一种1/4水头孢替唑钠化合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，涉及一种1/4水头孢替唑钠化合物及其制法。
背景技术：
：头孢替唑钠是第一代头孢类抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等以及部分革兰阳性菌如大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌等有抗菌活性，主要用于支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、胆道感染以及手术引起的感染和败血症等。现有头孢替唑钠制备方法如下：cn102010430a一种头孢替唑钠的合成工艺；cn101735250a一种新路线的头孢替唑钠化合物；cn102010431a一种头孢替唑钠化合物及其新制法；cn102219795a一种头孢替唑钠的制备方法；cn102617606a一种头孢替唑钠化合物的制备方法；cn104961751a一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂等。但现在制备头孢替唑钠的方法都存在引湿性高，流动性较差，稳定性较差等缺点，在制剂生产中对环境湿度要求高，而且不宜储存。本发明通过对影响头孢替唑钠结晶的溶剂、温度、ph等因素考察，制备出一种流动性好，引湿性低，稳定性好，纯度高的头孢替唑钠化合物，并且制备工艺简单，成本低，可满足工业化制备。技术实现要素：本发明公开了一种头孢替唑钠的新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢替唑钠化合物，即每摩尔头孢替唑钠化合物含1/4摩尔水，分子式为c13h11n8o4nas3·1/4h2o，分子量为466.97，结构式如下：本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物，制备包括以下步骤：室温条件下，将枸橼酸钠溶于乙腈和水混合液中，再加入头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节ph值，加入活性炭搅拌吸附，抽滤脱炭；用乙腈洗涤滤饼；将滤液降低温度，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷，减压抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压干燥，得1/4水头孢替唑钠化合物。上述所述的制备方法中，其中乙腈与水积比为(1～5)：1，优选体积比为(2～4)：1。上述所述的制备方法中，其中用枸橼酸ph值为3～6，优选ph值调至4～5。上述所述的制备方法中，其中析晶温度为-10～20℃，优选析晶温度为0-10℃。上述所述的制备方法中，其中减压干燥温度为30～60℃，优选减压干燥温度为40～50℃。上述所述的制备方法中，其中减压干燥时间为2～5h，优选减压干燥时间为3～4h。用卡尔费休法对本发明公开的头孢替唑钠化合物进行水分测定0.85～1.03％之间。理论含量为0.96％，可确定本发明每个头孢替唑钠化合物含有1/4摩尔水。本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其tg分析结果显示，失重约0.97％，头孢替唑钠分子中水的理论百分含量是0.96％，费休氏法测得头孢替唑钠水分含量为0.85～1.03％，而实验测得tg失重为0.97％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢替唑钠tg失重是脱除水所致，且每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为199.4℃。本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其红外光谱在波数为3493.0±2cm-1，3305.4±2cm-1，3087.6±2cm-1，1687.5±2cm-1，1611.3±2cm-1，1484.6±2cm-1，1390.5±2cm-1，1248.9±2cm-1，1100.0±2cm-1，896.3±2cm-1，820.8±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05±0.2°，18.18±0.2°，18.92±0.2°，21.53±0.2°，22.17±0.2°，23.55±0.2°，24.71±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为36.47，44.64，64.13，38.23，100，26.43，74.87。如附图3所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物，其dsc分析结果显示，在约129.0℃有吸热峰，在约208.9℃有放热峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/4水头孢替唑钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/4水头孢替唑钠化合物的tg分析图。图21/4水头孢替唑钠化合物的傅里叶红外光谱图。图31/4水头孢替唑钠化合物的x射线粉末衍射谱(xrd)图。图41/4水头孢替唑钠化合物的dsc分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1：1/4水头孢替唑钠化合物的制备室温条件下，将75.02g枸橼酸钠溶于400ml乙腈和200ml水混合液中，再加入100.05g头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节ph值至4.0，加入活性炭6.12g搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭；用乙腈50ml洗涤滤饼；将滤液降低温度至10℃，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h，减压抽滤，用二氯甲烷50ml洗涤滤饼，45℃减压干燥4h，得1/4水头孢替唑钠化合物83.26g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05°，18.18°，18.92°，21.53°，22.17°，23.55°，24.71°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为36.47，44.64，64.13，38.23，100，26.43，74.87。红外光谱在波数为3493.0cm-1，3305.4cm-1，3087.6cm-1，1687.5cm-1，1611.3cm-1，1484.6cm-1，1390.5cm-1，1248.9cm-1，1100.0cm-1，896.3cm-1，820.8cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.57％；卡尔费休法测定水分为1.03％，热重分析失重为0.97％，与含有的1/4个水理论值(0.96％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.44％，h：2.48％，n：24.00％，na：4.92％，o：14.56％，s：20.60％；实测值为：c：33.43％，h：2.50％，n：23.99％，na：4.92％，o：14.53％，s：20.63％。实施例2：1/4水头孢替唑钠化合物的制备室温条件下，将75.05g枸橼酸钠溶于400ml乙腈和100ml水混合液中，再加入100.02g头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节ph值至5.0，加入活性炭5.03g搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭；用乙腈50ml洗涤滤饼；将滤液降低温度至0℃，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h，减压抽滤，用二氯甲烷50ml洗涤滤饼，40℃减压干燥3.5h，得1/4水头孢替唑钠化合物81.55g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.08°，18.16°，18.93°，21.57°，22.20°，23.57°，24.75°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为35.49，45.28，63.92，37.35，100，25.89，75.63。红外光谱在波数为3493.3cm-1，3305.1cm-1，3087.2cm-1，1687.4cm-1，1611.6cm-1，1484.3cm-1，1390.4cm-1，1248.5cm-1，1100.7cm-1，896.5cm-1，820.6cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.62％；卡尔费休法测定水分为0.95％，热重分析失重为0.93％，与含有的1/4个水理论值(0.96％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.44％，h：2.48％，n：24.00％，na：4.92％，o：14.56％，s：20.60％；实测值为：c：33.46％，h：2.50％，n：24.02％，na：4.89％，o：14.56％，s：20.57％。实施例3：1/4水头孢替唑钠化合物的制备室温条件下，将75.01g枸橼酸钠溶于450ml乙腈和150ml水混合液中，再加入100.06g头孢替唑搅拌溶解，用枸橼酸调节ph值至4.5，加入活性炭6.07g搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭；用乙腈50ml洗涤滤饼；将滤液降低温度至5℃，搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h，减压抽滤，用二氯甲烷50ml洗涤滤饼，50℃减压干燥3h，得1/4水头孢替唑钠化合物85.06g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.03°，18.19°，18.90°，21.50°，22.15°，23.52°，24.70°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.28，43.18，65.26，39.17，100，27.33，73.69。红外光谱在波数为3493.5cm-1，3305.7cm-1，3087.3cm-1，1687.7cm-1，1611.8cm-1，1484.6cm-1，1390.2cm-1，1248.4cm-1，1100.3cm-1，896.3cm-1，820.2cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.55％；卡尔费休法测定水分为0.85％，热重分析失重为0.88％，与含有的1/4个水理论值(0.96％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.44％，h：2.48％，n：24.00％，na：4.92％，o：14.56％，s：20.60％；实测值为：c：33.45％，h：2.46％，n：24.02％，na：4.92％，o：14.55％，s：20.60％。对比例1：根据现有技术文献cn104961751a制备头孢替唑钠三水合物采用该专利文献实施例2相同的方法制备过程:(1)将头孢替唑钠100.02g溶于1l水中，得到0.10g/ml的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；(2)室温下，在搅拌条件下将步骤(1)所述放入滤液加入到10ln,n-二甲基甲酰胺与乙醇的混合液中，其中n,n-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：4，搅拌速度为600r/min；滤液加完后降温至0℃，得到晶体后继续搅拌8min，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到头孢替唑钠三水合物。hplc法检测纯度为99.12％；卡尔费休法测定水分为10.50％，热重分析失重为10.45％；元素分析理论值为：c：30.23％，h：3.29％，n：21.71％，na：4.46％，o：21.71％，s：18.60％；实测值为：c：30.22％，h：3.31％，n：21.72％，na：4.46％，o：21.72％，s：18.57％。对比例2：根据现有技术文献cn101735250a制备头孢替唑钠采用该专利文献实施例1、实施例2相同的方法制备过程:(1)四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯的合成将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256g(2mol)四氮唑乙酸的四氢呋喃1l溶液中，冷却至10℃，加入243ml的n-甲基哌啶，保持反应温度12℃，搅拌状态下加入236g2-巯基-1，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液700ml，在15℃条件下反应2h，然后将反应液浓缩至粘稠状，加入2l石油醚剧烈搅拌2h，形成固体，继续搅拌2h，过滤，得黄色固体产品。(2)头孢替唑钠的合成在氮气的保护下将272g7-氨基头孢烷酸和84g碳酸氢钠加入到1l水中溶解，然后加入228g四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯和2l丙酮，在60℃反应4h，同时用3％的碳酸氢钠水溶液调节ph至7.5，反应完后，加入4l异丙醇，控制反应温度为15℃，搅拌2h，析出晶体，过滤用500ml乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得头孢替唑钠。hplc法检测纯度为98.77％；卡尔费休法测定水分为3.01％，热重分析失重为3.06％；元素分析理论值为：c：33.76％，h：2.40％，n：24.23％，na：4.97％，o：13.84％，s：20.80％；实测值为：c：33.77％，h：2.42％，n：24.20％，na：4.96％，o：13.81％，s：20.84％。试验例1溶解性试验将实施例1～3与对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠分别溶于水中,震摇20min，并进行含量检测，计算其在水中的溶解度。实验结果：实施例溶解度实施例10.58g/ml实施例20.63g/ml实施例30.67g/ml对比例10.39g/ml对比例20.23g/ml结论：本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物在水中的溶解性好于对比例1和对比例2的头孢替唑钠化合物。试验例2流动性考察通过测定休止角，对实施例1～3、对比例1、对比例2进行流动性考察。实验结果如下：实施例休止角实施例128.6°实施例229.2°实施例328.3°对比例134.4°对比例238.2°结论：本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物流动性明显好于对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠化合物。试验例3稳定性试验将实施例1～3和对比例1、对比例2所制备的头孢替唑钠化合物进行加速稳定性考察。温度为40℃±2℃，分别于0、1、2、3、6个月取样。考察指标为性状、不溶性微粒、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、含量及有关物质。加速试验结果：结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1～3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1～2的产品，充分说明了本发明制备的1/4水头孢替唑钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1～3和对比例1的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水；而对比例2的水分明显降低，推断对比例2含有的水为吸附水。试验例4结晶水稳定性考察1将本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1～2制备的头孢替唑钠化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例11.030.97实施例20.950.92实施例30.850.79对比例110.5010.36对比例23.010.31结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化，对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。试验例5结晶水稳定性考察2将本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1～2制备的头孢替唑钠化合物分别置于-40℃冷冻干燥机中抽真空18小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0小时(％)10小时(％)实施例11.030.98实施例20.950.91实施例30.850.77对比例110.5010.29对比例23.010.34结果，低温-40℃冷冻真空干燥18小时，实施例1～3制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化，对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。试验例6引湿性试验将实施例1～3、对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠置于相对湿度75％(rh)，温度为25℃，5天后检测其水分。试验结果：结论：本发明实施例制备的1/4头孢替唑钠化合物引湿性明显低于对比例1和对比例2制备的头孢替唑钠化合物，更利于制剂的生产和储存。当前第1页12