专利名称：溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途。该类化合物对胰脂肪酶具有明显的抑制活性，可作为一类研制新的预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药物的先导化合物，也可用于制备治疗临床常见多发的肥胖症及与其相关的代谢性疾病的药物。
背景技术：
在近20年中，全世界尤其是发达国家人群中肥胖的发病率日益升高。肥胖发生的原因有多方面，如遗传因素、环境因素、饮食习惯等，其中高脂饮食是导致肥胖的重要原因。由于经济的发展和生活水平的提高，运动不足和摄食能量相对过剩逐渐成为现代人生活方式中的主要问题，代步工具的发达等导致现代人的能量消耗减少，而人类背离传统饮食模 式的速度越来越快，新的饮食模式和西方化的食物特点是具有高饱和脂肪含量和较低纤维含量，以致食品能量密度过大。这导致了众多现代人能量摄入过多，且能量摄入远超过能量消耗。过剩的能量作为脂肪主要贮存在脂肪组织中，其次沉积于肝脏、骨骼肌等其它组织，导致脂肪组织分泌过多脂肪细胞因子，直接或间接地引起肥胖以及肥胖相关疾病的发生，比如糖尿病、癌症、心脏病、高脂血症和脂肪肝等。如何合理有效地解决肥胖给人类健康带来的影响是医药界面临的重要研究课题。治疗肥胖症的药理方法集中于开发增加能量消耗的药物或减少能量摄取的药物。而减少能量摄取的主要方法就是减少身体消化和吸收食品，尤其是脂肪。胰脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必需的酶。食物中的脂肪在胰脂肪酶作用下被水解为单酰甘油和游离脂肪酸后，在肠道被吸收，然后在体内重新合成脂肪，造成脂肪堆积，最终可导致肥胖以及相伴的高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的发生。应用脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中脂肪酶对脂肪的分解催化作用，达到减少脂肪吸收、控制和治疗肥胖的目的。因而开发和应用有效的脂肪酶抑制剂受到人们的关注。目前用于治疗肥胖的脂肪酶抑制剂主要来源于植物提取物和化学合成。从植物中提取抑制脂肪酶活性成分的报道较多，但效果并不充分，即使某植物的提取物有效果，但其中的活性成分以及其量也并不确定。目前市场畅销的脂肪酶抑制剂是赛尼可，赛尼可具有活性强，稳定性好等特点，但是其存在着包括难以控制的肠道症状、油便和呕吐腹涨等缺点。因此寻找新的胰脂肪酶抑制剂对治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病具有重要的意义。在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用前景的海洋天然产物的过程中，我们发现，中国广西涠洲岛海绵(Xestospongia testudinaria)的乙醚粗提物在体外筛选实验中对胰脂肪酶具有明显的抑制活性。进一步的生物活性跟踪研究，导致了一种溴化烯炔类化合物的发现。体外胰脂肪酶抑制活性筛选实验表明，溴化烯炔类化合物对胰脂肪酶具有显著的抑制作用，体内试验表明其具有明显的抑制脂肪吸收、降低血清甘油三酯水平的作用。经文献检索，未见该类化合物在此方面的生物活性研究报道。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种溴化烯炔类化合物及其药物学上可接受的盐。本发明的另ー目的是提供上述溴化烯炔类化合物的制备方法。本发明的另一目的是提供ー种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐，以及任选的药用辅料。本发明的另ー目的是提供本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐作为胰脂肪酶抑制剂的用途。
本发明的又一目的是提供一种预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的方法，该方法包括给予患有上述疾病的患者服用治疗有效量的根据本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐。本发明的再一目的是提供上述溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的药物中的应用或作为用于预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的药物的先导化合物的应用。本发明的溴化烯炔类化合物具有如下的化学结构通式
Br Z
てヽ其中，X 为 OR1 或 NR2R3;其中，も、R2和R3各自独立地选自氢，Cl C6烷基，和用卤素、羟基或苯基取代的Cl C6烷基；优选选自氢、Cl C4烷基和用卤素、羟基或苯基取代的Cl C4烷基；更优选为
室！、甲基、こ基、丙基、丁基或节基。所述卤素指的是氟、氯、溴或碘。本发明溴化烯炔类化合物的药学上可接受的盐为所述溴化烯炔类化合物的碱金属、碱土金属或铵盐。更优选地，所述的溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐选自以下化合物中
权利要求
1.一种溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐，所述溴化烯炔类化合物具有如下的通式所示的结构
2.根据权利要求I所述的溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐，其中，RpR2和R3各自独立地选自氢、Cl C4烷基和用卤素、羟基或苯基取代的Cl C4烷基。
3.根据权利要求I所述的溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐，其中，RpR2和R3各自独立地为氣、甲基、乙基、丙基、丁基或节基。
4.根据权利要求I所述的溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐，其中，所述溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐选自如下的化合物中
5.一种制备权利要求I 4中任一项所述的溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐的方法，所述溴化烯炔类化合物或其药物学上可接受的盐通过如下步骤制备 步骤I :将中国广西涠洲岛海绵切碎后用丙酮溶剂提取，所得提取液浓缩后得粗浸膏；将该粗浸膏溶于NaCl的水溶液，混悬均匀后用乙醚萃取，将所得萃取液浓缩后得到乙醚浸膏； 步骤2 :将步骤I中得到的乙醚浸膏进行层析，以石油醚/乙醚梯度洗脱，所述的石油醚/乙醚梯度洗脱是以石油醚/乙醚体积比100 : 0 —90 : 10 —80 : 20 —50 : 50 —20 : 80 —10 90-0 100进行梯度洗脱，收集其中石油醚/乙醚体积比50 50洗脱部分； 步骤3:将步骤2中得到的石油醚/乙醚体积比50 50洗脱部分，经过硅胶柱层析以石油醚/乙醚进行梯度洗脱得到溴化烯炔类化合物XI、X2和X3 ;或 步骤4:将步骤2中的石油醚/乙醚体积比50 50洗脱部分，经过重氮甲烷甲基化，再经S^hadex LH-20凝胶柱层析洗脱并纯化，接着通过硅胶柱层析得到溴化烯炔类化合物XII，X21, X31 ;或 步骤5 :将步骤3中得到的溴化烯炔类化合物X1、X2和X3分别在二氯甲烷溶液中与草酰氯反应，然后加入过量的R4OH获得化合物X1、X2和X3的酯类化合物，其中，R4为Cl C6烧基，或者用齒素、轻基或苯基取代的Cl C6烧基；或 步骤6 :将步骤3中得到的溴化烯炔类化合物X1、X2和X3分别与碱反应即得到相应的溴化烯炔类化合物的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐；或 步骤7 :将步骤3中得到的溴化烯炔类化合物X1、X2和X3在二氯甲烷溶液中与草酰氯反应，然后加入过量的HNR2R3，获得化合物X1、X2和X3的酰胺化合物，其中，R2和R3与前述限定相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其中 在步骤I中，所述的NaCl溶液优选为0. 7 I. 5N NaCl的水溶液；和/或所述步骤3 4中，所述的石油醚/乙醚梯度洗脱是以石油醚/乙醚体积比80 20 — 70 30 — 60 40 — 50 50 进行梯度洗脱；和 / 或 在步骤5中，R4SCl C4烷基，或者用卤素、羟基或苯基取代的Cl C4烷基；和/或 在步骤6中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、NH3、叔丁醇钠或叔丁醇钾；和/或 在步骤7中所述HNR2R3为順3、甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、正丁胺或苄胺。
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求I 4任一项所述的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐，以及任选的药用辅料。
8.根据权利要求I 4任一项所述的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐作为胰脂肪酶抑制剂的用途。
9.根据权利要求I 4任一项所述的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述代谢性相关的疾病包括与肥胖相关的糖尿病、高脂血症、脂肪肝等代谢失调性疾病。
全文摘要
本发明涉及一种结构通式如下所示的溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途。该类化合物经体外生物活性测试表明对胰脂肪酶具有明显的抑制活性，可作为一类研制新的预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药物的先导化合物，也可用于制备治疗临床常见多发的肥胖症及相关代谢性疾病的药物。
文档编号C07C57/52GK102850208SQ201110180360
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月29日 优先权日2011年6月29日
发明者王贺瑶, 郭跃伟, 王婷, 蔡由生, 孙鹏 申请人:中国科学院上海药物研究所