本发明属于化学技术领域，具体地涉及一种盐酸罗哌卡因的制备方法。
背景技术：
罗哌卡因(ropivacaine)是瑞典astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。盐酸罗哌卡因系罗哌卡因的盐酸盐，目前市场上所售的盐酸罗哌卡因制备方法难以同时兼顾高纯度和高收率。
技术实现要素：
为了解决现有技术所存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种盐酸罗哌卡因的制备方法，该方法可以同时兼顾高纯度和高收率，适合工业化生产。
本发明技术方案如下：
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体(i)的制备：将10～12重量份2-哌啶甲酸及120～160体积份体积比1～3:1的甲苯与氯仿混合液(采用甲苯与氯仿混合液，2-哌啶甲酸溶解性相对于甲苯更好)加入锥形瓶中，搅拌均匀，通入hcl气体至ph2～3；将锥形瓶置于超声仪中，加入1.5～1.6体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加13～14重量份的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，40～45℃超声1～1.5h，通氮气1.5～2h；滴加20～25重量份的2,6-二甲基苯胺与30～40体积份甲苯混合液，45～50℃超声1～1.2h，过滤，得褐色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入240～300体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％naoh溶液滴加至反应液中，调ph至5.1～6.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至6.1～7.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至7.1～8.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至9～10，用80～100体积份二氯甲烷萃取萃取，取有机层，水层继续用50～60体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(i)n-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；采用梯度ph两种溶剂多次萃取，提高了回收率。
(2)中间体(ii)的制备：将11～12重量份步骤(1)制得的中间体(i)溶于60体积份n,n-二甲基甲酰胺中，加入7.0～8.0重量份k2co3，16～20体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加8.0～10.0体积份溴代正丙烷，滴毕后40～45℃超声1～1.5h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(ii)n-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；采用超声法，反应时间大大缩短。
(3)粗品的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(ii)、100体积份异丙醇加入锥形瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，滴加浓盐酸至ph为1～2，超声0.8～1h；降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(4)精制：将10.0重量份步骤(3)制得的盐酸罗哌卡因粗品和80体积份体积比10～30：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5～10ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。采用精制，提高了产品的纯度，达到了药典要求。
优选地，甲苯与氯仿的体积比为2:1。
优选地，所述超声仪功率设置为300～400w。
优选地，所述精制过程中，无水乙醇-浓盐酸的体积比为20：1。
与现有技术相比而言，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供的盐酸罗哌卡因，纯度高，在99.5～99.8％；
(2)本发明提供的盐酸罗哌卡因，回收率高，在83～88％；
(3)本发明提供的盐酸罗哌卡因的制备方法步骤简单，成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的描述。
根据本发明提出的重组鱼籽及其制备方法可选因素较多，可以设计出多种实施例，因此具体的实施例仅作为本发明的具体实现方式的示例性说明，而不构成对本发明范围的限制。为了具体的描述本发明，有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，选择以下实施例进行示例性说明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体(i)的制备：将10重量份2-哌啶甲酸及120体积份体积比2:1的甲苯与氯仿混合液加入锥形瓶中，搅拌均匀，通入hcl气体至ph2；将锥形瓶置于超声仪(超声仪功率设置为300w)中，加入1.5体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加13重量份的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，40℃超声1.5h，通氮气1.5h；滴加20重量份的2,6-二甲基苯胺与30体积份甲苯混合液，45℃超声1.2h，过滤，得褐色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入240体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％naoh溶液滴加至反应液中，调ph至5.1～6.0，用60体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至6.1～7.0，用60体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至7.1～8.0，用60体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至9～10，用80体积份二氯甲烷萃取萃取，取有机层，水层继续用50体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(i)n-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(ii)的制备：将11重量份步骤(1)制得的中间体(i)溶于60体积份n,n-二甲基甲酰胺中，加入7.0重量份k2co3，16体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加8.0体积份溴代正丙烷，滴毕后40℃超声1.5h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(ii)n-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)粗品的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(ii)、100体积份异丙醇加入锥形瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，滴加浓盐酸至ph为1～2，超声0.8h；降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(4)精制：将10.0重量份步骤(3)制得的盐酸罗哌卡因粗品和80体积份体积比20：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5～10ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品样品1。纯度高为99.8％；回收率为87％；
实施例2
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体(i)的制备：将12重量份2-哌啶甲酸及160体积份体积比2:1的甲苯与氯仿混合液加入锥形瓶中，搅拌均匀，通入hcl气体至ph3；将锥形瓶置于超声仪(超声仪功率设置为300w)中，加入1.6体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加14重量份的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，45℃超声1h，通氮气2h；滴加25重量份的2,6-二甲基苯胺与40体积份甲苯混合液，50℃超声1h，过滤，得褐色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入300体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％naoh溶液滴加至反应液中，调ph至5.1～6.0，用80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至6.1～7.0，用80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至7.1～8.0，用80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％naoh溶液调ph至9～10，用100体积份二氯甲烷萃取萃取，取有机层，水层继续用60体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(i)n-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(ii)的制备：将12重量份步骤(1)制得的中间体(i)溶于60体积份n,n-二甲基甲酰胺中，加入8.0重量份k2co3，20体积份的n,n-二甲基甲酰胺，滴加10.0体积份溴代正丙烷，滴毕后45℃超声1h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(ii)n-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)粗品的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(ii)、100体积份异丙醇加入锥形瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，滴加浓盐酸至ph为2，超声1h；降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(4)精制：将10.0重量份步骤(3)制得的盐酸罗哌卡因粗品和80体积份体积比20：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃，析晶2h；过滤，滤饼用10ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品样品2。纯度高为99.7％；回收率为88％；
实施例3
本实例与实施例1的区别在于甲苯与氯仿的体积比为1:1，得盐酸罗哌卡因精品样品3。纯度高为99.5％；回收率为86％；
实施例4
本实例与实施例2的区别在于甲苯与氯仿的体积比为1:1，得盐酸罗哌卡因精品样品4。纯度高为99.6％；回收率为84％；
实施例5
本实例与实施例1的区别在于甲苯与氯仿的体积比为3:1，得盐酸罗哌卡因精品样品5。纯度高为99.6％；回收率为85％；
实施例6
本实例与实施例2的区别在于甲苯与氯仿的体积比为3:1，得盐酸罗哌卡因精品样品6。纯度高为99.5％；回收率为86％；
实施例7
本实例与实施例1的区别在于超声仪功率设置为400w，得盐酸罗哌卡因精品样品7。纯度高为99.7％；回收率为86％；
实施例8
本实例与实施例1的区别在于超声仪功率设置为400w，得盐酸罗哌卡因精品样品8。纯度高为99.6％；回收率为87％；
实施例9
本实例与实施例1的区别在于无水乙醇-浓盐酸的体积比为30：1，得盐酸罗哌卡因精品样品9。纯度高为99.6％；回收率为86％；
实施例10
本实例与实施例2的区别在于无水乙醇-浓盐酸的体积比为30：1，得盐酸罗哌卡因精品样品10。纯度高为99.5％；回收率为86％；
实施例11
本实例与实施例1的区别在于无水乙醇-浓盐酸的体积比为10：1，得盐酸罗哌卡因精品样品11。纯度高为99.6％；回收率为84％；
实施例12
本实例与实施例2的区别在于无水乙醇-浓盐酸的体积比为10：1，得盐酸罗哌卡因精品样品12。纯度高为99.5％；回收率为85％；
实施效果的评价
与现有技术相比而言，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供的盐酸罗哌卡因，纯度高，在99.5～99.8％；
(2)本发明提供的盐酸罗哌卡因，回收率高，在83～88％；
(3)本发明提供的盐酸罗哌卡因的制备方法步骤简单，成本较低，适合工业化生产。