本发明涉及一种制备黄体酮的新工艺。
背景技术：
黄体酮又称孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮可以保护女性的子宫内膜，在女性怀孕期间，孕酮激素可以给胎儿的早期生长及发育提供支持和保障，而且能够对子宫起到一定的镇定作用。另外，孕酮激素和雌性激素的关系密不可分，两者都是相当重要的女性激素。雌性激素的作用主要是促使女性第二性征发育成熟，而孕酮激素则是在雌性激素作用的基础上，进一步促进第二性征的发育成熟，两者之间有协同作用，黄体酮其结构式如下：
目前，已有的技术中最为经典的合成路线是以双烯醇酮醋酸酯为原料经过多步反应获得黄体酮，但是由于双烯醇酮醋酸酯价格昂贵同时三废污染严重、大量破坏天然资源等问题，该合成路线正被逐渐淘汰。另一种技术为半发酵半合成技术。其利用植物甾醇通过发酵获得化合物(2)，随后化合物(2)经过氧化获得化合物(3)，化合物(3)与吗啡啉反应获得烯胺类物质(4)，随后该物质经过氧化获得目标产物黄体酮。其反应式如下：
如us6608220b1提供了一种制备由化合物(2)制备化合物(3)的方法，在其关键步骤中利用naclo,tempo组合对22位羟基进行氧化。j.amer.chem.soc.,1955,1212则报道了利用化合物(3)经过2步反应获得黄体酮的工艺路线。从已知的文献报道看利用化合物(2)制备黄体酮的化学合成路线仍旧存在工艺繁琐、存在重金属离子污染、原子不经济、收率偏低等问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种黄体酮的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤：
将纯氧或者是空气通入化合物(2)、铜催化剂、tempo、nmp、n,n-二烷基苯胺和溶剂的混合物，温度为0～30℃反应0.5-12h，然后从反应产物中，收集所述的黄体酮；
收集方法包括：采用酸性物质调节ph至中性、分层、提取、洗涤、过滤等，滤液经浓缩结晶获得式(1)的黄体酮，反应方程式如下：
所述的铜催化剂选自醋酸铜、醋酸亚铜、乙酰基丙酮铜、乙酰基丙酮亚铜、氯化铜、氯化亚铜)溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、四氟硼酸铜、四氟硼酸亚铜、六氟磷酸铜或六氟磷酸亚铜中的一种以上；
所述的nmp的化学名称为n-甲基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：
所述的tempo的化学名称为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物,其结构如下；
所述的tempo的化学名称为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物,其结构如下；
所述的n,n-二烷基苯胺其结构如下：
其中：r2代表c1～c8的直链或支链烷基、苯基；
所述的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚或为上述溶剂的混合溶剂；
所述的铜催化剂在反应中与化合物(2)的克分子比为0.01～0.2:1；
所述的nmp在反应中与化合物(2)的克分子比为0.01～0.2:1；
所述的tempo在反应中与化合物(2)的克分子比为0.01～0.2:1；
所述的n,n-二烷基苯胺在反应中与化合物(2)的克分子比为0.01～0.2:1；
所述的化合物(2)、铜催化剂、tempo、nmp、n,n-二烷基苯胺，均可采用商业化产品；
本发明所使用的一步法用于黄体酮制备未见任何报道，无论从收率、反应条件苛刻程度、工艺路线的简洁度、原子经济学、绿色环保、安全性和价格成本角度都大大优于传统工艺。本方法利用了铜作为催化剂，在氮氧自由基tempo存在下利用nmp作为铜催化剂的n配体，同时加入n,n-二烷基苯胺作为有机碱利用氧气或者空气作为氧化剂来源完成整个催化循环，而且高收率的获得目标产物是令人感到惊奇的。
本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的使用大量重金属试剂，同时反应收率大大提高。用本方明制备得到产物(1)，大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的依黄体酮由于其反应条件温和，反应比较完全，立体选择性高，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
黄体酮(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入化合物(2)(16.53g；fw:330.50；50mmol)、二氯甲烷150ml、无水醋酸铜(0.091g；fw:181.65；0.5mmol)、nmp(0.050g；fw:99.13；0.5mmol)tempo(0.078g；fw:156.25；0.5mmol)、n,n-二甲基苯胺(0.061g；fw:121.18；0.5mmol)。随后将体系温度降至0℃，通入干燥的空气。随着空气通入体系逐渐变为棕红色，在空气通入过程中体系温度维持在0℃。通入约12h后，反应完毕后，将2m盐酸缓慢滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体15.64g,收率：90％，hplc含量大于99.0％。mp:127-129℃；[α]d25+194.0°(c1.0,etoh).
实施例2
黄体酮(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入化合物(2)(16.53g；fw:330.50；50mmol)、乙腈150ml、无水氯化铜(0.134g；fw:134.45；1.0mmol)、nmp(0.10g；fw:99.13；1.0mmol)、tempo(0.16g；fw:156.25；1.0mmol)、n,n-二甲基苯胺(0.12g；fw:121.18；1.0mmol)。随后将体系温度降至0℃，通入干燥的空气。随着空气通入体系逐渐变为棕红色，在空气通入过程中体系温度维持在0℃。通入约12h后，反应完毕后，将2m盐酸缓慢滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体15.98g,收率：92％，hplc含量大于99.0％。mp:127-129℃；[α]d25+194.0°(c1.0,etoh).
实施例3
黄体酮(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入化合物(2)(16.53g；fw:330.50；50mmol)、乙腈150ml、无水氟硼酸铜(2.37g；fw:237.14；10.0mmol)、nmp(1.00g；fw:99.13；10.0mmol)、tempo(1.56g；fw:156.25；10.0mmol)、n,n-二甲基苯胺(1.21g；fw:121.18；10.0mmol)。随后将体系温度降至0℃，通入干燥的氧气。随着氧气通入体系逐渐变为棕红色，在氧气通入过程中体系持续放热，维持体系温度在30℃。通入约0.5h后，反应完毕后，将2m盐酸缓慢滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体16.85g,收率：97.0％，hplc含量大于99.0％。mp:127-129℃；[α]d25+194.0°(c1.0,etoh).
实施例4
黄体酮(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入化合物(2)(16.53g；fw:330.50；50mmol)、n,n-二甲基甲酰胺150ml、无水乙酰基丙酮铜(2.62g；fw:261.76；10.0mmol)、nmp(1.00g；fw:99.13；10.0mmol)、tempo(1.56g；fw:156.25；10.0mmol)、n,n-二乙基苯胺(1.49g；fw:149.23；10.0mmol)。随后将体系温度降至0℃，通入干燥的氧气。随着氧气通入体系逐渐变为棕红色，在氧气通入过程中体系持续放热，维持体系温度在0℃。通入约2.0h后，反应完毕后，将2m盐酸缓慢滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体17.20g,收率：99.0％，hplc含量大于99.0％。mp:127-129℃；[α]d25+194.0°(c1.0,etoh).
实施例5
黄体酮(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250ml三口瓶中依次加入化合物(2)(16.53g；fw:330.50；50mmol)、n,n-二甲基甲酰胺150ml、无水碘化亚铜(1.90g；fw:190.45；10.0mmol)、nmp(1.00g；fw:99.13；10.0mmol)、tempo(1.56g；fw:156.25；10.0mmol)、n,n-二乙基苯胺(1.49g；fw:149.23；10.0mmol)。随后将体系温度降至0℃，通入干燥的氧气。随着氧气通入体系逐渐变为棕红色，在氧气通入过程中体系持续放热，维持体系温度在0℃。通入约8.0h后，反应完毕后，将2m盐酸缓慢滴加至反应体系中，调ph至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体17.20g,收率：99.0％，hplc含量大于99.0％。mp:127-129℃；[α]d25+194.0°(c1.0,etoh)。