本发明涉及多奈哌齐的生产制备领域，具体地，涉及多奈哌齐的制备方法。
背景技术：
随着我国人口结构的老龄化进程的加快，我国老龄化趋势日趋严重，老年性痴呆人口数量也是与日俱增，不仅给老年人自己带来了很大的麻烦，也给家人及社会带来了巨大的负担。
多奈哌齐作为乙酰胆碱酶抑制剂，其也已经成为治疗老年性痴呆的重要药物之一。因而，对于其开发及生产具有良好的市场前景。
因此，提供一种合成方法相对简单，原料相对易得，且制得的多奈哌齐的纯度相对较高，能够提高生产效率的多奈哌齐的制备方法是本发明亟需解决的问题。
技术实现要素：
针对上述现有技术，本发明的目的在于针对现在老龄化日趋严重，老年性痴呆给家庭和社会均带来了巨大的负担的问题，从而提供一种合成方法相对简单，原料相对易得，能够提高生产效率的多奈哌齐的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：
1)将5,6-二甲氧基-1-茚酮、对甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合加热后，将滤液抽滤后取滤液，而后将滤液进行浓缩，制得固体状的混合物m1；
2)在氢气存在的条件下，将步骤1)中制得的混合物m1与甲醇、对甲苯磺酸和催化剂混合后，取滤液，并向其中加入碳酸氢钠水溶液混合后，加入有机溶剂萃取后，取有机层，并干燥，制得固体状的混合物m2；
3)向步骤2)中制得的混合物m2中加入苯甲醛和甲酸后混合，取滤液，并向制得的滤液中加入盐酸水溶液，而后加入有机溶剂萃取后，去除有机层，而后进行干燥浓缩，制得多奈哌齐。
通过上述技术方案，本发明以5,6-二甲氧基-1-茚酮作为主体原料，加入对甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合，先制得混合物m1，而后在氢气存在的条件下，将混合物m1与甲醇、对甲苯磺酸和催化剂混合，再将滤液与碳酸氢钠水溶液混合，通过萃取干燥，制得混合物m2，再将上述制得的混合物m2与苯甲醛和甲酸混合后取滤液，而后向其中加入盐酸水溶液，再经萃取，去除有机层，取水层，将上述水层经干燥浓缩，制得多奈哌齐。从而使得通过上述方式制得的多奈哌齐具有较高的纯度，且制备方法相对简单，大大提高了生产效率。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：
1)将5,6-二甲氧基-1-茚酮、对甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合加热后，将滤液抽滤后取滤液，而后将滤液进行浓缩，制得固体状的混合物m1；
2)在氢气存在的条件下，将步骤1)中制得的混合物m1与甲醇、对甲苯磺酸和催化剂混合后，取滤液，并向其中加入碳酸氢钠水溶液混合后，加入有机溶剂萃取后，取有机层，并干燥，制得固体状的混合物m2；
3)向步骤2)中制得的混合物m2中加入苯甲醛和甲酸后混合，取滤液，并向制得的滤液中加入盐酸水溶液，而后加入有机溶剂萃取后，去除有机层，而后进行干燥浓缩，制得多奈哌齐。
上述设计通过以5,6-二甲氧基-1-茚酮作为主体原料，加入对甲苯磺酸、4-吡啶甲醛和甲苯混合，先制得混合物m1，而后在氢气存在的条件下，将混合物m1与甲醇、对甲苯磺酸和催化剂混合，再将滤液与碳酸氢钠水溶液混合，通过萃取干燥，制得混合物m2，再将上述制得的混合物m2与苯甲醛和甲酸混合后取滤液，而后向其中加入盐酸水溶液，再经萃取，去除有机层，取水层，将上述水层经干燥浓缩，制得多奈哌齐。从而使得通过上述方式制得的多奈哌齐具有较高的纯度，且制备方法相对简单，大大提高了生产效率。
上述原料的用量可以根据实际需要进行选择，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，为了进一步提高制得的多奈哌齐的纯度，且尽可能降低生产成本，相对于10重量份的所述5,6-二甲氧基-1-茚酮，步骤1)中所述对甲苯磺酸的用量为12-20重量份，所述4-吡啶甲醛的用量为5-15重量份，所述甲苯的用量为100-150重量份，所述甲醇的用量为30-70重量份，步骤2)中所述对甲苯磺酸的用量为1-5重量份，所述催化剂的用量为0.1-1重量份，所述碳酸氢钠水溶液的用量为30-80重量份，步骤2)中所述有机溶剂的用量为20-50重量份，所述苯甲醛的用量为1-5重量份，所述甲酸的用量为5-10重量份，所述盐酸水溶液的用量为20-50重量份，步骤3)中所述有机溶剂的用量为20-50重量份。
碳酸氢钠的浓度可以不作限定，当然，一种更为优选的实施方式中，以所述碳酸氢钠水溶液的总重量为基准，所述碳酸氢钠的含量可以选择为5-20重量％。
同样地，所述盐酸水溶液的浓度为0.5-1mol/l。
步骤1)中加热混合可以为常规方式，当然，为了进一步提高产物的转化率，一种优选的实施方式中，步骤1)中加热混合可以为进行回流加热混合并搅拌，且搅拌时间为3-5h，且加热温度为90-100℃。
更为优选的实施方式中，滤液抽滤后还可以包括向滤液中加入碳酸钠水溶液进行混合后冷却，待析出沉淀后，将析出的沉淀水洗并干燥，制得混合物m1。
进一步优选的实施方式中，所述催化剂可以选择为负载有钯的碳纳米粒子。
进一步优选的实施方式中，步骤2)中所述有机溶剂可以选择为乙酸乙酯。
同样地，一种优选的实施方式中，步骤3)中混合过程为置于温度为100-120℃的条件下混合回流3-6h。
进一步优选的实施方式中，步骤3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
当然，更为优选的实施方式中，步骤3)中还可以包括在去除有机层后向其中加入naoh调节ph值至9-11后，再进行干燥浓缩。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，所述催化剂为按照本领域常规方式制得的负载有钯的碳纳米粒子。
实施例1
1)将10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、12重量份的对甲苯磺酸、5重量份的4-吡啶甲醛和100重量份的甲苯置于温度为90℃的条件下回流加热混合并搅拌3h后，将滤液抽滤后取滤液，并向滤液中加入浓度为10重量％的碳酸钠水溶液混合并冷却，待冷却后析出沉淀，将上述沉淀水洗并干燥，制得固体状的混合物m1；
2)在氢气存在的条件下，将步骤1)中制得的混合物m1与30重量份的甲醇、1重量份的对甲苯磺酸和0.1重量份的催化剂混合后，取滤液，并向其中加入30重量份的碳酸氢钠水溶液(浓度为15重量％)混合后，加入20重量份的乙酸乙酯萃取后，取有机层，并干燥，制得固体状的混合物m2；
3)向步骤2)中制得的混合物m2中加入1重量份的苯甲醛和5重量份的甲酸后置于温度为100℃的条件下混合回流3h，取滤液，并向制得的滤液中加入20重量份的盐酸水溶液(浓度为0.8mol/l)，而后加入20重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有机层后向其中加入naoh调节ph值至10后，而后进行干燥浓缩，制得多奈哌齐a1。(纯度为86.5％)
实施例2
1)将10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、20重量份的对甲苯磺酸、15重量份的4-吡啶甲醛和150重量份的甲苯置于温度为100℃的条件下回流加热混合并搅拌5h后，将滤液抽滤后取滤液，并向滤液中加入浓度为10重量％的碳酸钠水溶液混合并冷却，待冷却后析出沉淀，将上述沉淀水洗并干燥，制得固体状的混合物m1；
2)在氢气存在的条件下，将步骤1)中制得的混合物m1与70重量份的甲醇、5重量份的对甲苯磺酸和1重量份的催化剂混合后，取滤液，并向其中加入80重量份的碳酸氢钠水溶液(浓度为15重量％)混合后，加入50重量份的乙酸乙酯萃取后，取有机层，并干燥，制得固体状的混合物m2；
3)向步骤2)中制得的混合物m2中加入5重量份的苯甲醛和10重量份的甲酸后置于温度为120℃的条件下混合回流6h，取滤液，并向制得的滤液中加入50重量份的盐酸水溶液(浓度为0.8mol/l)，而后加入50重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有机层后向其中加入naoh调节ph值至10后，而后进行干燥浓缩，制得多奈哌齐a2。(纯度为83.9％)
实施例3
1)将10重量份的5,6-二甲氧基-1-茚酮、16重量份的对甲苯磺酸、10重量份的4-吡啶甲醛和120重量份的甲苯置于温度为95℃的条件下回流加热混合并搅拌4h后，将滤液抽滤后取滤液，并向滤液中加入浓度为10重量％的碳酸钠水溶液混合并冷却，待冷却后析出沉淀，将上述沉淀水洗并干燥，制得固体状的混合物m1；
2)在氢气存在的条件下，将步骤1)中制得的混合物m1与50重量份的甲醇、3重量份的对甲苯磺酸和0.5重量份的催化剂混合后，取滤液，并向其中加入50重量份的碳酸氢钠水溶液(浓度为15重量％)混合后，加入40重量份的乙酸乙酯萃取后，取有机层，并干燥，制得固体状的混合物m2；
3)向步骤2)中制得的混合物m2中加入3重量份的苯甲醛和8重量份的甲酸后置于温度为110℃的条件下混合回流4h，取滤液，并向制得的滤液中加入40重量份的盐酸水溶液(浓度为0.8mol/l)，而后加入40重量份的乙酸乙酯萃取后，去除有机层后向其中加入naoh调节ph值至10后，而后进行干燥浓缩，制得多奈哌齐a1。(纯度为86.3％)
实施例4
按照实施例1的制备方法进行制备，不同的是，步骤1)中将抽滤后的滤液直接浓缩进行使用，制得的多奈哌齐a4。(纯度为72.5％)
实施例5
按照实施例2的制备方法进行制备，不同的是，步骤3)中去除有机层后直接进行干燥浓缩，制得多奈哌齐a5。(纯度为67.9％)
对比例1
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，不添加催化剂，制得多奈哌齐d1。(纯度为16.9％)
对比例2
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，步骤1)中不加入对甲苯磺酸和4-吡啶甲醛，未制得多奈哌齐。
对比例3
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，步骤2)中不加入对甲苯磺酸和甲醇，未制得多奈哌齐。
对比例4
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，步骤2)中不加入碳酸氢钠水溶液混合，制得多奈哌齐d4。(纯度为3.5％)
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。