一种6‑溴代青霉烷酸‑1‑氧化物的制备方法与流程

本发明涉及化学物质制备
技术领域：
，尤其涉及一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法。
背景技术：
：6-溴代青霉烷酸属于β-内酰胺类化合物，是一种重要的医药化工中间体，β-内酰胺类化合物具有高效、低毒、临床应用广泛的特点。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生，开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。他唑巴坦属于β-内酰胺酶抑制剂，是第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，克服耐药性显示了巨大优势。6-溴代青霉烷酸-1-氧化物是合成他唑巴坦的关键中间体，其原有的合成方法为以6-溴代青霉烷酸为起始原料经过氧乙酸氧化得到产品6-溴代青霉烷酸-1-氧化物，其合成路线如下：该方法选用的过氧乙酸属强氧化剂，极不稳定。在-20℃也会爆炸，浓度大于45％就有爆炸性，遇高热、还原剂或有金属离子存在就会引起爆炸，危险系数高。技术实现要素：基于
背景技术：
存在的技术问题，本发明提出了一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，本发明合成路线短，操作简单，反应条件温和，绿色环保，无污染，生产成本低，安全性好，收率高，制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的纯度较高。本发明提出的一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：6-溴代青霉烷酸、钨酸钠与氧气发生氧化反应得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。优选地，氧化反应的反应溶剂为水。优选地，氧化反应的温度为25-30℃。优选地，氧化反应的温度可以为25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、或29.5℃。优选地，氧化反应的具体操作为：将6-溴代青霉烷酸、钨酸钠和反应溶剂混匀，调节温度，持续通入氧气得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。优选地，持续通入氧气4-8h得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。优选地，通入氧气的速度为120-180ml/min。优选地，通入氧气的速度可以为125、130、135、140、145、150、155、160、165、170或175ml/min。优选地，通入氧气后，纯化得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。优选地，纯化的具体步骤为：加乙醇析晶取固体，重结晶，水洗，烘干得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。优选地，析晶温度为25-30℃，析晶时间为30-50min。优选地，析晶温度可以为25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29或29.5℃，析晶时间可以为31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49min。优选地，重结晶溶剂为乙醇。优选地，烘干温度为40-80℃，用热风循环烘箱烘干。优选地，烘干温度可以为41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78或79℃。优选地，6-溴代青霉烷酸、钨酸钠的摩尔比为1：0.1-0.5。优选地，6-溴代青霉烷酸、钨酸钠的摩尔比可以为1：0.11、1：0.12、1：0.13、1：0.14、1：0.15、1：0.16、1：0.17、1：0.18、1：0.19、1：0.2、1：0.21、1：0.22、1：0.23、1：0.24、1：0.25、1：0.26、1：0.27、1：0.28、1：0.29、1：0.3、1：0.31、1：0.32、1：0.33、1：0.34、1：0.35、1：0.36、1：0.37、1：0.38、1：0.39、1：0.4、1：0.41、1：0.42、1：0.43、1：0.44、1：0.45、1：0.46、1：0.47、1：0.48或1：0.49。优选地，6-溴代青霉烷酸和反应溶剂的重量比为1：1.5-3。优选地，6-溴代青霉烷酸和反应溶剂的重量比可以为1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.3、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8或1：2.9。上述水均为饮用水。上述6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法中，不规定纯化时乙醇、水的用量，根据具体操作确定其用量。上述6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法中，可以用高效液相色谱辅助监测反应是否完全。本发明合成路线短，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产；选用水作为反应溶剂，绿色环保，无污染，且水廉价易得，可以回收利用，降低生产成本；选择钨酸钠作为催化剂，避免了使用过氧乙酸容易引起爆炸的问题，大大提高生产安全性，并且省略了过氧乙酸配制过程，节省了冰醋酸、硫酸等试剂的使用，降低生产成本；并且选用6-溴代青霉烷酸、钨酸钠与氧气进行氧化反应，不会发生副反应，具有较高的收率，且制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的纯度较高。附图说明图1为本发明提出的一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法的合成路线图。图2为本发明实施例1制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的hplc图谱。图3为本发明实施例2制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的hplc图谱。图4为本发明实施例3制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的hplc图谱。具体实施方式如图1所示，图1为本发明提出的一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法的合成路线图。参照图1，本发明提出的一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：6-溴代青霉烷酸、钨酸钠与氧气发生氧化反应得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物。下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：将6-溴代青霉烷酸、钨酸钠和水混匀，调节温度至25℃，以180ml/min速度持续通入氧气6h，保持温度为25℃，加乙醇，搅拌50min析晶取固体，用乙醇重结晶，水洗，升温至40℃，用热风循环烘箱烘干得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物，其中，6-溴代青霉烷酸、钨酸钠的摩尔比为1：0.5，6-溴代青霉烷酸和水的重量比为1：1.5。对实施例1制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物进行hplc检测，典型图谱参照图2。实施例2一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：将6-溴代青霉烷酸、钨酸钠和水混匀，调节温度至30℃，以150ml/min速度持续通入氧气8h，保持温度为30℃，加乙醇，搅拌40min析晶取固体，用乙醇重结晶，水洗，升温至80℃，用热风循环烘箱烘干得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物，其中，6-溴代青霉烷酸、钨酸钠的摩尔比为1：0.1，6-溴代青霉烷酸和水的重量比为1：3。对实施例2制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物进行hplc检测，典型图谱参照图3。实施例3一种6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：将6-溴代青霉烷酸、钨酸钠和水混匀，调节温度至27℃，以120ml/min速度持续通入氧气4h，保持温度为27℃，加乙醇，搅拌30min析晶取固体，用乙醇重结晶，水洗，用热风循环烘箱在60℃烘干得到6-溴代青霉烷酸-1-氧化物，其中，6-溴代青霉烷酸、钨酸钠的摩尔比为1：0.25，6-溴代青霉烷酸和反应溶剂用水的重量比为1：1.8，6-溴代青霉烷酸与析晶用乙醇的摩尔体积(mol/l)比为1：0.8，6-溴代青霉烷酸与重结晶用乙醇的摩尔体积(mol/l)比为1：0.5，6-溴代青霉烷酸与洗涤用水的重量比为5.6：1。对实施例3制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物进行hplc检测，典型图谱参照图4。统计实施例1-3的收率和6-溴代青霉烷酸-1-氧化物的纯度，结果如下：项目收率％纯度％实施例192.8699.7实施例293.8799.4实施例393.5399.7由上表可以看出本发明的收率高，制备得到的6-溴代青霉烷酸-1-氧化物纯度好。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12