本发明属医药领域，特别是涉及一种具有多种生物和药理活性药物羟基酪醇(3，4-二羟基苯乙醇)的合成工艺。
背景技术：
羟基酪醇(3，4-二羟基苯乙醇)是一种天然多酚类化合物，具有多种生物和药理活性。1.应用于心血管药物的合成，对动脉硬化、高血压、心脏病、脑溢血等的预防与治疗有奇效，优于同类药品。2.作为安全高效的抗氧剂，应用于美容产品保健品，能有效增强皮肤弹性和润泽，具除皱抗衰老之功效。3.抗衰老对骨骼系统有益处：有助于人体对矿物质的吸收，无需补钙，自然吸收，保持骨密度，减少骨骼疏松，同时提高内分泌系统功能，促进新陈代谢，促进伤口愈合，消除体内自由基，恢复人体脏腑器官的健康状态，防止脑衰，延缓衰老，保持青春活力。4.抗癌防癌特别是防治肺癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌等，促进癌症后期恢复和提高化疗效果。5.有效降低和抑制吸烟对人体的危害，防治因吸烟导致的多种病变。
羟基酪醇最早来源于橄榄油和加工橄榄油产生的废水中，随着市场的扩大，橄榄的产量受限，植物提取原料来源有限，不能满足需日益增长的求量。目前羟基酪醇的合成文献报道很多，典型的如baraldi等人([j]liebigsann.chem.，1983，83：684-686)的合成路线(scheme1)，主要是用3，4-二羟基苯乙酸，经羟基保护或不用保护基团用氢化铝锂还原成得到，氢化铝锂对水敏感，容易发生爆炸，因此该法原料价格高，生产条件苛刻，有很大的生产安全隐患，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供羟基酪醇的合成工艺，本发明的制备工艺是以4-氨基苯乙醇为起始原料，具有成本低，原料易得，反应条件易于实现，操作安全简单，适合工业化生产等优点；该方法得到的羟基酪醇纯度达到98％以上。
本发明的反应方程式如下：
本发明的一种具有多种生物和药理活性药物羟基酪醇(3，4-二羟基苯乙醇)的合成工艺，包括：
(1)在冰水浴下，将亚硝酸水溶液滴加到搅拌均匀的加有4-氨基苯乙醇2和稀硫酸的混合溶液中。反应完毕后，将反应液加入预热的含催化剂量的硫酸铜的硫酸溶液。反应完成后，降温至室温.用甲基叔丁基醚萃取，将所得有机相用碳酸钠水溶液反萃，分液后取水相，用活性炭加热脱色，用稀盐酸中和，析出大量固体，抽滤，真空干燥滤饼得到淡黄色中间体3.
(2)在氮气保护下中间体3在氢氧化钠的水溶液中用pd/c催化剂/硼氢化钠/水体系还原。反应完毕后过滤，滤液用稀盐酸酸化，再用稀氢氧化钠中和，乙醚萃取。合并乙醚提取液，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得类块状固体中间体4。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
(3)0℃以下将亚硝酸水溶液滴加到搅拌均匀的加有中间体4的稀硫酸溶液中。反应完毕后，将反应液加入预热的含催化剂量的硫酸铜的硫酸溶液。反应完成后，降温至室温。用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到的有机相减压蒸馏去溶剂，得到浅红色油状化合物。该油状化合物用油泵减压蒸馏得到无色油状羟基酪醇1。
所述步骤(1)中起始原料选自4-氨基苯乙醇2，4-氨基苯乙醇的盐酸盐和硫酸盐，优选4-氨基苯乙醇，使用的重氮化和硝化的试剂为亚硝酸盐，优选亚硝酸钠，温度为-5～0℃，使用4-氨基苯乙醇2和亚硝酸钠的物质的量比例为1∶5～1∶20；重氮盐的水解催化剂选自铜盐或铜，优选硫酸铜，温度为大于等于80℃。
所述步骤(2)中硝基还原剂选自如sncl2，sn，fe，nasx，na2s2o4，ni/h2，pd/c/h2，pt/c/h2等，优选pd/c和硼氢化钠还原体系，在惰性气体如氮气的保护下反应，使用溶剂为水，pd/c催化剂为催化剂量，化合物2/硼氢化钠的物质的量的比例为：1∶0.5～1∶2，反应温度为室温。
所述步骤(3)中使用的重氮化试剂为亚硝酸钠，使用中间体3和亚硝酸钠的物质的量比例为1∶1.1～1∶1.5；重氮盐的水解催化剂选自铜盐或铜，优选硫酸铜，温度为大于等于80℃。
本发明制备的羟基酪醇具有多种生物和药理活性，可用于制药，食品，美容等领域，可广泛用于防癌抗癌，抗衰老，抗炎症，抗氧化，心脑血管疾病的预防与治疗等。
本发明的第一步反应中间体3收率63％，外观为浅黄色固体；第二步反应中间体4反应毛收率88％，外观为块状固体；第三步产物羟基酪醇1反应收率50％，产品纯度大于98％，外观为无色液体。
有益效果
(1)本发明的制备工艺具有原料易得，成本低，反应步骤短，条件温和，操作简单安全，所需设备简单，易于工业化生产等优点；
(2)该方法得到的目标化合物纯品羟基酪醇为无色透明油状，纯度达到98％以上。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限至本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
第一步反应：制备中间体3
在机械搅拌下，在加有4-氨基苯乙醇2(24.6g，0.18mol)的四口烧瓶中，加入硫酸(370g，20％)，搅拌均匀后，加上冰水浴，将配好的亚硝酸钠水溶液(250g，25％)滴加到反应体系，过程中保持温度在0到5℃。加料完毕，将反应液加入预先预热到80℃的含催化剂量的硫酸铜的硫酸溶液(1000ml，10％)中，薄板层析显示反应完成后，降温至室温.用甲基叔丁基醚萃取4次，将所得有机相用10％碳酸钠水溶液反萃，分液后取水相，用活性炭加热脱色，用稀盐酸中和，析出大量固体，抽滤，真空干燥滤饼得到淡黄色中间体3(20.7g)，熔点55-56℃，收率63％.
第二步反应：制备中间体4
氮气保护下于500ml反应瓶中加入水50ml，pd/c催化剂(0.5g，10％)，再加入硼氢化钠(39g，1mol)溶于水(50ml)配成的溶液，搅拌下滴加中间体3(92g)溶于氢氧化钠(500ml，2mol/l)配成的溶液。滴加完毕室温反应直至反应液呈黄色。tlc显示反应完毕后过滤，滤液用2mol/l的盐酸酸化以分解过量的硼氢化钠，再用稀氢氧化钠中和。乙醚提取(500ml×4)，合并乙醚提取液，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，得类块状固体中间体4(67.7g)，收率88％。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步反应：制备羟基酪醇1
在机械搅拌下，将中间体4(16.4g)加入配好的硫酸溶液(20.5ml浓硫酸：50ml水)，降温至-5℃。将亚硝酸钠的水溶液(8.14g亚硝酸钠溶入50ml水中)滴加到反应液中，保持温度在0℃以下，滴加完毕，在此温度下继续搅拌半小时。将此反应液滴加到预先预热到80℃的稀硫酸中(190ml浓硫酸：1000ml水)，滴加完毕，继续反应1小时。反应完成后，降至室温，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到的有机相减压蒸馏去溶剂，得到浅红色油状化合物。该油状化合物用油泵减压蒸馏得到无色油状羟基酪醇1(7.7g)，收率：50％，纯度：98.2％.1hnmr(dmso-d6)：δ8.70(s，1h)，8.58(s，1h)，6.59(d，j＝7.8hz，1h)，6.58(d，j＝2.0hz，1h)，6.41(m，1h)，4.56(t，j＝5.2hz，1h)，3.48(m，2h)，2.52(t，j＝7.3hz，2h)。