本发明涉及医药化工领域，尤其指一种枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n,n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮及1,2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1,4-丁二醇的制备方法。
背景技术：
托瑞米芬(toremifene)是芬兰famos公司于1983年开发的雌激素受体拮抗剂类抗肿瘤药物，用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌，1996年由奥利安公司在欧盟上市，商品名为fareston。托瑞米芬以枸橼酸形式口服给药。托瑞米芬与他莫昔芬的结构相像、作用机理类似，属三芳基丁烯类的抗雌激素药物。近年来的研究发现，枸橼酸托瑞米芬是抑制埃博拉病毒的有效药物。
4-[2-(n,n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)(phenyl)methanone)和1,2-二苯基-1-[4-[2-(n,n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1,4-丁二醇(1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1,2-diphenylbutane-1,4-diol)是枸橼酸托瑞米芬制备过程中的两个重要的中间体。枸橼酸托瑞米芬的合成以4-羟基二苯甲酮为原料，与n，n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐发生o-烷基化反应生成4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，在四氢铝锂的作用下，4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮与肉桂醛反应得到1,2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇，化学反应式如下：
根据文献(徐晓光，枸橼酸托瑞米芬的合成，中国医药工业杂志，2002，33(9)，417-418及迟帅等人，枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化，中国现代药物应用，2013，7(12)，236-237)的报道，4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的合成均以丙酮为溶剂，以水为辅助溶剂，有的还用到了相转移催化剂四丁基氯化铵。用丙酮作溶剂的合成工艺，即使反应能定量完成，但避免不了丙酮在碱性条件下的自身缩合，缩合产物与4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮分离困难就会导致4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的纯度下降。1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇制备过程中后处理一般采用水或氯化铵水溶液破坏未反应的四氢铝锂，然后分层等常规操作。由于醚类溶剂水溶性较大，致使大量溶剂和部分产品带入水相造成收率降低，还造成水体污染，操作繁琐等弊端。
《黑龙江医药科学》((张瑞仁等，2012，35(4)，29-30))报道了《枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺改进》方法，提出采用肉桂醇直接与4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮在四氢呋喃中反应，以中等的收率制备获得1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的方法。从理论上推导，由于该方法反应前后化合价态不守恒，该方法不能制备出枸橼酸托瑞米芬中间体；并且经实际试验验证，该方法同样不能制备出枸橼酸托瑞米芬中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状提供一种能有效抑制制备过程中副反应发生且收率高的枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种易操作且环保的枸橼酸托瑞米芬中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：该枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
将4-羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入n，n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；
冷却至40℃以下，加饮用水，所述饮用水的用量为4-羟基二苯甲酮重量的5～8倍；搅拌使之分层，取上层油相；
油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至tlc检测4-羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至ph为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮；
所述4-羟基二苯甲酮与所述n，n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.1～2.0；
所述溶剂为第一溶剂、第二溶剂和无机碱的混合物；所述第一溶剂的用量为4-羟基二苯甲酮的5～20重量倍，所述第二溶剂的用量为所述第一溶剂用量的0.1～50wt％；所述无机碱的用量为4-羟基二苯甲酮的1～5倍摩尔量；
所述第一溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲苯和氯苯中的任意一种；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、丙酮、丁酮、n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜及它们的水溶液和水的至少一种。
优选所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
使用上述方法制备的枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮制备枸橼酸托瑞米芬中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的制备方法，其特征在于包括下书步骤：
将四氢呋喃和四氢铝锂按10～30:1的重量比混合，在20～28℃滴加浓度为10～30wt％的肉桂醇或肉桂醛的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，20～28℃下继续搅拌至反应液呈白色浑浊液；
然后在20～28℃下向反应体系中滴加浓度为10～35wt％的所述枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，于38～43℃继续搅拌至反应液溶清；
然后向反应体系中加入所述枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮质量10～20倍的四氢呋喃，加料完毕后再滴加四氢铝锂质量2.3～2.6倍的浓度为20％的碱液，继续搅拌15分钟；再投入干燥剂，所述干燥剂的用量为所述枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮质量的2.0～2.5倍；再加入四氢铝锂质量2.3～2.6倍的饮用水；
然后向反应体系中加入所述枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮质量3～4倍的甲苯，加热至90～100℃溶液澄清；然后将反应体系冷却至室温；
对反应体系进行正压过滤或负压过滤，取固体，减压烘干即得到枸橼酸托瑞米芬中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇。
优选所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。
所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙或生石灰。
与现有技术相比较，本发明所提供了一种全新的枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法，以非水溶性的第一溶剂作为反应溶剂，反应温度适中，反应时间短，节省了制造工时；并且后处理直接在反应釜中进行，反应溶剂可以回收套用，省去了离心及蒸除丙酮等工序，操作简化，固废减少，成本降低，也保证了操作人员的工作环境；同时避免了现有技术中省略了大量丙酮的使用及浓缩的麻烦，减少杂质的生成，避免了丙酮在碱性条件下的自身缩合反应，提高了4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的纯度及收率，收率可达到92～98％。
中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的制备方法，以肉桂醇为原料，以醚类试剂为溶剂，四氢铝锂为还原剂，先制备出肉桂醇的有机金属配合物，而后加入4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮得到含有1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的反应液；化学反应式如下：
后处理采用碱液破坏，加入干燥剂，再加定量的水，过滤除去无机盐，减压浓缩，操作简化、快速，浪费减少，1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的收率可达到89～95％，同时环境友好，避免了废水的产生。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
在装有机械搅拌的10l三口瓶中，加入4-羟基二苯甲酮400g，碳酸钾696g，甲苯5.4kg，95％工业乙醇140g，53～58℃搅拌1小时。
冷却至40℃以下，投入n，n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐436g，升温至80～85℃反应4小时。
冷却至40℃以下，加饮用水2.4kg，搅拌，分层，弃下层水相。
油相用4.6升4％氢氧化钠溶液分三次洗涤，tlc检测4-羟基二苯甲酮消失；再用2升饮用水分二次洗涤，洗涤至ph为8。
得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，得浅黄色油状物521g，冷却后得浅黄色固体，即4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮；称重计算4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮收率95.8％。
4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮收率的计算方法如下：
其中，m1为4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的产出质量，m0为4-羟基二苯甲酮的投料质量，198.22为4-羟基二苯甲酮的相对分子质量，269.34为4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的相对分子质量。
实施例2
向5l三口瓶中投1.2kg四氢呋喃，54g四氢铝锂，控温20～28℃，缓慢滴加肉桂醛的四氢呋喃溶液(含肉桂醛318g，四氢呋喃960g)，滴加完毕，于20～28℃下搅拌45分钟。然后在该温度下加入实施例1制备的4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的四氢呋喃溶液(含465g4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，1.2kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。
将反应液转移至20升玻璃反应釜中，补加四氢呋喃7l，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液132g，搅拌10分钟，加960g无水硫酸钠，再滴加饮用水132g，滴加完毕，搅拌半小时，抽滤。滤饼用1l四氢呋喃洗涤。减压蒸除四氢呋喃，加2.64kg甲苯，加热至90～100℃溶清，然后冷却至室温，抽滤，滤饼用2.4kg甲苯再次淋洗，加热至90～100℃溶清，然后冷却至室温后抽滤，60℃常压鼓风烘干得类白色固体650g，即1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇；称重，计算1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇收率为92.8％，hplc含量98.7％。
1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的收率计算方法为：
其中，m1为4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的投料质量，m2为1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的产出质量，269.34为4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的相对分子质量，405.53为1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的相对分子质量
hplc含量测定方法如下：
色谱条件及系统适用性试验：用三十烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm)，柱温40℃，检测波长240nm，以甲醇：水：三氟乙酸为流动相进行梯度洗脱。初始流动相为a：b＝(50：50)，然后以每分钟1.33％的速度增加b的比例，30分钟后，使b比例升至90％，a比例降至10％。保持此比例15分钟。取本品适量，加甲醇溶解制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的1.5倍，按面积归一化法计算。(a：甲醇：水：三氟乙酸＝100：900：1；b：甲醇：水：三氟乙酸＝900：100：1)
式中：x：供试品溶液中总杂质的百分含量，％；
a1：供试品溶液中总杂质的峰面积；
a2：供试品溶液中总峰面积。
实施例3
在2000l搪玻璃反应釜中投入甲苯1080kg、95％工业乙醇28kg、碳酸钾140kg和4-羟基二苯甲酮80kg，于53～58℃搅拌1小时。
降温至40℃以下，氮气保护下投入n，n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐87.5kg，投毕，升温至80～85℃搅拌4小时。
降温至40℃以下，加饮用水500kg，搅拌15分钟，静置分层。上层有机相用900kg4％氢氧化钠水溶液分三次洗涤，至tlc检测4-羟基二苯甲酮消失；得到的有机相再用800kg饮用水分二次洗涤至ph值为9。在真空度不低于0.085mpa，内温不高于80℃条件下减压浓缩溶剂至无馏分蒸出，得油状物105.5kg，冷却后得浅黄色固体，即4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮收率97％。
实施例4
向500l搪玻璃反应釜中投入100kg四氢呋喃，4.5kg四氢铝锂。控温20～28℃，滴加肉桂醛的四氢呋喃溶液(含肉桂醛26.5kg，四氢呋喃80kg)。滴加完毕，20～28℃下搅拌45分钟。在该温度下加入实施例3制备的4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的四氢呋喃溶液(含38.7kg4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，100kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。
将反应液转移至2000l搪玻璃反应釜中，加四氢呋喃600kg，滴加20％氢氧化钠溶液11kg，继续搅拌15分钟。搅拌下投入无水硫酸钠80kg，滴加饮用水11kg。滴加完毕继续搅拌40分钟。压滤，滤饼用120kg四氢呋喃压滤淋洗，减压蒸出四氢呋喃。加甲苯220kg加热至90～100℃溶清，冷却至室温析晶，离心，得1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的粗品。将粗品在500l搪玻璃反应釜中用150kg甲苯加热至90～100℃溶清，降至室温析晶，离心后的固体于70℃减压烘干，得类白色固体53kg，即1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇，计算收率为91％，hplc含量98.6％。
实施例5
向5l三口瓶中投1.2kg四氢呋喃，54g四氢铝锂，控温20～28℃，缓慢滴加肉桂醇的四氢呋喃溶液(含肉桂醇322g，四氢呋喃960g)，滴加完毕，于20～28℃下搅拌45分钟。在该温度下加入实施例3制备的4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的四氢呋喃溶液(含465g4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，1.2kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。将反应液转移至20升玻璃反应釜中，补加四氢呋喃7l，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液132g，搅拌10分钟，加960g无水硫酸钠，再滴加饮用水132g，滴加完毕，搅拌半小时，抽滤。滤饼用1l四氢呋喃洗涤。减压蒸除四氢呋喃，加2.64kg甲苯，加热至90～100℃溶清，缓慢冷却至室温，抽滤，滤饼用2.4kg甲苯再次精制。冷却至室温后抽滤，60℃常压鼓风烘干得类白色固体600g，1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇收率85.6％。
实施例6
在装有机械搅拌的500ml三口瓶中，加入4-羟基二苯甲酮20g，碳酸钾34.8g，甲苯190g，丙酮10g和饮用水2g，加热至75～80℃回流反应5小时，tlc表明原料4-羟基二苯甲酮不再减少。
冷却至40℃以下，加饮用水120g，搅拌，分层，弃下层水相。油相用220毫升4％氢氧化钠溶液分三次洗涤，至tlc检测4-羟基二苯甲酮消失；再用200毫升饮用水分二次洗涤至ph值为8。55～60℃下减压蒸出溶剂，得浅黄色油状物19.4g，冷却后得浅黄色固体，4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮收率71.3％。
实施例7
向500l搪玻璃反应釜中投入100kg四氢呋喃，4.5kg四氢铝锂。控温20～28℃，缓慢滴加肉桂醇的四氢呋喃溶液(含肉桂醇26.9kg，四氢呋喃80kg)。滴加完毕，20～28℃下搅拌45分钟。在该温度下加入实施例6制备的4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的四氢呋喃溶液(含38.7kg4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮，100kg四氢呋喃)。加毕，于38～43℃搅拌1小时。
将反应液转移至2000l搪玻璃反应釜中，加四氢呋喃600kg，滴加20％氢氧化钠溶液11kg，继续搅拌15分钟。搅拌下投入无水硫酸钠80kg，滴加饮用水11kg。滴加完毕继续搅拌40分钟。压滤，滤饼用120kg四氢呋喃压滤淋洗，减压蒸出四氢呋喃。加甲苯220kg加热至90～100℃溶清，冷却至室温析晶，离心，得1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇的粗品。将粗品在500l搪玻璃反应釜中用150kg甲苯加热至90～100℃溶清，降至室温析晶，离心后的固体于70℃减压烘干，得类白色固体51.3kg，1，2-二苯基-1-[4-[2-(n，n-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇收率88％。