一种盐酸多奈哌齐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶 抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：1-苄基-4-[(5,6_二甲氧基茚满酮-2-基）甲基]哌啶盐酸盐。盐酸多奈哌齐(I)结构式如下：
[0004] 其现有工艺路线合成如下：
[0005] 1)CN201010600277.X报道的合成路线，以N-苄基-4-哌啶甲酸为原料制备化合物 4，化合物4与化合物5在强碱条件下进行醛酮缩合反应，然后再经过还原、成盐得到盐酸多 奈哌齐，合成路线如下：
[0007] 该路线缺点在于起始原料5,6_二甲氧基-1-茚酮需经过多步反应合成（以3,4_二 甲基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、关环反应得到），或市售原料价格昂贵，且使用强碱 NaH进行醛酮缩合反应，后处理麻烦，不利于工业化生产。
[0008] 2)CN100436416报道合成路线如下：
[0010] 以丙二酸二乙酯为起始原料，通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制 得盐酸多奈哌齐，步骤较多，收率低。
【发明内容】
[0011] 本发明提供了一种盐酸多奈哌齐工艺简单、生产成本低、绿色环保的制备方法。
[0012] 本发明提供的一种盐酸多奈哌齐的制备方法，包括以下步骤：
[0013] a、化合物Π与化合物m在路易斯酸离子液体催化剂条件下反应，一锅法制得化合 物IV;
[0014] 本发明中通过在路易斯酸离子液体催化剂作用下将反应物加入反应器中，进行醛 酮缩合和付克烷基化一锅法制得，反应式如下：
[0016] b、化合物IV经过还原、成盐制得化合物I。
[0017] 本发明所述路易斯酸离子液体催化剂由季胺盐与路易斯酸反应得到，其中，季胺 盐为三乙胺盐酸盐、氯化N-烷基吡啶或氯化1，3_二烷基咪唑;路易斯酸为无水三氯化铝、无 水三氯化铁或无水氯化锌。
[0018] 本发明所述的路易斯酸离子液体催化剂合成步骤为:在氮气保护下，按摩尔比1:1 ~1:6将季胺盐与路易斯酸分批混合，混合过程中控制温度40~100°C，并于40~100°C保持 反应3小时，得到路易斯酸离子液体。
[0019]本发明化合物Π、化合物m和离子液体中路易斯酸之间摩尔比为1:1~1.1:2~3。 [0020] 本发明所述醛酮缩合反应温度为40~60°C，优选55~60°C，时间为4~5小时，优选 4.5~5小时;所述付克烷基化的反应温度为145~175°C，优选165~175°C，反应时间为5~6 小时，优选5.5~6小时；
[0021 ]本发明的有益效果如下：
[0022] 1.3_氣_1_(3，4_二甲氧基苯基）丙烷-1-酬（Π)起始原料易得，且比常规路线中 (专利CN201010600277.X)直接用5,6_二甲氧基-1-茚酮参与醛酮缩合反应更经济实惠，该 制备方法将醛酮缩合、付克烷基化反应两步一锅法反应，使工艺步骤缩短，反应操作简便， 减少了中间体的纯化，干燥，降低了生产成本。
[0023] 2.使用离子液体催化剂作为反应介质及催化剂，具有反应条件温和、产物与催化 体系容易分离、环境友好、收率高、催化剂可以回收利用的特点。
[0024] 3.醛酮缩合反应使用路易斯酸离子液体进行催化，改变了传统无机酸或无机碱副 反应多，腐蚀性强，反应中后处理复杂和污染环境严重等缺点。
[0025] 4.以非氢气异丙醇、甲酸为氢源进行催化加氢反应，与使用氢气的加氢过程相比， 具有安全性高、反应条件温和、设备要求低和选择性高等优点。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0027] 实施例1
[0028]以氯化1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝作为离子液体催化体系，具体步骤如下： [0029] [Emim]Cl-AlCl3 的制备(Emim=l-乙基-3-甲基咪唑）
[0030]反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入26.67g (0.2mol)无水三氯化铝，分批加 入29.3g(0.2mol)氯化1-乙基3-甲基咪唑，加完后保持在50°C左右搅拌3小时，确保反应完 全，制得透明浅黄色的[Emim]Cl-AlCl3离子液体。
[0031] 1-苄基-4_(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)_哌啶(IV)的制备
[0032]在氮气保护下，于三口烧瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (11)22.98(0.1111〇1)、.苄基-4-哌啶基甲醛（111)20.3 8(0.1111〇1)、^11^111](：1-八1(：13 (0.2mol)，控制温度40~45°C并维持时间4.5小时，升温到145~155°C并维持反应5.5小时， TLC监测反应终点，反应结束后，降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入5%盐酸 冰水中，抽滤得到粗品，用乙酸乙酯重结晶，得1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲 基)-哌啶(IV)32.5g，收率86%，纯度99.6%，离子液体层除水后循环使用。
[0033] N-苄基-4-哌啶基甲醛（m)的制备方法参考专利CN201010600277.X。
[0034] 实施例2 [0035]离子液体的制备
[0036] 在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入27.3g(0.2mol)无水ZnCl2，分批加入 34.9g(0.2mol)氯化1-丁基-3-甲基咪唑（[Bmim]Cl)。加完咪唑盐后保持在40°C左右搅拌3 小时，确保反应完全，制得无色透明的[Bmim]Cl-ZnCl2离子液体。
[0037] 1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)_哌啶(IV)的制备
[0038] 在氮气保护下，于三口烧瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (11)22.98(0.1111〇1)、.苄基-4-哌啶基甲醛（111)20.38(0.1111〇1)、[811^111](：1-211(：12 (0.2111〇1)，控制温度45~50°(3并维持时间4小时，升温到155~165°(3并维持反应5小时，1^〇 监测反应终点，反应结束后，降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层分离倒入5%盐酸 冰水中，抽滤得到粗品，用乙酸乙酯重结晶，得1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲 基)-哌啶(IV)31.Og，收率82%，纯度99.6%，离子液体层除水后循环使用。
[0039] 实施例3
[0040]离子液体的制备
[0041] 在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入40.0g(0.3mol)无水A1C13，分批加入 27.5g(0.2mol)三乙胺盐酸盐（[Et3NH]Cl)。加完三乙胺盐酸盐后保持在60°C左右搅拌3小 时，确保反应完全，制得透明的[Et3NH]Cl-AlCl3离子液体。
[0042] 1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)_哌啶(IV)的制备
[0043] 在氮气保护下，于三口烧瓶中依次加入3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基）丙烷-1-酮 (Π )22.98(0.10111〇1)、1苄基-4-哌啶基甲醛（111)22.48(0.11111〇1)、^七3順](：1-八1(：13(2:3，按A1C13计为0.3mol)，控制温度55~60°C并维持时间5小时，升温到165~175°C并维持反应 6小时，TLC监测反应终点，反应结束后，降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入 5%盐酸冰水中，抽滤得到粗品，用乙酸乙酯重结晶，得1-苄基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-哌啶(IV)33.6g，收率89%，纯度99.7%，离子液体层除水后循环使用。
[0044] 实施例4
[0045]盐酸多奈哌齐(I)的制备
[0046] 将25.88(0.068111〇1)化合物1-苄基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml异丙醇中，再加入2.5g10%钯炭，混合物在常压、温度40°C条件下反应4小 时，过滤除去催化剂，再蒸去溶剂，向残余物中加入10 %盐酸的乙酸乙酯溶液，搅拌加热溶 解后减压蒸干，剩余物用乙醇-乙醚(2:1)重结晶得到盐酸多奈哌齐（1)25.5g，收率90%，纯 度 99.8%。
[0047] 实施例5
[0048]盐酸多奈哌齐(I)的制备
[0049] 将25.88(0.068111〇1)化合物1-苄基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml异丙醇中，再加入2.5g10%钯炭，混合物在常压、温度60°C条件下反应4小 时，过滤除去催化剂，再蒸去溶剂，向残余物中加入10 %盐酸的乙酸乙酯溶液，搅拌加热溶 解后减压蒸干，剩余物用乙醇-乙醚(2:1)重结晶得到盐酸多奈哌齐（1)22.3g，收率87%，纯 度 99.8%。
[0050] 实施例6
[0051] 盐酸多奈哌齐(I)的制备
[0052] 将25.88(0.068!11〇1)化合物1-苄基-4-(5,6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基）-哌啶 (IV)溶于150ml甲酸中，再加入2.5g10%钯炭，混合物在常压、温度40°C条件下反应4小时， 过滤除去催化剂，再蒸去溶剂，向残余物中加入10%盐酸的乙酸乙酯溶液，搅拌加热溶解后 减压蒸干，剩余物用乙醇-乙醚（2:1)重结晶得到盐酸多奈哌齐（1)25.2g，收率89%，纯度 99.9%〇
【主权项】
1. 一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤： a、 化合物π与化合物m在路易斯酸离子液体催化剂条件下反应，一锅法制得化合物 IV； b、 化合物IV经过还原、成盐制得化合物I; 合成路线如下：?2. 根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤a所述路易斯酸 离子液体催化剂由季胺盐与路易斯酸反应得到。3. 根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于:所述的季胺盐为三乙 胺盐酸盐、氯化N-烷基吡啶或氯化1，3-二烷基咪唑。4. 根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于:所述的路易斯酸为无 水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌。5. 根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，路易斯酸离子液体催 化剂合成步骤为:在氮气保护下，将季胺盐与路易斯酸按照摩尔比1:1~1:6分批混合，得到 路易斯酸离子液体。6. 根据权利要求1中所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于:步骤a化合物Π 、化 合物m和离子液体中路易斯酸之间摩尔比为1:1~1.1:2~3。7. 根据权利要求1中所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于:步骤a具体步骤为： 化合物Π 与化合物m在路易斯酸离子液体催化剂条件下，控制反应温度40~60°C并维持时 间4~5小时，发生醛酮缩合反应;升温到145~175°C并维持反应5~6小时，发生付克烷基化 反应。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸多奈哌齐的制备方法，将3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮(Ⅱ)和N-苄基-4-哌啶基甲醛(Ⅲ)在路易斯酸离子液体催化剂条件下反应，一锅法制得1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-哌啶(Ⅳ)，再经过还原、成盐得到盐酸多奈哌齐(Ⅰ)。本发明具有工艺简单，生产成本低，环境友好的特点，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D211/32
【公开号】CN105418488
【申请号】CN201511030894
【发明人】孙松, 刘桂军, 李文婷
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月31日