本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物及其制备方法，具体涉及一种布南色林及制备方法。
背景技术：
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。
据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，TBUstun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。
治疗精神分裂症药物自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效.同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。
近十几年来，精神分裂症的发病率表现出上升趋势。以我国为例，精神分裂症的发病率已经由1982年的5.69％上升到近些年的6.55％。据2002年卫生部通报，我国精神分裂患者约有800万人，而且每年新增患者15万人，至2006年已增加到860万人。
布南色林是由日本住友制药株式会社开发的，于2008年4月在日本上市的非典型抗精神病药物。它属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，具有阻断多巴胺D2受体和5-HT2A受体的作用。与目前市场上的其他抗精神疾病药物相比，其锥体外系的副作用反应更少。
布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂症药物，最早为欧洲专利EP0385237公开，说明了其优越的医疗公嫩那个，公开了它用于治疗精神分裂症。目前本品国内无进口，也无生产该制剂。西班牙和美国正处于Ⅱ期临床试验。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，分子式：C23H30FN3，分子量：367.5，其结构式如下：
它属于专一作用于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物。明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状(如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说它的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。作为治疗精神分裂症的一线用药.在我国必将具有广阔的应用前景。
现有技术已公开了诸多制备布南色林的方法。例如，CN 101955459 A(申请号200910089361.7)公开了一种制备式(I)化合物布南色林的方法，步骤为：a)式(II)化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式(I)化合物；b)反应完毕后，反应液经过滤、加水萃取、浓缩、重结晶得到式(I)化合物的纯品。
CN 102887856 B(申请号201210394454.2)公开了一种合成布南色林的方法，包括以下步骤：(1)在反应器中，将4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1～n)，中间体Ⅱ-1～n精制或不精制直接投入下一步反应；其中：反应溶剂是醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种；(2)在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体Ⅱ-1～n或溶有中间体Ⅱ-1～n的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99.8％的布南色林。
CN 105315206 A(申请号201410347748.9)公开了一种制备高纯度的布南色林的方法，其特征包括以下步骤：1)将式(V)化合物与式(IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF体系中进行合环反应，得式(III)化合物；2)将式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应得到式(II)化合物；3)式(II)化合物与乙基哌嗪对接得到高纯度的式(I)化合物。据信根据该发明方法得到的式(I)化合物的粗品，纯度可达99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的布南色林。
CN 104447551 A(申请号201410689692.5)公开了一种布南色林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、将乙醇钠加入到无水乙醇中进行搅拌溶解，待温度冷却至20-30℃时加入乙酰乙酸乙酯进行搅拌30min，搅拌结束后减压浓缩溶剂至干，残留物中加入对氟苯甲酸乙酯，加热至150℃反应6h，反应结束后冷却至20-30℃，加水并调PH至1-2，然后静置分层，有机层洗涤至中性并干燥，得到黄色油状物对氟苯甲酰乙酸乙酯；(2)、把步骤(1)得到的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反应容器中进行搅拌，在20-30℃下反应48h，反应结束后过滤，滤饼水洗后抽干得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺)；(3)、把步骤(2)得到的3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺)、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯投入反应容器中进行搅拌，加热至回流反应8h，反应结束后反应物冷却至50℃以下，减压浓缩至干，然后降温至20-30℃，残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌溶解后静置分液，有机层洗涤至中性并干燥，最后用异丙醇重结晶得白色固体4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；(4)、把步骤(3)得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入二氯甲烷，然后将混合物滴加到冰水中，保持温度0-10℃，再调节pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有机层，有机层干燥，用无水乙醇重结晶，得到白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶；(5)、把步骤(4)得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应14h，反应结束后冷却至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中静置，分出水层，有机层洗涤至中性，然后用盐酸提取，盐酸层调节PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层洗涤至中性并干燥，用无水乙醇重结晶得布南色林产品。据信该发明制备的布南色林质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
CN 106045909 A(申请号201610402702.1)公开了一种布南色林的合成方法，包括以下步骤：1)以氟苯甲酸甲酯为原料，与乙腈缩合得到化合物3；2)将多聚磷酸升温后，加入化合物3、环辛酮环和离子液体，一步反应得到化合物4；3)化合物4经苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5；4)将化合物5与碘化钾、N-乙基哌嗪混合后，再加入离子液体，升温发生亲和取代反应得布南色林。其中，步骤2)和步骤3)中所述的离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，步骤2)中离子液体的加入量为化合物3的质量的30％；步骤3)中离子液体的加入量与化合物5的质量的30％；相对于现有的布南色林的合成方法，反应时间大大缩短，产率增大，降低生产成本低，适用于工业生产。
然而现有技术中的布南色林的合成方法仍然需要改进，本领域技术人员仍然期待有更优异的工艺来合成布南色林。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种布南色林及其制备方法，特别期待该布南色林及其制备方法具有优异的性能特别是例如具有优异的工艺性能。本发明人已经出人意料的发现，使用本发明方法制备布南色林呈现如本发明所述一个或多个方面的优异性能。本发明因此而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种布南色林，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使以下式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到以下式(II)化合物
(2)在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应，得到以下式(I)化合物布南色林：
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯的摩尔比为1：1～2，例如式(III)化合物与苯膦酰二氯的摩尔比为1：1.6。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在低于40℃的温度下混合的。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在20～40℃的温度下混合的。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在160～170℃的温度下进行反应的。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在165～170℃的温度下进行反应的。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)在反应完毕后，在降低的温度下，使反应液依次加至有机溶剂中和冰水中，在保持冰冷的温度下添加碱化试剂调节反应液pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥；除去有机溶剂，得到固体；任选的对其进行精制。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述降低的温度是在40～50℃范围内，例如是在40～45℃范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、无水乙醇或氯仿。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述有机溶剂的量是其加入前的反应液体积的5～8倍，例如6～7倍。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述冰水与所述有机溶剂的体积比为1：0.8～1.2，例如体积比为1：0.9～1.1。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述碱化试剂是10％的NaOH溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(1)中，所述的精制是使用有机溶剂对所得固体进行重结晶精制。在一个实施方案中，所述有机溶剂选自无水乙醇、或异丙醇。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，式(II)化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：2～5，例如式(II)化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：3～4。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，式(II)化合物与碘化钾的摩尔比为1：1～1.5，例如式(II)化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：1.1～1.3。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)是在回流条件下进行反应的。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)在反应完毕后并冷却后，将反应液加至乙酸乙酯和水的混合液(二者体积比2～3：1)中，分液，有机相加入盐酸溶液萃取，取水相，使其温度在25℃以下，缓慢加入NaOH水溶液调节pH值至9～10，析出固体，过滤、干燥；再任选的用有机溶剂重结晶精制，得到布南色林。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，乙酸乙酯的加入体积是反应液体积的3～4倍。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，萃取所用盐酸溶液是1.5N的盐酸溶液。在一个实施方案中，盐酸溶液体积是有机相体积的1.5～2.5倍。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，NaOH水溶液是浓度为10％的NaOH水溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，重结晶精制所用的有机溶剂选自异丙醇、正己烷、无水乙醇。
根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林，其中步骤(2)中，与碘化钾一起还添加十水四硼酸钠(即硼砂)。在一个实施方案中，式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.1～0.3，例如式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.1～0.2，例如式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.15。已经出人意料的发现，在此反应中添加微量的上述组分可以最大程度的避免N-乙基哌嗪双取代杂质的生成。
进一步的，本发明第二方面提供了一种制备布南色林的方法，其包括如下步骤：
(1)使以下式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应，得到以下式(II)化合物
(2)在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应，得到以下式(I)化合物布南色林：
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯的摩尔比为1：1～2。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在低于40℃的温度下混合的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在20～40℃的温度下混合的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在160～170℃的温度下进行反应的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，式(III)化合物与苯膦酰二氯是在165～170℃的温度下进行反应的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)在反应完毕后，在降低的温度下，使反应液依次加至有机溶剂中和冰水中，在保持冰冷的温度下添加碱化试剂调节反应液pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥；除去有机溶剂，得到固体；任选的对其进行精制。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述降低的温度是在40～50℃范围内，例如是在40～45℃范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述有机溶剂的量是其加入前的反应液体积的5～8倍，例如6～7倍。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述冰水与所述有机溶剂的体积比为1：0.8～1.2，例如体积比为1：0.9～1.1。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述碱化试剂是10％的NaOH溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述的精制是使用有机溶剂对所得固体进行重结晶精制。在一个实施方案中，所述有机溶剂选自无水乙醇、或异丙醇。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，式(II)化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：2～5，例如式(II)化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：3～4。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，式(II)化合物与碘化钾的摩尔比为1：1～1.5，例如式(II)化合物与碘化钾的摩尔比为1：1.1～1.3。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)是在回流条件下进行反应的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)在反应完毕后并冷却后，将反应液加至乙酸乙酯和水的混合液(二者体积比2～3：1)中，分液，有机相加入盐酸溶液萃取，取水相，使其温度在25℃以下，缓慢加入NaOH水溶液调节pH值至9～10，析出固体，过滤、干燥；再任选的用有机溶剂重结晶精制，得到布南色林。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，乙酸乙酯的加入体积是反应液体积的3～4倍。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，萃取所用盐酸溶液是1.5N的盐酸溶液。在一个实施方案中，盐酸溶液体积是有机相体积的1.5～2.5倍。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，NaOH水溶液是浓度为10％的NaOH水溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，重结晶精制所用的有机溶剂选自异丙醇、正己烷、无水乙醇。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中，与碘化钾一起还添加十水四硼酸钠(即硼砂)。在一个实施方案中，式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.1～0.3，例如式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.1～0.2，例如式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.15。
根据本发明第任一方面任一实施方案，其中所述布南色林是由说明书任一实施例所述的方法制得。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，反应步骤(2)是在碘化钾存在下，使式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应，得到以下式(I)化合物布南色林：
上述反应中氯和氟均是活泼基团，二者均可能被N-乙基哌嗪取代，形成具有如下结构的N-乙基哌嗪双取代杂质：
双取代杂质(a)
避免上述双取代杂质生成的副反应是本领域迫切要求的。本发明人已经出人意料的发现，通过采用本发明方法可以有效的降低上述副反应产物的生成。
在本发明中，步骤(1)所用的原料式(III)化合物可以直接从市场上购得，亦可以参照众多文献方法制备得到。在下文使用到的式(III)化合物均是市售得到并且色谱纯度大于98％。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在下文中，可以使用本发明提供的HPLC法对各种物料的纯度进行检测，特别是使用该HPLC法时可以有效的检测终产物布南色林中双取代杂质(相对于布南色林)的含量。此外，还可使用本发明HPLC方法以制备规模来制备N-乙基哌嗪双取代杂质并经氢谱、核磁等方法确证该N-乙基哌嗪双取代杂质为上述结构式a。
一、原料药制备的实施例
反应流程：
步骤(1)：
步骤(2)：
实施例1：制备布南色林(#206E57)
步骤(1)：
将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25℃以下，在40℃下将900g化合物(III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165～170℃，继续保温反应，原料反应完全后，体系降温至40～45℃左右，将反应液缓慢加入13.5L二氯甲烷中，搅拌，再将反应体系缓慢加入到13.5L冰水中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加10％的NaOH溶液调节pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约933g黑褐色固体，加入465ml无水乙醇精制，得到631g土黄色固体产物，即式(II)化合物，纯度大于98.3％。
步骤(2)：
将945ml的N-乙基哌嗪、630g式(II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热回流，跟踪反应，至式(II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50～60℃，将反应液倒入7.5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相相加入15L的1.5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25℃以下，缓慢加入10％的NaOH水溶液调节pH值至9～10，有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，共得到602g棕黄色固体，加入1.2L异丙醇精制，得到类白色固体516.1g，即为布南色林，纯度99.6％。
实施例2：制备布南色林(#206E68)
步骤(1)：
将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25℃以下，在40℃下将900g化合物(III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165～170℃，继续保温反应，原料反应完全后，体系降温至40～45℃左右，将反应液缓慢加入13.5L二氯甲烷中，搅拌，再将反应体系缓慢加入到13.5L冰水中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加10％的NaOH溶液调节pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约928g黑褐色固体，加入900ml异丙醇精制，得到550.2g土黄色固体，即式(II)化合物，纯度大于98％。
步骤(2)：
将945ml的N-乙基哌嗪、630g式(II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热回流，跟踪反应，至式(II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50～60℃，将反应液倒入7.5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相加入15L的1.5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25℃以下，缓慢加入10％的NaOH水溶液调节pH值至9～10，有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，得到598g棕黄色固体，加入4.8L正己烷精制，得到类白色固体537g，即为布南色林，纯度99.3％。
实施例3：制备布南色林(E1)
步骤(1)：
将1150ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25℃以下，在40℃下将900g化合物(III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165～170℃，继续保温反应，原料反应完全后，体系降温至40～45℃左右，将反应液缓慢加入13L二氯乙烷中，搅拌，再将反应体系缓慢加入到13L冰水中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加10％的NaOH溶液调节pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约930g黑褐色固体，加入465ml异丙醇精制，得到632g土黄色固体产物，即式(II)化合物，纯度大于98.1％。
步骤(2)：
将950ml的N-乙基哌嗪、630g式(II)化合物、430g碘化钾分别加入反应瓶中，加热回流，跟踪反应，至式(II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50～60℃，将反应液倒入7.5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相相加入15L的1.5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25℃以下，缓慢加入10％的NaOH水溶液调节pH值至9～10，有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，共得到601g棕黄色固体，加入1.5L无水乙醇精制，得到类白色固体515g，即为布南色林，纯度99.6％。
实施例4：制备布南色林(#551)
步骤(1)：
将31.4g式(III)化合物、32.7mL苯膦酰二氯投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入250mL二氯甲烷，然后将混合物滴加到100mL冰水中，滴加过程保持温度0～10℃，滴加结束后，用25％氨水调节pH至8.5，最后以二氯甲烷30mL×2提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用无水乙醇重结晶，得到白色固体为式II化合物33.1g，纯度大于98％。
步骤(2)：
将24.7g式II化合物、13.6g碘化钾和34mL的N-乙基哌嗪投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应14h，反应结束后冷却至20-30℃，倒入500mL乙酸乙酯和100mL水混合液中静置，分出水层，有机层用水洗涤至中性，然后用5摩尔/升的盐酸250mL×2提取，合并盐酸层，盐酸层以85mL饱和碳酸钾溶液调PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯300mL×3提取，合并乙酸乙酯层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，残留物加入无水乙醇重结晶，过滤得白色固体为布南色林约23g，纯度99.2％。
实施例5：制备布南色林(#909)
步骤(1)：
向500mL三口圆底烧瓶中加入式III化合物94.2g和苯膦酰二氯化合物98.2mL加热至170℃反应1.5h，冷却后加入二氯甲烷(750mL)，缓慢滴至冰水300mL，加25％的氨水(120mL)调至pH8.5，用二氯甲烷(90mL*2)提取，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩至蒸干，剩余物用无水乙醇重结晶，得白色固体为式II化合物，纯度大于98％。
步骤(2)：
向1L圆底烧瓶中加入式II化合物74.2g、碘化钾40.8g、N-乙基哌嗪102mL)，再加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐22g，搅拌加热至160℃，反应6h后冷却，倒入乙酸乙酯(1.5L)和水(300mL)的混合液中，分区水层，有机层用水洗至中性，用5moL/L的盐酸(750mL*2)提取，合并盐酸层，再加入饱和碳酸钾溶液(55mL)调制PH8.8-9，用乙酸乙酯(300mL*3)提取，合并乙酸乙酯，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，剩余物将无水乙醇重结晶，得白色固体为布南色林约69g，纯度99.3％。
实施例6：制备布南色林
分别参照上文实施例1～5的方法，不同的仅是在步骤(2)中与碘化钾一起还添加十水四硼酸钠，式(II)化合物与十水四硼酸钠的摩尔比为1：0.15(在实施例5中不用1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐而用十水四硼酸钠)，分别得到5批布南色林，各批布南色林，其收率、色谱纯度、外观色泽等均分别与其参照的实施例1-5的结果接近，例如在本实施例6中参照实施例1制备所得布南色林其量为515.7g，纯度99.6％。
试验例1：有关物质检查
照《中华人民共和国药典》2015年版四部第59页“0512高效液相色谱法”所载方法测定上述各实施例中所得布南色林杂质情况。
(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：乙腈：pH4.0的0.05M醋酸钠缓冲液＝30:30:40为流动相；检测波长为254nm；理论板数按布南色林峰计算应不低于5000；
(2)杂质对照溶液的制备：取双取代杂质适量，精密称定，加流动相制成每1ml含2μg的溶液，即得，其可作为保留时间定位用杂质对照溶液；
(3)供试品溶液的制备：取布南色林，研细、混匀，取含布南色林约10mg的粉末，精密称定，置50ml量瓶中，超声使溶解，用流动相定容，得到有关物质检测用供试品溶液；
精密量取有关物质检测用供试品溶液10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释定容；另取该溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释定容，得到有关物质检测用对照溶液(0.1％溶解)；
(4)测定法：分别精密吸取保留时间定位用杂质对照溶液、有关物质检测用对照溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；
(5)结果处理与计算：
用保留时间定位用杂质对照溶液所得色谱图中主成分双取代杂质的保留时间，确定供试品溶液色谱图中双取代杂质的保留时间，确定其与其邻近峰之间的分离度大于3；
以有关物质检测用对照溶液色谱图中主峰面积、有关物质检测用供试品溶液中杂质峰面积，计算供试品中各种杂质的含量及其总杂质含量，以及双取代杂质相对于布南色林的百分含量。
结果表明，不同批次布南色林中双取代杂质呈现不同的量，例如实施例1-5全部批次的布南色林中双取代杂质含量均在0.22～0.27％范围内，显示有较大的含量(本领域通常认为单一杂质含量低于0.1％是优选的，显然在此实施例1-5所得布南色林以该双取代杂质表征的结果并不理想)；而实施例6所得全部批次的布南色林中双取代杂质含量均小于0.01％，均在0～0.007％范围内，远低于实施例1-5方法所得布南色林中双取代杂质含量；例如在实施例6中参照实施例1方法并添加硼砂所得布南色林中双取代杂质低于方法检测限，表示为相对于布南色林含量为0％；另外，经测定，实施例6所得布南色林未检测到硼砂残余(元素分析法测定硼)，均低于检测限。
试验例2：布南色林质量检查
实施例1-6所得全部布南色林，分别照中国药典2015年版所载方法测定其性状、解性、熔点结果显示，6个实施例中所得全部布南色林均为白色或类白色固体(研细成粉末)，全部批次的布南色林均在醋酸中易溶、在乙醇中略溶、在水中几乎不溶，全部批次的布南色林熔点均在123-126℃范围内。这些结果表明不同方法制得的布南色林在这些性质方面是基本上相同的。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。