一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物及其制备方法与应用与流程

技术特征：

1.一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物，其特征在于其结构如式(Ⅰ)所示：

其中R为氢，2-氟乙胺基，2,2,2-三氟乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啡啉基，4-一甲氨基哌啶基，4-二甲氨基哌啶基，1-甲基-4-(甲氨基)哌啶基，1-苯基-4-甲氨基哌啶基，1-苄基-4-甲氨基哌啶基或者7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉基。

2.基于权利要求1所述的一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤如下：

(1)将吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持温度不超过30℃的情况下加入三光气，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光气的摩尔比为1:2:0.3，溶剂乙腈与反应物总质量的比值为10mL：1g，加完后室温下反应5.5-8h，待反应完毕后，加水过滤，将滤饼烘干后制得化合物2

(2)将氢氧化钠分两批加入至化合物2和甲醇的混合溶液，其中化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1:0.1，溶剂甲醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，在50-70℃下反应1.5-3h，待反应完成后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取后分离有机层，将有机层干燥后旋干，经柱层析分离后得化合物3

(3)将2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加入至化合物3和二氧六环的混合溶液，其中化合物3，2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.1:1.5:0.1:0.3，溶剂二氧六环与反应物总质量的比值为10mL：1g，在氮气保护下50-75℃反应5.5-8h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物4

(4)将化合物4加到二氯甲烷中制成混合溶液，将三溴化硼用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-20℃的情况下向化合物4和二氯甲烷的混合溶液中滴加三溴化硼稀释液，其中化合物4和三溴化硼的摩尔比为1:2.2，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物4制成混合溶液，一份用来稀释三溴化硼，滴毕后升至-5～-15℃反应2.5-4h，反应完成后，保持温度不超过-10℃的情况下加水淬灭三溴化硼，待反应液升至室温后，用饱和碳酸钠溶液调pH至中性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，经干燥后旋干，即得化合物5

(5)将4-二甲氨基吡啶加入化合物5和二氯甲烷的混合溶液，将三氟甲磺酸酐用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-5℃的情况下向4-二甲氨基吡啶、化合物5和二氯甲烷的混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐稀释液，其中化合物5，三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.2:1.6，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物5制成混合溶液，一份用来稀释三氟甲磺酸酐，滴毕后升至室温并搅拌，反应完毕后，用HCl将pH调至弱酸性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物6

(6)将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三乙胺加入至化合物6和甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为10％化合物6的重量；化合物6和三乙胺的摩尔比为1:3，溶剂甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液与反应物总质量的比值为10mL：1g，其中甲醇：N，N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，反应体系用CO置换三次后在65-85℃和0.8MPa压力下反应7.5-10h，反应完毕后，旋干溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机层后合并，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物7

(7)当R为氢时，将水合肼加入至化合物7和乙醇的混合溶液，其中化合物7和水合肼的摩尔比为1:2，溶剂乙醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，室温下反应5.5-8h，反应完毕后，旋干溶剂和水合肼，加水充分搅拌打散不溶物后抽滤，滤饼烘干即得化合物8在化合物8中加入多聚磷酸，溶剂多聚磷酸与化合物8的比值为10mL：1g，在130-150℃下反应5.5-8h，将反应液倒入水中淬灭多聚磷酸，保持温度不超过30℃的情况下用氨水将pH调至弱碱，待不溶物析出后进行抽滤，滤饼烘干即得化合物9

3.基于权利要求1所述的一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤如下：

(1)将吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持温度不超过30℃的情况下加入三光气，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光气的摩尔比为1:2:0.3，溶剂乙腈与反应物总质量的比值为10mL：1g，加完后室温下反应5.5-8h，待反应完毕后，加水过滤，将滤饼烘干后制得化合物2

(2)将氢氧化钠分两批加入至化合物2和甲醇的混合溶液，其中化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1:0.1，溶剂甲醇与反应物总质量的比值为10mL：1g，在50-70℃下反应1.5-3h，待反应完成后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取后分离有机层，将有机层干燥后旋干，经柱层析分离后得化合物3

(3)将2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加入至化合物3和二氧六环的混合溶液，其中化合物3，2-溴-5甲基吡啶，碳酸铯，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.1:1.5:0.1:0.3，溶剂二氧六环与反应物总质量的比值为10mL：1g，在氮气保护下50-75℃反应5.5-8h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物4

(4)将化合物4加到二氯甲烷中制成混合溶液，将三溴化硼用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-20℃的情况下向化合物4和二氯甲烷的混合溶液中滴加三溴化硼稀释液，其中化合物4和三溴化硼的摩尔比为1:2.2，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物4制成混合溶液，一份用来稀释三溴化硼，滴毕后升至-5～-15℃反应2.5-4h，反应完成后，保持温度不超过-10℃的情况下加水淬灭三溴化硼，待反应液升至室温后，用饱和碳酸钠溶液调pH至中性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，经干燥后旋干，即得化合物5

(5)将4-二甲氨基吡啶加入化合物5和二氯甲烷的混合溶液，将三氟甲磺酸酐用二氯甲烷稀释，保持温度不超过-5℃的情况下向4-二甲氨基吡啶、化合物5和二氯甲烷的混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐稀释液，其中化合物5，三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.2:1.6，溶剂二氯甲烷与反应物总质量的比值为20mL：1g，将二氯甲烷平分成两份，一份与化合物5制成混合溶液，一份用来稀释三氟甲磺酸酐，滴毕后升至室温并搅拌，反应完毕后，用HCl将pH调至弱酸性，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物6

(6)将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三乙胺加入至化合物6和甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为10％化合物6的重量；化合物6和三乙胺的摩尔比为1:3，溶剂甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液与反应物总质量的比值为10mL：1g，其中甲醇：N，N-二甲基甲酰胺的体积比为4:1，反应体系用CO置换三次后在65-85℃和0.8MPa压力下反应7.5-10h，反应完毕后，旋干溶剂，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机层后合并，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物7

(7)当R不为氢时，将N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈加入至化合物7和四氯化碳的混合溶液进行回流反应9.5-12h，其中化合物7，N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1:1.2:0.1，溶剂四氯化碳与反应物的总质量的比值为20mL：1g，反应完毕后，加入水和二氯甲烷萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，柱层析分离得化合物10将待接化合物和碳酸钾加入至化合物10和乙腈的混合溶液，其中化合物10，待接化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1.1:4，溶剂乙腈与反应物的总质量的比值为10mL：1g，在35-55℃下反应5.5-8h，加入水和乙酸乙酯萃取后分离有机层，有机层经干燥后旋干，即得化合物11所述待接化合物为2-氟乙胺盐酸盐、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐，二乙胺盐酸盐，吡咯烷，咪唑，哌啶，吗啡啉，4-叔丁氧羰基氨基哌啶、4-二甲氨基哌啶、1-甲基-4-甲氨基哌啶、1-苯基-4-甲氨基哌啶、1-苄基-4-甲氨基哌啶或者7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉中的一种，将水合肼加入至化合物11和乙醇的混合溶液，其中水合肼和化合物11的摩尔比为2:1，溶剂乙醇与反应物的总质量的比值为10mL：1g，在室温下反应5.5-8h，反应完毕后，旋干溶剂和水合肼，加水充分搅拌打散不溶物后进行抽滤，滤饼烘干即得化合物12向化合物12中加入多聚磷酸，溶剂多聚磷酸与化合物8的比值为10mL：1g，130-150℃下反应5.5-8h，将反应液倒入水中淬灭多聚磷酸，保持温度不超过30℃的情况下加入氨水将pH调至弱碱性，待不溶物析出后进行抽滤，滤饼烘干即得化合物13

4.根据权利要求2或3所述的一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物的制备方法，其特征在于通过薄层色谱监测反应完毕。

5.基于权利要求1所述的氮杂非那烯-3-酮的衍生物作为制备PARP抑制剂的应用。