含有稳定化的多奈哌齐的贴剂的制作方法

专利名称：：含有稳定化的多奈哌齐的贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有多奈哌齐的贴剂。
背景技术：
：作为碱性药物的多奈哌齐(Donepezil)具有乙酰胆i威酯酶抑制作用，可以作为抗阿尔茨海默病型痴呆症药物使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为高龄者，高龄者大多难以咽下口服制剂。另外，阿尔茨海默病型痴呆症状发展的患者也存在服用口服制剂困难的情况。在上述情况下多奈哌齐的经皮非口服给药有用。用于经皮非口服给于多奈哌齐的含有多奈哌齐的贴剂已众所周知，例如，在特开平11-315016号公报(专利文献1)、WO2003/032960号说明书(专利文献2)及WO2006/082728号说明书(专利文献3)等中有相关记载。但是，本申请发明人等在研究中遇到了制作含有多奈哌齐的贴剂后，制剂中的多奈哌齐的有效量经时地显著减少的问题。即，由此可知需要采用某种对策来防止贴剂中(粘合剂层)生成多奈哌齐类似物(analogue)。但是，用于非口服给药的贴剂，与口服给药制剂相比，药物的存在环境有很大差异，并且在具有片状形态的情况下等容易受到周围环境(氧)等的影响，因此即使配合在口服给药制剂中使用的常用抗氧化剂(稳定剂)，也不一定使多奈哌齐稳定化，相反地有时反而增加多奈哌齐类似物的生成量。需要说明的是，专利文献2及3中指出，根据需要可以在粘合剂层中使用维生素E及它们的酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸抗坏血酸酯、去曱二氢愈创木酸、二丁基甲酚(BHT)、丁基羟基苯曱醚等抗氧化剂，但没有关于实际配合有抗氧化剂的制剂例的记载，抗氧化剂在制剂中的有效性没有被充分地验证，且没有发现由抗氧化剂引起的多奈哌齐的稳定化。另外，特开2000-136134号公报(专利文献4)中指出，在含有多奈哌齐的口服给药用组合物中加入亚碌b酸氢钠、亚^L酸钠、焦亚石克酸钠(焦亚硫酸钠)、半胱氨酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠(disodiumethylenediaminetetraacetate)、抗坏血酸及赤藻糖酸(异抗坏血酸)等抗氧化剂，由此可以抑制类似物的增加。但是该文献公开的是液体制剂、糖浆剂等口服给药制剂，并没有关于抗氧化剂适用于贴剂的暗示。专利文献1特开平11-315016号公报专利文献2WO2003/032960号说明书专利文献3WO2006/082728号说明书专利文献4特开2000-136134号公报
发明内容鉴于上述情况，本发明以降低多奈哌齐贴剂中的、多奈哌齐类似物的生成量作为课题。本发明人等从减少在多奈哌齐贴剂中发现较多的、多奈哌齐的特定的类似物的生成量的观点出发，经过潜心研究，结果发现了可以有效抑制上述类似物的生成量的稳定剂，另外，通过选择较优选的稳定剂，意外地发现了甚至类似物的总生成量也降低的预料之外的效果，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。(1)一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的粘合剂层，该稳定剂含有选自下述(a)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(C)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(f)2-巯基苯并咪唑与羟曱基亚磺酸金属盐；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(2)如上述(1)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(3)如上述(1)或(2)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚;(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷。(4)如上述(1)~(3)中任一项所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(5)如上述(1)~(4)中任一项所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。(6)—种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有多奈哌齐的粘合剂层，该粘合剂层通过使含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的混合物成膜而得到，该稳定剂含有选自下述(a)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巯基苯并咪唑与羟曱基亚磺酸金属盐；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(7)如上述(6)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(8)如上述(6)或(7)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合，(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷(e)2-巯基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐(i)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷。(9)如上述(6)~(8)中任一项所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；10(C)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(e)2-琉基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。(10)如上述(6)~(9)中任一项所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(h)2,6-二诛又丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。(11)一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的粘合剂层，该稳定剂为选自由2-巯基苯并咪唑、焦亚硫酸金属盐、及亚硫酸金属盐构成的组中的任意二种的组合。(12)—种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有多奈哌齐的粘合剂层，该粘合剂层通过使含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的混合物成膜而得到，该稳定剂为选自由2-巯基苯并咪唑、焦亚硫酸金属盐、及亚硫酸金属盐构成的组中的任意二种的组合。根据本发明，可以确实地减少制剂中多奈哌齐的特定的类似物的生成量，因此可以实现安全且含有稳定性高的多奈哌齐的贴剂。另外，在较优选方案中，不仅可以减少特定的类似物的生成量，并且还可以减少类似物的总生成量，因此可以实现安全且含有稳定性极高的多奈哌齐的贴剂。并且，通过组合使用特定的二种稳定剂，可以确实地减少制剂中的多奈哌齐的特定的类似物的生成量，因此可以实现安全且含有稳定性高的多奈哌齐的贴剂。另外，在较优选方案中，与单独利用上述稳定剂得到的、类似物的生成量的算术平均值相比，通过组合二种以上的稳定剂，可以更进一步地抑制类似物的生成量(即被协同抑制)。因此，，不必大量使用稳定剂，即可高效地得到安全且含有稳定性高的多奈哌齐的贴剂。具体实施例方式以下，结合其优选实施方案说明本发明。本发明的贴剂包含支持体和形成于支持体的至少一面上的粘合剂层，该粘合剂层至少含有多奈哌齐、粘合剂和稳定剂。此处，所谓"多奈哌齐"不仅包括2-[(1-千基-4-哌啶基)曱基]-5，6-二曱氧基茚满-1-酮(游离体)((±)-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxyindan-l-one),还包括其药学上的允许的盐及酯。另外，所谓"稳定剂，，是指在含有多奈哌齐的粘合剂层中及在用于形成粘合剂层的材料的混合物中、具有可以抑制多奈哌齐类似物的生成的(或降低该类似物的生成量)的作用的化合物。在本发明中，多奈哌齐可以为多奈哌齐(游离体)、其药学上允许的任意的盐或酯中的任一种，从经皮吸收性的观点考虑，优选粘合剂层为含有多奈哌齐(游离体)的构成。本发明的贴剂可用作抗阿尔茨海默病型痴呆症药物。另外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等。在本发明的贴剂中，粘合剂层中的多奈哌齐的比例基于粘合剂层的总重量优选为1~30重量％、较优选3~20重量％的范围。比例小于1重量％时，不能期待释放有效的量用于治疗，另外，超过30重量％时，在治疗效果方面受限制，并且不利于经济性。可以举出下述化合物组合，(a)异抗坏血酸或其金属盐(优选钠盐)与2-巯基苯并咪唑、(b)异抗坏血酸或其金属盐(优选钠盐)与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚、(C)异抗坏血酸或其金属盐(优选钠盐)与羟曱基亚磺酸金属盐(优选钠盐)、(d)异抗坏血酸或其金属盐(优选钠盐)与芸香苷、(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚、(f)2-巯基苯并咪唑与羟甲基亚磺酸金属盐、(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷、(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与幾曱基亚磺酸金属盐、(i)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷、及(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香香等，可以使用选自这些化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合。上述中，作为金属盐，可以举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。贴剂的粘合剂层中必须含有稳定剂。稳定剂的重量比例只要不对粘合剂层的物性产生不良影响即可，没有特别限定。稳定剂的比例的上限值的优选例基于粘合剂层的总重量(用于形成粘合剂层的混合物的固态成分总重量)，作为稳定剂的总量，超过5重量％时粘合剂层的粘接性等物性可能降低，低于0.0005重量％时可能得不到充分的稳定化效果。因此，上限值的优选例为5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.7重量％、0.5重量％、0.3重量％,下限值的优选例为0.0005重量％、0.001重量％、0.01重量％、0.02重量°/0、0,03重量％、0.05重量o/q、0.1重量％、0.2重量％。更具体而言，基于粘合剂层的总重量(用于形成粘合剂层的混合物的固态成分总重量)，作为稳定剂的总量，优选0.0005~5重量%,更优选0.001~3重量％,更优选0.01~1重量％,更优选0.01~0.91重量％，更优选0.01~0.7重量％,更优选0.02~0.7重量％,更优选0.02~0.5重量％,最优选0.03~0.3重量％。本发明中所谓的多奈哌齐类似物，为在含有多奈哌齐的粘合剂层中较多出现的、与多奈哌齐相关而生成的物质(在不含多奈哌齐的粘合剂层中未发现的物质)，具体而言是指在下述实施例记载的分析条件下分析本发明的贴剂时，在保留时间12.8分钟检测出的类似物(以下，称为"类似物r)及在保留时间3.9分钟检测出的类似物(以下称为"类似物2")。本发明的主要课题是至少抑制在上述粘合剂层中较多地发现的类似物1的生成(优选至少抑制类似物1及类似物2的生成)，通过使粘合剂层中含有特定的稳定剂，可以完成上述课题。通过使用上述稳定剂(两种化合物组合)，至少可以抑制类似物1的生成。但是有时即使类似物1的生成被抑制，但其他类似物的生成增加，结果类似物的总生成量(类似物1、类似物2及它们之外的类似物的总生成量)增加。然而，本发明人等发现，选择某种化合物组合时，在有效地降低类似物1的生成量的同时，也可以降低类似物的总生成量。作为上述优选方案的化合物组合，可以举出上述(a)~(j)中的两种化合物组合中的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(g)、(h)、(i)及(j)。上述化合物组合可以选择使用一种或二种以上。需要说明的是，有时即使抑制了类似物1及类似物2的生成，但其他类似物(类似物1及类似物2之外的类似物)的生成增加，结果类似物的总生成量增加。然而，本发明人等发现，选择某种化合物组合时，不^f又可以降4氐类似物1及类似物2的生成量，还可以降低类似物的总生成量。作为上述优选方案的化合物组合，可以举出上述(a)~(j)中的两种化合物组合中的(a)、(b)、(d)、(e)、(g)、(h)及(i)。上述化合物组合可以选择使用一种或二种以上。另外，在上述(a)~(j)的两种化合物组合中存在特别优选的组合，所述特别优选的组合通过两种化合物组合，可以超过由单独使用各化合物所得的类似物1生成量的降低效果的算术均数、协同地增强类似物1生成量的降低效果，上述组合有助于降低制剂中的稳定剂的含量。作为上述特别优选方案的化合物组合，可以举出(a)、(c)、(e)、(g)、(h)及(j),上述化合物组合可以选择使14用一种或二种以上。进而，存在极其优选的组合，所述极其优选的组合通过两种化量的降低效果的算术均数、协同地增强类似物1生成量的降低效果，而且可以超过由单独使用各化合物所得的总类似物生成量的降低效果的算术均数、协同地增强总类似物生成量的降低效果，上述组合有助于降低制剂中的稳定剂的含量。作为上述极其优选方案的化合物组合，可以举出(c)、(e)、(h)及(j),上述化合物组合可以选择使用一种或二种以上。另外，还存在特别优选的组合，所述特别优选的组合通过两种化合物组合，可以超过由单独使用各化合物所得的类似物2生成量的降低效果的算术均数、协同地增强类似物2生成量的降低效果，上述组合有助于降低制剂中的稳定剂的含量。作为上述特别优选的方案的化合物组合，可以举出(c)、(h),上述组合可以使用任一种或两种。进而，存在极其优选的组合，所述极其优选的组合通过两种化合物组合，不仅可以超过由单独使用各化合物所得的类似物2生成量的降低效果的算术均数、协同地增强类似物2生成量的降低效果，而且可以超过由单独使用各化合物所得的总类似物生成量的降低效果的算术均数、协同地增强总类似物生成量的降低效果，上述组合有助于降低制剂中的稳定剂的含量。作为上述极其优选方案的化合物组合，可以举出(c)、(h),上述组合可以使用任一种或两种。在本发明中，用于稳定剂的二种化合物组合((a)~(j))中的化合物的配合比(重量比率)没有特别限定，但从得到良好的多奈哌齐的稳定化效果的观点考虑，优选10000:1~1:10000、较优选1000:1~1:1000、更优选100:1~1:100、最优选10:1~1:10。需要说明的是，在本发明中，还可以优选使用将选自2-巯基苯并咪唑、焦亚硫酸金属盐、及亚硫酸金属盐中的任意2种组合得到的稳定剂。在本发明的贴剂中，作为粘合剂层中含有的粘合剂，没有特别限定，例如可以举出丙烯酸类粘合剂；有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinylalkylether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基类高分子粘合剂等。橡胶类粘合剂通常不含反应性高的官能团，其中含有的多奈哌齐较稳定地存在，类似物的生成率也较低。作为上述橡胶类粘合剂，优选使用聚异丁烯、苯乙烯.二烯'苯乙烯嵌段共聚物〔例如苯乙烯.丁二烯'苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯'异戊二烯'苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等〕等，上述橡胶类粘合剂可以使用一种或两种以上混合使用。根据共聚单体的种类及比率，丙烯酸类粘合剂可以控制粘合特性及药物溶解度等自由度较高，但是，由于有时在其聚合物链中含有具有与多奈哌齐的反应性的官能团，另外有时粘合剂中残留的单体或聚合引发剂与多奈哌齐反应，所以多奈哌齐的有效量可能会减少。因此，在使用丙烯酸类粘合剂的贴剂中实施本发明特别有利。作为本发明中的丙烯酸类粘合剂，可以举出含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸类粘合剂，优选以(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分(主要结构单位)的丙烯酸类粘合剂。此处，所谓"(曱基)丙烯基"是指丙烯基或曱基丙烯基。从交联处理的操作容易性、与人类皮肤的贴付粘接、药物溶解的操作性等观点考虑，特别优选作为主要成分的(曱基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体(第3单体成分)共聚而得到的共聚物。作为上述(曱基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的例子，可以举出烷基为碳原子数1~18的直链状、支链状或环状烷基(例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4~18的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(曱基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋予粘着性，更优选使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，所以较优选烷基为碳原子数48的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体而言，较优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、曱基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、曱基丙烯酸环己基酯等，其中，最优选丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)可以^使用一种或组合4吏用二种以上。另一方面，在上述含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)中，作为可参与交联反应的官能团，可以举出羟基、羧基、乙烯基等，优选羟基及羧基。作为该单体(第2单体成分)的具体例，可以举出(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(甲基)丙烯酸羟丙基酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。上述物质中，从容易获得的观点考虑，优选丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸羟乙基酯(特别是丙烯酸2-羟乙基酯)，最优选丙烯酸。上述单体(第2单体成分)可以使用一种或组合使用二种以上。另外，上述其他的单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内聚力以及调整多奈哌齐的溶解性.释放性。作为该单体(第3单体成分)，例如，可以举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-p比咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(曱基)丙烯酸曱氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸四氢糠酯等(曱基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸a-羟甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用所以没有交联点)；(曱基)丙烯酰胺、二曱基(曱基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟曱基(曱基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(曱基)丙烯酸衍生物；(曱基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二曱基氨基乙基酯、(曱基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(曱基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸曱氧基乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(曱基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(曱基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙基酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺基曱基磺酸等含有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌。秦、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等含有乙烯基的单体等。上述物质中，优选乙烯基酯类、乙烯基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述单体(第3单体成分)可以使用一种或二种以上组合使用。该丙烯酸类粘合剂为(曱基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物时，优选(曱基)丙烯酸烷基酯和、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体=99~85:1~15的重量比进行配合使其共聚，较优选9990:1~10的重量比。另外，该丙烯酸类粘合剂为(曱基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)和除上述之外的其他单体(第3单体成分)的共聚物时，优选(曱基)丙烯酸烷基酯、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体和除上述之外的其他单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体除上述之外的其他单体=40~1894:1~15:5~50的重量比进行配合使其共聚，较优选5089:1~10:10~40的重量比。聚合反应只要采用自身公知的方法进行即可，没有特别限定，例如可以举出如下方法将聚合引发剂(例如过氧化苯曱酰、偶氮二异丁腈等)加入到上述单体中，在溶剂(例如乙酸乙酯等)中在50~70°C下使其反应5~48小时。作为本发明的特别优选的丙烯酸类粘合剂，例如为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，较优选为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。另外，本发明中的丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成而不同，但从作为贴剂的粘着性的观点考虑，通常优选为-100~-10°C,较优选为-90~-20°C。在本发明的贴剂中，从赋予粘合剂层柔软感、减轻从皮肤剥离使粘合剂层中含有液态成分从与粘合剂层的:溶性的观;、考i,、、优选有机液态成分。在含有有机液态成分的本发明的贴剂中，根据有机液态成分的种类，可能与多奈哌齐进行化学反应等，导致多奈哌齐的稳定性降低。因此，从可以有效抑制上述稳定性降低的方面考虑，在含有有机液态成分的贴剂中实施本发明特别有利。作为该有机液态成分，只要其自身在室温下为液态、显示增塑作用、且与上述构成粘合剂的粘着性聚合物相溶即可，没有特别限定，但优选使多奈哌齐的经皮吸收性、保存稳定性提高的有机液态成分。另外，为了进一步提高多奈哌齐在粘合剂中的溶解性等也可以配合有机液态成分。作为上述有机液态成分，可以举出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子数1~4的低级一元醇和碳原子数12~16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子数8~10的饱和或不饱和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、CIO)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇类；橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、癸基甲基亚砜、二曱基亚砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类等。另外，还可以举出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆蔻酸异十三烷基酯、N-曱基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸辛基酯、1,3-丙二醇、丙三醇等。上述物质中，从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃类、有机溶剂，较优选脂肪酸烷基酯。上述有机液态成分可以单独使用任一种或二种以上组合橫:用。另外，在粘合剂中使用丙烯酸类粘合剂时，从与丙烯酸类粘合剂的相溶性等的观点考虑，在上述列举的范围中有机液态成分优选为脂肪酸烷基酯，较优选碳原子数1~4的低级一元醇与碳原子数12~16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯。此处，碳原子数12~16的饱和或不饱和的脂肪酸优选为饱和脂肪酸，另外碳原子数1~4的低级一元醇可以为直链状或支链状。作为碳原子数12~16的脂肪酸的优选例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)等，作为碳原子数1~4的低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸烷基酯的具体例，可以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯等。需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐的经皮吸收性的观点考虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8~10的脂肪酸及/或丙三醇。在本发明中，有机液态成分的配合量，每100重量份上述粘合剂优选为10~160重量份，较优选为40~150重量份。配合量小于IO重量份时，有时由于粘合剂层的增塑不充分，所以不能得到良好20的柔软感，或不能得到充分的皮肤刺激性的降低效果；相反超过160重量份时，即使利用粘合剂所具有的内聚力也不能将有机液态成分保持在粘合剂中，粘合剂层表面产生白化，粘着力变得过弱，粘贴使用中制剂从皮肤表面脱落的可能性增高。在本发明的贴剂中，如上所述，可以采用公知的化学交联处理(例如，使用了交联剂的交联处理等)或物理交联处理(例如，利用Y射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理等)等对粘合剂层实施交联处理，该交联处理可以按照本
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中通常采用的方法来进行。在本发明的贴剂中，通过化学或物理交联处理，在制剂的制造工序中或保管中多奈哌齐的稳定性可能降低(类似物的生成量增加)。因此，在粘合剂层中实施了交联处理的贴剂中，实施本发明特别有利。需要说明的是，从交联处理不易对多奈哌齐产生不良影响的观点考虑，交联处理优选使用交联剂的化学交联处理。实施使用交联剂的化学交联处理时，交联剂只要是交联形成不被多奈哌齐阻碍的交联剂即可，没有特别限定，例如可以举出过氧化物(例如，过氧化苯曱酰(BPO)等)、金属氧化物(例如，硅酸镁铝(magnesiummetasilicatealuminate)等)、多官能异氰酸西旨化合物、有机金属化合物(例如，丙氨酸4告(zirconiumalaninate)、丙氨酉臾《辛、乙酉臾4辛、甘氨酸《争铵(glycineammoniumzinc)、4太4匕合物等)、金属醇化物(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四异辛二醇酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetatealuminiumdiisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)铝、三(乙酰丙酮)铝等)。从在多奈哌齐存在下能有效地形成交联的观点考虑，上述交联剂中优选过氧化物、金属氧化物、有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合物，较优选金属醇化物、金属螯合物，从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考虑，最优选金属螯合物。另外，金属螯合物中特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝。上述交联剂可以使用一种或组合使用二种以上。交联剂的配合量根据交联剂或粘合剂的种类而不同，但通常相对于100重量份粘合剂为0.1~0.6重量份，优选0.15~0.5重量4分。小于0.1重量份时，交联点过少不能赋予粘合剂层充分的内聚力，剥离时可能产生由内聚破坏所引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于0.6重量份时，虽然内聚力大，但有时不能得到充分的皮肤粘合力。另外，未反应的交联剂的残留可能引起皮肤刺激。化学交联处理，例如可以通过在加入交联剂后，加热至交联反应温度以上进行保管的工序，即熟化工序来实施，此时的加热温度可以根据交联剂的种类适当选择，但优选为60卯。C,较优选60~8CTC。作为加热时间，优选1296小时，專交优选24-72小时。在本发明的贴剂中，经交联处理的粘合剂层可以含有多奈哌齐和金属氯化物。通过使粘合剂层含有金属氯化物，在将贴剂粘贴于人皮肤的状态下，能够减弱粘合剂层内聚力的降低，在剥离粘合剂层时不易产生内聚破坏。作为所述金属氯化物，没有特别限定，可以举出钠、钾等碱金属的氯化物；钓、镁等碱土金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯化铁等。从安全性及粘合剂层的内聚力下降抑制能力优异方面考虑，优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁，较优选氯化钠、氯化4丐，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用任一种，也可以同时使用二种以上。作为金属氯化物的配合量，相对于每100重量份粘合剂，优选为0.1~20重量份、较优选1~15重量份、最优选310重量份。该配合量小于0.1重量份时，有时抑制粘合剂层内聚力下降的效果不充分，相反超过20重量份时，虽然具有抑制效果，但有时在粘合剂(粘着性聚合物)中不能均匀地分散，引起制剂的外观不良。在本发明中，金属氯化物可以在粘合剂层的形成过程中，用含有金属的无机碱中和盐酸多奈哌齐而制得，作为上述含有金属的无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土类金属的无机碱22等，从不易生成副产物的观点考虑，优选碱金属或碱土类金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氬氧化钩、氬氧化镁，特别优选氢氧化钠。在本发明的贴剂中，粘合剂层的厚度优选20-300nm,较优选30~300^im,最优选50~300|_im。粘合剂层的厚度小于20fim时，可能难以得到充分的粘着力，难以使其含有有效量的多奈哌齐，粘合剂层的厚度超过300(im时，可能难以涂布。本发明的贴剂包含支持体和粘合剂层，优选具备剥离层(releaseliner)。即，本发明的贴剂具有在支持体的至少一面层合有上述粘合剂层的结构，粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上的面相对的面)优选在即将使用之前用剥离层被覆进行保护。另夕卜，本发明的贴剂也可以将有机硅类、氟类、蜡等背材处理剂涂布于支持体上，形成巻状，不使用剥离层。支持体没有特别限定，优选不会发生粘合剂层中的多奈哌齐穿过支持体从其背面损失导致比例降低的材料(即，对于多奈哌齐无透过性的材料)，另外，如下所述为使粘合剂层中含有有机液态成分的方案时，优选不会发生多奈哌齐和有才几液态成分穿过支持体从背面损失导致比例降低的材料(即，对有机液态成分及多奈哌齐无透过性的材料)。具体而言，可以举出聚酯(例如，聚对苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙晞、离子键树脂等单层膜、金属箔、或将选自上述膜中的二种以上的膜层合得到的层压膜等。其中，为了提高支持体与粘合剂层的粘接性(粘合性(anchoringproperties))，优选支持体为由上述材质构成的无孔膜和下述多孔膜形成的层压膜，在多孔膜侧形成粘合剂层。作为该多孔膜，只要能提高与粘合剂层的粘合性即可，没有特别限定，例如可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯(例如，聚对苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、对上述膜(例如，聚酯、尼龙、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯7丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的单层膜、及将上述中的一种或二种以上的膜层合所得的层压膜等)进行机械穿孔处理得到的膜等，从支持体的柔软性方面考虑，特别优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚对苯二曱酸乙二醇酯无纺布等)。考虑提高粘合性及粘合剂层的柔软性时，多孔膜的厚度通常为10~500^im，为膏药型或粘合带型之类的薄的贴剂时，通常为1200(am左右。为织物或无纺布时，从提高粘合力的方面考虑，它们的单位面积重量优选为5~30g/m2。本发明的贴剂的支持体的厚度没有特别限定，优选220(Him，较优选10~50(xm。小于2jim时，产生自己支撑性等操作性降低的倾向，超过200(im时，出现不适感(硬邦邦的感觉)，产生追随性降j氐的倾向。作为剥离层，没有特别限定，可以使用公知的剥离层。具体而言，作为剥离层，可以举出在剥离层用基材的表面形成由剥离处理剂构成的剥离处理剂层的剥离层、其自身剥离性高的塑料膜、以及具有下述结构的剥离层等，即在剥离层用基材的表面形成由上述剥离性高的塑料膜的原料形成的剥离片层。剥离层的剥离面可以仅为基才才的一面，也可以为基才才的两面。在上述剥离层中，作为剥离处理剂没有特别限定，例如可以举出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机硅类剥离剂)、氟类聚合物(氟类剥离剂)等剥离剂。作为剥离层用基材，例如可以举出聚对苯二甲酸乙二,醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、泉酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上蒸镀金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等纸类；无纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等。另外，作为其自身的剥离性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯200780048009共聚物等乙烯-(X-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)，除此以外还可以使用由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂形成的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制膜等。需要说明的是，在上述剥离层用基材的表面上形成的剥离层可以通过在上述剥离层用基材上层压或涂布上述剥离性高的塑料膜的原料而形成。作为剥离层的厚度(总厚度)，没有特别限定，通常为200|am以下，优选为25~100pm。在本发明中，贴剂的制造方法没有特别限定，作为实施方案之一，本发明的贴剂可以通过使至少含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的混合物成膜，形成含有多奈哌齐的粘合剂层来制造。即，本发明还涉及一种含有多奈哌齐的贴剂的制造方法，通过使含有粘合剂、多奈哌齐和上述稳定剂的混合物成膜，形成设置于支持体的至少一面上的含有多奈哌齐的粘合剂层。另外，本发明涉及一种贴剂中的多奈哌齐的稳定化方法，所述方法在粘合剂存在下，使上述的稳定剂与多奈哌齐共存。在此实施方案中，在粘合剂层形成用的混合物中向多奈哌齐中混合稳定剂，因此从配制用于形成粘合剂层的混合物时开始，可以实现多奈哌齐的稳定化，能够充分抑制类似物的生成。具体而言，例如可以举出下述方法，使粘合剂、多奈哌齐及稳定剂等溶解或分散于溶剂中使其混合，将所得的溶液或分散液涂布于支持体的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合剂层形成于支持体的表面上，然后设置剥离层。或者，例如通过下述方法制造将上述溶液或分散液涂布于保护用剥离层的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合剂层形成于剥离层的表面上，然后使支持体与粘合剂层粘接进行制造。使上述粘合剂等溶解或分散的溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、甲笨、己烷、2-丙醇、曱醇、乙醇、水等。另外，加入交联剂以后，为了调整粘度也可以使用上述溶剂。25需要说明的是，粘合剂层交联时，在化学交联处理中优选向上述溶液或分散液中加入交联剂。另外，粘合剂层交联时，为了促进成膜后的粘合剂层中的交联，优选进行保管(老化处理(熟化工序))。上述老化处理(熟化工序)通常如下进行涂布上述溶液或分散液，干燥并成膜后(粘合剂层形成后)，将所得的粘合剂层在60~90°C(优选60~80°C)的加热条件下，放置12~96小时左右(优选24~72小时左右)。在此期间，通过使多奈哌齐与稳定剂共存，可以实现稳定化，抑制类似物的生成。本发明的贴剂的形状没有特别限定，例如包括带状、片状、基质型、贮库型、膜控释型等。由于带状或片状容易受到环境、特别是氧的影响，所以本发明的稳定化效果有利。另外，本发明的贴剂的给药量根据使用的粘合剂及有机液态成分的种类和含量、患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常情况下成人使用时优选在5~120cm2皮肤上贴付含有多奈哌齐或盐酸多奈p底齐2~150mg的贴剂1~7天左右。实施例以下，给出实施例更具体地说明本发明。需要说明的是，在记载中只要没有特别声明，则"份"表示"重量份"。实施例1~9在惰性气体气氛下，于60。C下使丙烯酸2-乙基己基酯75份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮22份、丙烯酸3份及偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到粘合剂A的乙酸乙酯溶液(粘合剂固态成分28%)。然后，通过混合下述表1的配合组成并用乙酸乙酯调节粘度，得到分别含有0.5份下述表2所示的稳定剂的涂布液。将其涂布在聚对苯二曱酸乙二醇酯(PET)剥离层上使干燥后的厚度为'60^im,干燥，在其上贴合PET支持体得到贴剂，之后在70。C下保管48小时得到实施例1~10中的经保管的贴剂。表1粘合剂A40份肉豆蔻酸异丙酯50份盐酸多奈哌齐8.3份氢氧化钠0.8份乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝0.2份稳定剂10.5份稳定剂20.5份比净交例1在实施例1中除了不加入D(-)-异抗坏血酸(以下称为"异抗坏血酸，，)0.5份及2-巯基苯并咪唑0.5份之外，与实施例1同样地操作，得到比较例1的经保管的贴剂。参考例1~5在实施例1中除了用异抗坏血酸1份来代替异抗坏血酸0.5份及2-巯基苯并咪唑0.5份之外，与实施例1同样地操作得到参考例1中的经保管的贴剂。另外，在参考例1中除了将异抗坏血酸1份改为表2所记载的稳定剂l份之外，与参考例1同样操作得到参考例2~5的经保管的贴剂。(类似物的比例的测定)将实施例及比较例的贴剂用甲醇提取，在下述条件下将该提取液进行HPLC分析。(HPLC条件)HPLC-色谱柱Inertsil(注册商标)ODS-2(4,6mml.D.xl5cm、5|im)GLScience7>司制色语柱温度35°C流动相1-癸烷磺酸钠水溶液/乙腈/70%高氯酸=650/350/1(体积比)1-癸烷石黄酸钠浓度相对于全部流动相为10mM流速1.4mL/min检测UV(271謹)27保留时间多奈哌齐U.0分钟，类似物112.8分钟，类似物23.9分钟在实施例1~IO及比较例1及参考例1~5的经保管的贴剂的粘合剂层中多奈哌齐的类似物1、类似物2及总类似物的HPLC峰面积与多奈哌齐的HPLC峰面积的面积比，分别为多奈哌齐的类似物1的比例、多奈哌齐的类似物2的比例、及多奈哌齐的总类似物的比例，如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>注1)表中的nd为未检测。注2)在实施例中，类似物1的比例、类似物2的比例及总类似物的比例的列中的括号内的数值，表示参考例的它们的数值中的、对应数值的算术平均值。需要说明的是，计算算术均数时表中的nd计为0%。由表2可知，在任一个实施例中与比较例1相比，均能抑制类似物1的生成量。另外，在除实施例6之外的实施例中，能够抑制总类似物的生成量。在实施例1、2、4、5、7、8、9中，与比较例7相比能够抑制类似物2的生成量。另外，与参考例15比较时，在实施例1、3、5、7、8、10中类似物1的生成量被协同抑制。在实施例3、8中类似物2的生成量被协同抑制。在实施例3、5、8、10中总类似物的生成量被协同抑制。权利要求1、一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的粘合剂层，所述稳定剂含有选自下述(a)～(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巯基苯并咪唑与羟甲基亚磺酸金属盐；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与芸香苷；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。2、如权利要求l所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)(e)、(g)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合U)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二一又丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；U)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与芸香苷；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。3、如权利要求1或权利要求2所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)(i)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与芸香苷。4、如权利要求1~3中任一项所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。5、如权利要求1~4中任一项所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。6、一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有多奈哌齐的粘合剂层，所述粘合剂层通过使含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的混合物成膜而得到，所述稳定剂含有选自下述(a)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(f)2-巯基苯并咪唑与羟曱基亚磺酸金属盐；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酴与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。7、如权利要求6所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与芸香苷；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷。8、如权利要求6或7所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物组合中的一种或二种以上的化合物组合(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与芸香苷。9、如权利要求6~8中任一项所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合U)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟曱基亚磺酸金属盐；(j)羟曱基亚磺酸金属盐与芸香苷10、如权利要求6~9中任一项所述的贴剂，其中，所述稳定剂含有选自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物组合中的一种或二种以上的组合(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟曱基亚磺酸金属盐；(e)2-巯基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。11、一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的粘合剂层，所述稳定剂为选自由2-巯基苯并咪唑、焦亚硫酸金属盐及亚硫酸金属盐构成的组中的任意二种的组合。12、一种贴剂，所述贴剂在支持体的至少一面具有含有多奈哌齐的粘合剂层，所述粘合剂层通过使含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的混合物成膜而得到，所述稳定剂为选自由2-巯基苯并咪唑、焦亚硫酸金属盐及亚硫酸金属盐构成的组中的任意二种的组合。全文摘要本发明的课题在于降低多奈哌齐贴剂中多奈哌齐类似物的生成量。在含有多奈哌齐的粘合剂层中配合选自下述(a)～(j)的化合物组合中的一种或二种以上(a)异抗坏血酸或其金属盐与2-巯基苯并咪唑；(b)异抗坏血酸或其金属盐与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)异抗坏血酸或其金属盐与羟甲基亚磺酸金属盐；(d)异抗坏血酸或其金属盐与芸香苷；(e)2-巯基苯并咪唑与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巯基苯并咪唑与羟甲基亚磺酸金属盐；(g)2-巯基苯并咪唑与芸香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与羟甲基亚磺酸金属盐；(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚与芸香苷；(j)羟甲基亚磺酸金属盐与芸香苷。文档编号A61K47/20GK101588802SQ200780048009公开日2009年11月25日申请日期2007年11月30日优先权日2006年12月1日发明者关谷纯一,和城智子,寺师左知子,明见仁,花谷昭德,西纯代申请人:日东电工株式会社;卫材R&D管理有限公司