本发明涉及到2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成。
背景技术：
2-溴-5-碘吡啶-3-胺（cas：1138444-06-0）作为非常重要的医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。迄今为止，其相关的合成方法未见公开报道。
2003年至今，只有f.i.carroll以专利的形式发表了化合物1和2的合成方法（us6,538,010b1）；但是产率较低，化合物1的产率只有79%，化合物2的产率只有23%。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法，主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。
本发明技术方案为：一种2-溴-5-碘吡啶-3-胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，2-氨基-3-硝基吡啶在水和醋酸的混合液中，在浓硫酸的催化作用下，和高碘酸钠、碘反应，生成化合物1；第二步，化合物1在重氮化反应条件下，和氢溴酸、亚硝酸钠、溴化亚铜反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙醇和水的混合液中和氯化铵，铁粉反应，硝基被还原成氨基，生成目标化合物3。
合成线路如下：
第一步反应温度为60-120℃，优选90℃，反应时间为30-90分钟，优选60分钟；碘的用量为0.4-0.6当量，优选0.5当量；第二步反应在0℃时加入亚硝酸钠水溶液，第三步反应为室温过夜。
本发明的有益效果是：本发明在原有方法的基础上，增加了碘的用量和改变后处理方法以后，得到高纯度的化合物1，产率提高了19%；在重氮化条件下，carroll室温下加入了亚硝酸钠水溶液，得到23%的化合物2，考虑到重氮盐对温度的敏感性，加入亚硝酸钠溶液的温度被控制在0℃，同时大大减少了亚硝酸钠的用量，化合物2的产率提高到45%。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向250毫升三口烧瓶中加入2-氨基-3-硝基吡啶（10.0g,72.0mmol），醋酸（44ml）和水（10ml）。90℃时加入高碘酸（3.28g,14.4mmol）和质量百分浓度为98%的浓硫酸（1.3ml）；搅拌10分钟后，加入碘（9.1g,36.0mmol），此温度下继续搅拌60分钟。冷却至室温后，反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液（100ml）；过滤分离，固体用饱和食盐水（50mlx2）和石油醚（50mlx2）洗涤。粗产物在石油醚和乙酸乙酯混合液（体积比：5:1）中重结晶，得到黄色固体，高纯度的化合物1（17.57g,69.1mmol,96%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.58(s,1h),8.54(s,1h),8.05(brs,2h)ppm。lc-ms(esi):m/z265.6[m+h]+；
步骤2：
向250毫升三口烧瓶中加入化合物1（4.00g,15.0mmol）和氢溴酸（48%.40ml）。0℃时滴加亚硝酸钠溶液（溶于20ml水,2.07g,30.0mmol），并搅拌10分钟，然后室温时分别加入溴化亚铜（2.74g,19.5mol）和水（20ml）；室温搅拌过夜。反应液中加入水（40ml）和氨水（40ml），乙酸乙酯萃取（50mlx3）；有机相合并，饱和食盐水（50ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1），得到黄色固体，化合物2(2.25g,6.98mmol,45%)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δh8.79(d,j=2.0hz,1h),8.40(d,j=2.0hz,1h)ppm。lc-ms(esi):m/z329.02[m+h]+；
步骤3：
向100毫升三口烧瓶中加入化合物2（1.40g,4.3mmol），铁粉（0.718g,12.8mmol），氯化铵（0.28g,5.3mmol）乙醇（7ml）和水（14ml）；反应液室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取（30mlx3）；有机相合并，饱和食盐水（30ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1），得到黄色固体，目标化合物3(1.13g,3.9mmol,85%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.74(d,j=2.0hz,1h),7.41(d,j=2.0hz,1h),5.74(brs,2h)ppm。lc-ms(esi):m/z299.1[m+h]+。
实施例2：第一步反应温度60℃，反应时间为90分钟，碘用量为0.6当量；其余同实施例1。
实施例3：第一步反应温度120℃，反应时间为30分钟，碘用量为0.4当量；其余同实施例1。