本发明属于有机合成技术药物化学领域，具体涉及氮杂环高选择性醛的合成工艺。
背景技术：
氮杂环是有机化学中的重要组成部分，氮杂环高选择性的醛的合成是精细化学不可缺少的部分，氮邻位醛的合成是医药、农药、染料和其他精细化工产品的中间体的重要合成步骤，所以对其合成方法的研究开展具有重要意义。
目前国内外制备氮杂环醛的方法有许多，多数存在很多缺点，没有一通用简洁的办法直接合成其高选择性醛。比如专利cn10435604a中报道的5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛和cn103086979a中报道的咪唑醛以及cn102079720a中报道的1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，都是通过先引入醇羟基然后再氧化得到醛，步骤多，而且不易控制氧化程度，必然影响收率，增加杂质生成。
专利cn101548974a中公布的1,3-二苯基-4-吡唑甲醛缩异烟腈的合成方法中，1,3-二苯基-4-吡唑甲醛是通过dmf和pocl3的vilsmeier反应合成而得。但无法在氮邻位引入醛基。
氮杂环氮邻位醛的合成在精细化工领域是有很重要的意义，研究其合成的通用方法对氮杂环化学研究具有重要意义。
技术实现要素：
本发明目的在于针对研究吡咯、哌啶、吡唑氮原子上含氢以及吡啶、嘧啶氮原子无氢的邻位醛基合成，研究氮杂环高选择性醛的合成工艺。研究现有技术工艺的中合成氮杂环醛缺点和不足，提供一条新颖而高选择性通用方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：一：氮杂环氮原子上存在氢原子，以吡咯、哌啶、吡唑为起始原料，经氮原子保护，然后与哌啶-1-甲醛反应，即得到所需的氮原子邻位醛。二：氮杂环氮原子上无氢原子，吡啶、嘧啶与哌啶-1-甲醛反应，即得到所需的氮原子邻位醛。此工艺操作简单，步骤少，选择性高，是氮杂环合成氮邻位醛通用方法。
本发明的具体技术方案如下：
本发明所述氮杂环高选择性醛的合成工艺中，工艺路线是：吡咯、哌啶、吡唑氮原子上含氢，分别以吡咯、哌啶、吡唑为原料，与苄基溴反应，分别生成1-苄基吡咯，1-苄基哌啶，1-苄基吡唑，氮原子无氢的吡啶、嘧啶即可直接生成醛基。1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑、吡啶、嘧啶，在正丁基锂存在下，分别与哌啶-1-甲醛反应，生成1-苄基吡咯-2-甲醛、1-苄基哌啶-2-甲醛、1-苄基吡唑-2-甲醛、吡啶-2-甲醛、嘧啶-2-甲醛。
本发明所述1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑的合成工艺中，吡咯、哌啶、吡唑溶于dmf中，dmf溶剂量优选于5～6倍，碱性试剂优选于nah、ch3ona，摩尔当量优选于1.1eq，溴苄的摩尔当量优选于1.05～1.1eq，反应温度优先于60-75℃。
本发明所述1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑的合成工艺中，反应后处理萃取溶剂优选于pe、mtbe，更优选于mtbe。
本发明所述1-苄基吡咯-2-甲醛、1-苄基哌啶-2-甲醛、1-苄基吡唑-2-甲醛、吡啶-2-甲醛、嘧啶-2-甲醛的制备方法中，原料使用哌啶-1-甲醛，碱性试剂优选于正丁基锂，反应溶剂优选于thf、dcm，更优选于dcm。
本发明所述的合成工艺选择性高，步骤少，收率高，处理简便，纯度不低于99.5％(hplc)。
附图说明
附图1为氮杂环高选择性醛的合成工艺路线的示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑的制备
取10g吡咯于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah3.94g，搅拌30min，滴加溴苄26.77g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基吡咯，收率95％。
同理：
取10g哌啶于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah2.96g，搅拌30min，滴加溴苄21.09g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率94％。
取10g吡唑于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah3.70g，搅拌30min，滴加溴苄26.38g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率92％。
1-苄基吡咯-2-甲醛、1-苄基哌啶-2-甲醛、1-苄基吡唑-2-甲醛、吡啶-2-甲醛、嘧啶-2-甲醛的制备
取10g1-苄基吡咯溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基吡咯-2-甲醛。
同理：
取10g1-苄基哌啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基哌啶-2-甲醛。
取10g1-苄基吡唑溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基吡唑-2-甲醛。
取10g吡啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品吡啶-2-甲醛。
取10g嘧啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品嘧啶-2-甲醛。
实施例2
1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑的制备
取10g吡咯于三口瓶中，加入60mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入ch3ona8.87g，搅拌30min，滴加溴苄28.04g，升温至75℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基吡咯，收率96％。
同理：
取10g哌啶于三口瓶中，加入60mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入ch3ona6.66g，搅拌30min，滴加溴苄22.09g，升温至75℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率95％。
取10g吡唑于三口瓶中，加入60mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入ch3ona8.33g，搅拌30min，滴加溴苄27.64g，升温至75℃反应4h。反应完加水猝灭，mtbe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率94％。
1-苄基吡咯-2-甲醛、1-苄基哌啶-2-甲醛、1-苄基吡唑-2-甲醛、吡啶-2-甲醛、嘧啶-2-甲醛的制备
取10g1-苄基吡咯溶于100mlthf中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌6h，反应结束。加水猝灭反应。加入dcm萃取反应，浓缩有机层，得产品1-苄基吡咯-2-甲醛。
同理：
取10g1-苄基哌啶溶于100mlthf中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌6h，反应结束。加水猝灭反应。加入dcm萃取反应，浓缩有机层，得产品1-苄基哌啶-2-甲醛。
取10g1-苄基吡唑溶于100mlthf中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌6h，反应结束。加水猝灭反应。加入dcm萃取反应，浓缩有机层，得产品1-苄基吡唑-2-甲醛。
取10g吡啶溶于100mlthf中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌6h，反应结束。加水猝灭反应。加入dcm萃取反应，浓缩有机层，得产品吡啶-2-甲醛。
取10g嘧啶溶于100mlthf中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌6h，反应结束。加水猝灭反应。加入dcm萃取反应，浓缩有机层，得产品嘧啶-2-甲醛。
实施例3
1-苄基吡咯、1-苄基哌啶、1-苄基吡唑的制备
取10g吡咯于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah3.94g，搅拌30min，滴加溴苄26.77g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，pe萃取三遍，浓缩得1-苄基吡咯，收率83％。
同理：
取10g哌啶于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah2.96g，搅拌30min，滴加溴苄21.09g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，pe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率81％。
取10g吡唑于三口瓶中，加入50mldmf，搅拌降温至-10℃，缓慢投入nah3.70g，搅拌30min，滴加溴苄26.38g，升温至60℃反应4h。反应完加水猝灭，pe萃取三遍，浓缩得1-苄基哌啶，收率79％。
1-苄基吡咯-2-甲醛、1-苄基哌啶-2-甲醛、1-苄基吡唑-2-甲醛、吡啶-2-甲醛、嘧啶-2-甲醛的制备
取10g1-苄基吡咯溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基吡咯-2-甲醛。
同理：
取10g1-苄基哌啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基哌啶-2-甲醛。
取10g1-苄基吡唑溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品1-苄基吡唑-2-甲醛。
取10g吡啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品吡啶-2-甲醛。
取10g嘧啶溶于100mldcm中，降温至-75℃，投入正丁基锂1.1摩尔量，搅拌1h，滴入哌啶-1-甲醛，滴加完缓慢升温至-30℃，搅拌5h，反应结束。加水猝灭反应。分层萃取反应，浓缩dcm层，得产品嘧啶-2-甲醛。