本发明涉及到5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法。
背景技术：
5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺（cas：1040683-00-8）作为非常昂贵的精细化工产品，在制药行业中得到广泛应用。迄今为止，其量化生产的合成方法未见公开报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法，主要解决缺少量化合成方法的技术问题。
本发明技术方案为：一种5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，4-氯-7-氮杂吲哚在四氢呋喃中和氢化钠，三异丙基氯硅烷室温反应，氨基上的活泼氢被三异丙基硅基保护，生成化合物1；第二步，化合物1在四氢呋喃中依次和仲丁基锂，六氯乙烷在低温反应，生成化合物2；第三步，化合物2和叠氮化钠，氯化铵，在n,n-二甲基甲酰胺中高温下反应，氯被重氮基选择性取代，同时除去三异丙基硅基，生成化合物3；第四步，在钯碳催化作用下，化合物3在乙醇中被室温常压下氢化，重氮基被还原成氨基，生成目标化合物4。
合成线路如下：
第一步反应温度为室温，反应时间为过夜；第二步反应温度为-30--70℃，优选-50℃，和仲丁基锂反应时间为10-50分钟，优选30分钟，和六氯乙烷的反应时间为2-6小时，优选4小时；第三步反应温度为90-130℃，优选110℃，反应时间为12-36小时，优选24小时。
本发明的有益效果是：本发明合成方法设计的合成线路简单；在整个合成过程中，原料和试剂便宜，中间体和目标产物易于纯化；填补了其合成方法上的空白。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中加入4-氯-7-氮杂吲哚（50g,329mmol）和四氢呋喃（700ml），0℃时先后加入氢化钠（60%，9.5g,395mmol）和三异丙基氯硅烷（94.8g,494mmol），反应液室温搅拌过夜。0℃时加入饱和氯化铵水溶液（200ml），乙酸乙酯萃取（100mlx3）;有机相合并，用饱和食盐水（100ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚），得到无色液体，化合物1（92.1g,299mmol,91%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.19(m,1h),7.58(m,1h),7.23(m,1h),6.69-6.67(m,1h),1.89-1.84(m,3h),1.07-1.04(m,18h)ppm。gc-ms(esi):m/z309[m+h]+；
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1（72.9g,236.8mmol）和四氢呋喃（880ml）。-50℃时滴加仲丁基锂四氢呋喃溶液（1.3m，364ml,474mmol），反应液搅拌30分钟。-50℃时加入六氯乙烷（83.0g,355mmol），反应液在此温度下搅拌4小时；0℃时加入饱和氯化铵水溶液（100ml），水相用乙酸乙酯萃取（100mlx3）;有机相合并，用饱和食盐水（100ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚），得到无色液体，化合物2（52.2g,153mmol,65%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.37(s,1h),7.68(m,1h),6.72(m,1h),1.92-1.82(m,3h),1.05-1.01(m,18h)ppm。gc-ms(esi):m/z343[m+h]+；
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2（46.0g,134.5mmol），叠氮化钠（43.7g,672.5mmol），氯化铵（35.6g,672.5mmol）和n,n-二甲基甲酰胺（690ml）；110℃下搅拌24小时。冷却至室温，反应液用水（1000ml）稀释，乙酸乙酯萃取（500mlx3）;有机相合并，用饱和食盐水（500ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比=8:1），得到淡黄色固体，化合物3（18.0g,93.0mmol,70%）。lc-ms(esi):m/z194.29[m+h]+；
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3（9.0g,46.5mmol），钯碳（0.9g,10%）和乙醇（118ml）；室温常压下氢化6小时。过滤除去催化剂，滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比=8:1），得到黄色固体，化合物4（7.27g,43.3mmol,93%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):11.31(s,1h),7.82(s,1h),7.12(t,1h),6.60(d,1h),6.41(s,2h)ppm。lc-ms(esi):m/z168.14[m+h]+。
实施例2：第二步反应温度-70℃，化合物1和仲丁基锂反应时间为50分钟，和六氯乙烷反应时间为6小时；第三步反应温度90℃，反应时间为36小时；其余同实施例1。
实施例3：第二步反应温度-30℃，和仲丁基锂反应时间为10分钟，和六氯乙烷反应时间为2小时；第三步反应温度130℃，反应时间为12小时；其余同实施例1。