本发明属于催化有机合成领域，具体地说涉及一种5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术：
喹啉类化合物由于其在天然产物、制药业中的重要作用，近年来受到广大化学科研工作者的广泛关注。在喹啉环上引入基团可使得该化合物具有特殊的活性，具有极大的药用前景和功能材料。自上个世纪以来，许多经典的合成方法相继被报道。目前比较常见的方法是，利用前驱体苯胺和羰基化合物或炔烃进行环加成反应关环制备相应的喹啉类化合物。但是此类方法需要预先制备昂贵的多取代前驱体苯胺，步骤多，操作复杂，并且有时候选择性也难以控制。利用现有的喹啉母核结构进行选择性修饰合成相应喹啉类衍生物，特别是5-位炔基化的的报道则比较少见。在喹啉5位上引入炔烃官能团，可以提升其在材料、药物方面的应用前景。通过先卤化、不分离直接一锅法偶联反应是一种便捷方式。然而目前所报道的方法中，喹啉的卤化反应都需要金属催化剂或者金属盐作为卤素源(J.Am.Chem.Soc.,2013,135,9797；Tetrahedron,2015,71,70；Org.Biomol.Chem.2016,14,3016)。而金属盐的存在对于后续的偶联反应有负面影响。本发明通过第一步的无金属卤化反应、不分离直接进行后续的与炔烃的偶联的反应，来制备5位炔基化的产物；由于第一步无金属参与，对后续反应无影响，可以高效便捷地得到目标产物。本发明以氨基喹啉类化合物、卤化物、炔烃类化合物为原料，常见金属盐作为催化剂，以常用的有机溶剂作反应溶剂；经历先卤化后炔基化一锅法反应，经柱层析得5-位炔基化喹啉类化合物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种简便的制备5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物的方法，以提高目标产物的产率及选择性。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
1)一种5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物(I)及其制备方法，该法以8-酰胺基喹啉类化合物(II)为原料、卤化物为卤化试剂、末端炔烃类化合物(III)为原料，在有机溶剂中一锅两步法有效反应：
即第一步：无金属作用下，8-酰胺基喹啉类化合物(II)与卤化物反应得到5-位卤化喹啉类化合物(IV)；第二步：无需分离在金属催化剂的作用下直接与炔烃类化合物(III)发生一锅法交叉偶联反应，碱性条件下制得5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物(I)；其中所述化合物I、II及IV的结构式如下：
其中所述R1为C6-C10的芳基或C1-C6的烷基基团，R2为C6-C10的芳基，卤素X为Cl、Br、I。
2)根据上述制备方法，其中所述R1基团为甲基、乙基、正丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、p-MePh、p-MeOPh、p-FPh、p-CF3Ph基团中的一种。
3)根据上述制备方法，其中所述R2基团为Ph、p-MePh、o-MePh、m-MePh、p-MeOPh、p-EtPh、p-t-BuPh、p-FPh、p-ClPh、p-BrPh、p-CNPh、p-NO2Ph、p-CF3Ph、3,5-di-FPh、p-acetyl-Ph。
4)根据上述制备方法，所述卤化物为NCS、NBS、NIS、Br2、I2、中的一种。
5)根据上述制备方法，第一步反应为无金属催化反应；第二步反应所述的金属催化剂为双(三苯基)膦二氯化钯、双(三(2-甲基)苯基)膦二氯化钯、双(三(4-甲基)苯基)膦二氯化钯、双(三(4-叔丁基)苯基)膦二氯化钯、双(三(4-氯)苯基)膦二氯化钯、双(三(4-氟)苯基)膦二氯化钯、双(三(4-三氟甲基)苯基)膦二氯化钯、醋酸钯、氯化钯、双(三苯基)膦二氯化镍、双(三(2-甲基)苯基)膦二氯化镍、双(三(4-甲基)苯基)膦二氯化镍、双(三(4-叔丁基)苯基)膦二氯化镍、双(三(4-氯)苯基)膦二氯化镍、双(三(4-氟)苯基)膦二氯化镍、双(三(4-三氟甲基)苯基)膦二氯化镍、Ni(COD)、醋酸镍、氯化镍、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、醋酸铜、铜粉中的一种或两种。
6)根据上述制备方法，其所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种，两步反应的溶剂相同或者不同。
7)根据上述制备方法，其所述碱性条件为碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾或氢氧化钾的一种。
8)根据权利要求1所述的制备方法，所述金属催化剂的摩尔添加量为1％-20％(相对于底物II)。
9)根据上述制备方法，所述催化反应的条件为：第一步反应卤化反应为在50-160℃下反应6-18小时；第二步偶联反应为50-140℃下反应4-12小时。
本发明相对于现有技术而言，主要优势有：第一步卤化过程无需金属催化剂的催化或者含卤金属盐作为卤源，对后续的偶联反应不存在干扰。第二步反应无需预先分离，可直接进行反应。本发明相对于通过先分离、第二步再进行偶联的方法，更加快捷和高效。
【附图说明】
图1所示是本发明提供的5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物的合成路径图。
【具体实施方式】
本发明所提供的催化合成5-位炔基化8-酰胺基喹啉类化合物方法的合成路径，请参见附图1：将原料喹啉和卤化试剂置入反应容器中，加入溶剂，在50-160℃的环境下反应6-18小时，反应完成后待反应冷却至室温，然后将炔烃化合物和催化剂置入反应容器内，加入溶剂，继续在50-140℃的环境下继续反应4-12小时，反应完成后经柱色谱分离得到目标产物。
下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：
制备例1
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(特戊酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL甲苯，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三苯基)膦二氯化钯和0.02mmol碘化亚铜，1mL 1,4-二氧六环，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(特戊酰)氨基喹啉，产率为96％。
制备例2
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-乙酰氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL 1,4-二氧六环，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(2-甲基)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol溴化亚铜，1mL DMSO在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-乙酰氨基喹啉，产率为84％。
制备例3
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(正丙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMSO，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-甲基)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol碘化铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(丙酰)氨基喹啉，产率为88％。
制备例4
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(环戊甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-叔丁基)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol醋酸铜，1mL甲苯，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(环戊甲酰)氨基喹啉，产率为80％。
制备例5
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(环己甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL 1,4-二氧六环，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-氟)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol铜粉，1mL甲苯，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(环己甲酰)氨基喹啉，产率为81％。
制备例6
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(苯甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMSO，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-三氟)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol碘化亚铜，1mL1,4-二氧六环，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(苯甲酰)氨基喹啉，产率为91％。
制备例7
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(4-甲基苯甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol醋酸钯和0.02mmol溴化亚铜，1mL DMSO，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(4-甲基苯甲酰)氨基喹啉，产率为93％。
制备例8
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(4-甲氧基苯甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol氯化钯和0.02mmol溴化铜，1mL DMSO，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(4-甲氧基苯甲酰)氨基喹啉，产率为94％。
制备例9
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(4-氟苯甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三苯基)膦二氯化镍和0.02mmol醋酸铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(4-氟苯甲酰)氨基喹啉，产率为80％。
制备例10
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(4-三氟甲基苯甲酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMSO，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(2-甲基)苯基)膦二氯化镍和0.02mmol铜粉，1mL DMSO，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(4-三氟甲基苯甲酰)氨基喹啉，产率为77％。
制备例11
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(正丁酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMSO，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-甲基)苯基)膦二氯化镍和0.02mmol碘化亚铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(正丁酰)氨基喹啉，产率为82％。
制备例12
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL 1,4-二氧六环，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-氟)苯基)膦二氯化钯和0.02mmol碘化亚铜，1mL 1,4-二氧六环，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-苯乙炔基-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为80％。
制备例13
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL甲苯，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-甲基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-叔丁基)苯基)膦二氯化镍和0.02mmol碘化亚铜，1mL甲苯，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-甲基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为90％。
制备例14
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 2-甲基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.002mmol双(三(4-氯)苯基)膦二氯化镍和0.04mmol碘化亚铜，1mL DMF，在70℃的环境下反应10小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(2-甲基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为89％。
制备例15
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 3-甲基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-氯)苯基)膦二氯化镍和0.02mmol碘化亚铜，1mL DMF，在90℃的环境下反应8小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(3-甲基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为88％。
制备例16
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-甲氧基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol双(三(4-三氟甲基)苯基)膦二氯化镍和0.02mmol溴化铜，1mL DMF，在120℃的环境下反应6小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-甲氧基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为93％。
制备例17
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-乙基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol Ni(COD)和0.02mmol溴化铜，1mL DMF，在140℃的环境下反应4小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-乙基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为90％。
制备例18
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol Br2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-叔丁基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.04mmol醋酸镍和0.002mmol溴化铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-叔丁基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为80％。
制备例19
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol NCS和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-氟苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol氯化镍和0.02mmol溴化铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-氟苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为70％。
制备例20
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol NBS和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-氯苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol碘化亚铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-氯苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为74％。
制备例21
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol NIS和1mL DMF，氮气气氛下，反应在160℃下进行6h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-溴苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol碘化亚铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-溴苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为72％。
制备例22
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在140℃下进行8h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-氰基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol醋酸铜，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-氰基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为83％。
制备例23
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在120℃下进行10h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-硝基苯乙炔、2mmol三乙胺、0.02mmol铜粉，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-硝基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为70％。
制备例24
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在100℃下进行12h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-三氟甲基苯乙炔、2mmol碳酸钾、0.04mmol醋酸钯，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-三氟甲基苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为79％。
制备例25
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在80℃下进行14h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 3,5-二氟苯乙炔、2mmol氢氧化钾、0.01mmol氯化钯，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(3,5-二氟苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为76％。
制备例26
在10mL反应管中加入0.2mmol 8-(乙酰)氨基喹啉、0.22mmol I2和1mL DMF，氮气气氛下，反应在50℃下进行18h。反应完成后待反应冷却至室温，然后在氮气氛围下加入0.3mmol 4-乙酰基苯乙炔、2mmol叔丁醇钾、0.002mmol双(三苯基)膦二氯化钯，1mL DMF，在50℃的环境下反应12小时，反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得5-(4-乙酰苯乙炔基)-8-(乙酰)氨基喹啉，产率为71％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。