本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种合成来那替尼中间体3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法。
背景技术：
来那替尼(式A)，化学名为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺，系美国Wyeth公司和Puma生物科技公司联合研制开发，是一种不可逆的泛ErbB1和ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂，能选择性抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，对事先经或未经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌晚期患者均具有良好疗效及耐受性的抑制剂。2016年7月，PUMA生物科技公司公布了Ⅲ期临床第五年实验结果，其对早期HER-2阳性乳腺癌的无转移性复发率为90.4％，比安慰组相对风险降低了26％，因此，PUMA生物科技公司已经向FDA提交了上市申请。
式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉是合成来那替尼的关键中间体，对于来那替尼的合成具有非常重要的意义。专利US7399865公开了乙酰化的式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉的合成工艺，该工艺是以2-氨基-5-硝基苯酚为原料，经乙酰化、醚化、钯炭还原得3-乙氧基-4-乙酰胺基苯胺后再与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯缩合，在Dowtherm A中经250℃高温环合后再经氯代，即制得乙酰化的式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉。
合成路线为：
该工艺中存在除了需使用较昂贵的起始原料如钯炭、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯等试剂外，还存在第五步环合反应需在250℃高温反应20h以上，原料易发生炭化等副反应，后处理困难；收率低，操作不便，工艺安全性差等问题，另外，Dowtherm A为高沸点溶剂，不仅用量大，且难于回收，成本高，对环境造成污染。
文献中国医药工业杂志，2014,45(8),701-705也报道了乙酰化的式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉的合成方法，该工艺是以4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经硝化、还原、乙酰化、醚化、再硝化、再还原后与反-3-(二甲胺基)丙烯腈缩合，然后再发生环合、氯代等经9步反应制得乙酰化的式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉。
合成路线为：
该工艺虽然优化了还原、环合等步骤，但工艺路线太长，总收率低；另外，原料反-3-(二甲胺基)丙烯腈价格也比较昂贵。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉报道的技术中原料不易得、昂贵、生产成本高、收率低、操作复杂、工艺安全性差等不利于工业化生产的缺陷，提供一种有效的制备3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法，该方法步骤少、反应条件温和、生产成本较低，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(II)化合物4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯在催化剂作用下与3-氨基丙烯腈缩合得到式(III)化合物2-(4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酰基)-3-氨基丙烯腈；步骤(2)，式(III)化合物在碱作用下发生环合反应，制得式(IV)化合物3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉；步骤(3)，式(IV)化合物与三氯氧磷发生氯代反应，制得式(V)化合物3-氰基-4-氯-6-硝基-7-乙氧基喹啉；步骤(4)，式(V)化合物在铜-铝复合催化剂作用下与水合肼发生还原反应，制得式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉。
合成路线为：
步骤(1)中的反应以廉价的4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯为原料，催化剂1为固体碱ZrO2-Cr2O3，其与式(II)化合物物质的量的比0.9～1.2：1。
该催化剂结构简单，用常规的实验方法很容易大量制备。反应后经过滤晾干后催化剂可直接循环使用5次以上，每重复使用1次，收率约下降2％。
所述的步骤(1)中最合适的反应温度为先室温搅拌，再回流反应。
所述的步骤(2)中的碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐中的任意一种或几种的组合，其中优选碳酸钾，且其与式(III)化合物的物质的量的比为1～1.5：1。
所述的步骤(4)中的催化剂2为ZnCl2-CuCl复合催化剂，且ZnCl2的用量为式(V)化合物物质的量的8-12％，CuCl的用量为式(V)化合物物质的量的0.8-1.2％。
本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，操作简单，步骤少，总收率较高。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物2-(4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酰基)-3-氨基丙烯腈的制备
将50mmol 3-氨基丙烯腈、50mmol固体碱催化剂ZrO2-Cr2O3和50mL四氢呋喃加入反应瓶中，室温搅拌均匀，再将55mmol 4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯和15mL四氢呋喃的混合物滴入上述反应瓶中，滴完后于室温下搅拌反应2h，再回流2h，冷却后过滤催化剂，催化剂晾干后可重复使用。减压蒸去溶剂，向残余物中加入400mL二氯甲烷，用50mL蒸馏水分三次洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率87％。
实施例2式(IV)化合物3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的制备
将40mmol式(III)化合物、40mmol无水碳酸钾和40mL DMF加入反应瓶中，于50～60℃下搅拌反应4h，冷却至室温，加入60mL水，搅拌0.5h，过滤析出的固体，将粗固体用乙醇重结晶，减压干燥得式(IV)化合物，收率90％。
实施例3式(V)化合物3-氰基-4-氯-6-硝基-7-乙氧基喹啉的制备
将40mmol式(IV)化合物和180mL三氯氧磷加入反应瓶中，加热搅拌回流3h。将反应瓶冷却至0℃左右，并在此温度下将1500mL 2mol/L碳酸钠溶液慢慢倒入反应瓶中，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用温水洗涤，减压干燥得式(V)化合物，收率88％。
实施例4式(I)化合物3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的制备
将50mmol式(V)化合物、100mL乙醇和100mL蒸馏水加入反应瓶中，将体系温度升至50℃，依次加入2.5g活性炭、0.5mmol CuCl和50mL 0.01M的ZnCl2溶液，将体系温度升至60℃，缓慢滴加100mL 80％的水合肼，滴完后回流1.5h。冷却，滤出固体，并用乙醇洗涤，减压蒸出乙醇，然后用150mL乙酸乙酯分三次萃取反应混合液，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，减压干燥得到的固体，得式(I)化合物，收率92％。