专利名称：具有心血管活性的1-(2,6-二氯苯基)-3-正丁基-1,4-二氢-4-[4-[2-(1h-四氮唑-5-基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和有机合成领域，具体涉及ー种具有较强心血管活性的候选药物 1-(2，6-ニ氯苯基)-3-正丁基-1，4_ ニ氢-4-[4-[2-(1Η-四氮唑 _5_ 基)-IH-吡咯-I-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑-5-酮及其药用盐的合成エ艺。
背景技术：
血管紧张素II (AU)受体拮抗剂是近年来研究开发的ー种重要的抗高血压药物， 具有疗效好，副作用小，安全可靠的特点。(參见Carini D J，et al. J Med Chem, 1991,34 2525-2547 ；Ram C V. J Clin Hypertens, 2004,6 (10) :569-577 ;徐进宜等，药物化学进展
(7)，52-76)。本发明人前期已合成了一系列N-[4_(取代芳杂环甲基)苯基)-IH-取代吡咯类AII受体拮抗剂，大多具有良好的抗高血压活性，包括化合物I-(2，6-ニ氯苯基)-3-正丁基-1，4_ ニ氢-4-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)-IH-吡咯-I-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑-5-酮(简称ATPT)，详见专利ZL 200310106428. 6。鉴于ATPT已作为候选药物，处于临床前研发阶段，需要合成大量样品供临床前试验研究，故本专利对其合成エ艺进行了全面的优化研究。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种ト(2，6_ ニ氯苯基)-3-正丁基-1，4_ ニ氢-4-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)-IH-吡咯-I-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑~5~酮(ATPT)的化学合成方法。本发明所阐述的ATPT化学合成エ艺新方法，具有制备方法简便、合成路线合理、中间体稳定、环保经济、反应容易控制及适合エ业化大生产等特点。本发明合成方法主要由以下四部分组成反应I
权利要求
1.一种 l-(2，6- 二氯苯基)-3-正丁基-1，4- 二氢-4-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)-IH-吡咯-I-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑-5-酮(ATPT)及其药用盐的合成工艺，其特征是
2.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体3的合成，是指2，6-二氯苯胺⑴与NaNO2水溶液在低于O 5°C条件下反应lh，保持该温度，缓慢滴加SnCl2盐酸溶液，自动升温反应12h，调节pH值至9，析出固体，制得中间体3。反应溶剂可以为THF，DMF, CH2Cl2, CHCl3, CCl4 或丙酮等。
3.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体6的合成，是指氯化氢饱和乙醇溶液和戊腈反应制得。反应温度可以在o°c与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为8-24h，制得中间体6。
4.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体7的合成，是指以THF，DMF，CH2Cl2，CHCl3，CCl4或丙酮等为溶剂，在Et3N、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-甲基吗啉、DABC0、四丁基氟化铵或吡啶等有机碱作用下，中间体6与氯甲酸乙酯反应,反应时间为l_8h。
5.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体8的合成，是指以THF，DMF，CH2Cl2, CHCl3, CCl4或丙酮等为溶剂，在Et3N、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-甲基吗啉、DABC0、四丁基氟化铵或吡啶等有机碱作用下，中间体7与3反应，制得中间体8。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为5-24h。
6.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体13的合成，是指以CH3COOH,丙酸或乙酸酐等为溶剂，9与对甲基苯胺反应制得中间体11。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为l_8h。以CH3CN或CH3CH2CN等为溶剂，11与氯磺酸异氰酸酯在-5 -10°C条件下反应O. 5-2h，自然回温反应约Ih后，加适量DMF、THF继续反应2-5h，制得中间体12。以THF，DMF, CH2Cl2, CHCl3, CCl4或CS2等为溶齐U，在自由基引发剂(如过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等)催化下，中间体12与NBS发生溴代反应，制得化合物13。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为ι-ioh。
7.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是中间体14的合成，是指以THF，DMF, CH2Cl2, CHCl3, CCl4或CS2等为溶剂，化合物8与化合物13在NaH或CaH2存在下，制得化合物14。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2-10h。
8.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是目标物15的合成，是指以THF，DMF等为溶剂，化合物14与ZnBr2及NaN3水溶液反应I制得I-(2，6- 二氯苯基)-3-正丁基-1,4- 二氢-4-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)-IH-吡咯-I-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑-5-酮，即ATPT (15)。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2-15h。
9.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是目标物16的合成，是指以甲醇，乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，或以上醇与正己烷、环己烷的混合溶液等为反应溶剂，化合物15与K0H、Na0H、Li0H等碱性水溶液、醇水混合溶液反应，制得其相应的药用盐16。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为O. 5-8h。
10.根据权利要求I所述的ATPT的合成方法，其特征是由中间体19合成目标物15，是指以THF，DMF，甲醇，乙醇等为溶剂，化合物13与ZnBr2及NaN3水溶液回流反应5 24h制得中间体17。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度。以THF和CH2Cl2为反应溶剂，在Et3N等有机碱作用下，中间体17与Ph3CCl反应制得中间体18。以THF, DMF, CH2Cl2, CHCl3, CCl4或CS2等为溶剂，化合物8与化合物18在NaH或CaH2存在下，制得中间体19。反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2-10h。以THF，DMF,甲醇、乙醇等为溶剂，化合物19在盐酸、乙酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢盐等作用在下，反应温度可以在常温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为l-10h，制得目标物ATPT。
全文摘要
本发明涉及药物化学和有机合成领域，具体涉及一种具有较强心血管活性的候选药物1-(2，6-二氯苯基)-3-正丁基-1，4-二氢-4-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)-1H-吡咯-1-基]苯甲基]-5H-1，2，4-三唑-5-酮及其药用盐的合成工艺。
文档编号C07D403/14GK102850332SQ20111017889
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月29日 优先权日2011年6月29日
发明者吴晓明, 徐进宜, 白仁仁, 姚和权, 徐盛涛, 朱培清, 张大永, 陈永江, 吴兵 申请人:中国药科大学