本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种血小板增多剂的制备方法。
技术背景
血小板是在生理止血和病理性血栓形成过程中具有重要作用的无核细胞，由活体的聚合细胞持续产生。像其他血细胞一样，血小板源自聚合细胞、幼巨核细胞和巨核细胞。在巨核细胞成熟过程中，早熟的巨核细胞只进行不涉及细胞分裂以变成多倍体的dna合成。其后，细胞质开始成熟以形成血小板分离膜，并通过细胞质破碎释放血小板。
血小板减少症是临床上常遇到的疾病，常见于肿瘤放疗、化疗和骨髓移植患者，也见于特发性血小板减少性紫癜(itp)、骨髓增生异常综合征(mds)及慢性肝病等。
avatrombopag是第二个口服的非肽类模拟物,是通过文库筛选而搜寻到的可以激活促血小板生成素(tpo)受体的小分子化合物。avatrombopag吸收良好，呈线性药代动力学特征，半衰期16h。在体外能刺激人类cd34细胞以及巨核细胞的增殖，并能刺激人类胎儿肝脏cd34细胞移植后小鼠体内的人血小板生成。体外试验显示avatrombopag能促进tpo依赖细胞系生长，增加cd34+细胞生成巨核细胞的能力，并能刺激移植人胎肝cd34+小鼠体内的人血小板生成。临床ⅰ期研究表明，健康志愿者对avatrombopag有很好的耐受性，没有严重的副反应发生。健康志愿者服用单个或多个剂量avatrombopag后，血小板的产生呈现剂量和浓度相关效应。
avatrombopag的及其类似衍生物的合成，在其原始化合物专利cn1639157有所描述，但只提及反应通式，未对具体反应路线进行描述，也没有对反应的放大可行性进行研究，且采用柱层析等不利于放大的工艺，对产品质量也没有报道。
一般来说，合成avatrombopag的常规路线是直链型反应，同样反应会使起始物料耗损较大，总收率低；一个环节有问题直接影响整条生产路线。
直链型反应(对比)：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种血小板增多剂的制备方法，方法可控，易于放大生产，适合工业化生产，得到产品纯度高，收率好，污染小，用于药品原料药的相关研究。
一种血小板增多剂的制备方法，制备过程如下：
(1)中间体1和中间体2在非质子性溶剂中催化剂作用下进行酰胺化反应；
(2)中间体a的溶剂中加入碱进行碱性水解反应得到目标化合物。
所述的血小板增多剂的制备方法，步骤(1)中，中间体1和中间体2反应所用酰化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯。
步骤(1)所用的非质子性溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤(1)所用的催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶或n，n-二甲基苯胺。
步骤(2)中所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
步骤(2)中溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。
中间体1制备过程中以4‐(4‐氯‐2‐噻吩基)‐2‐噻唑胺为原料。
中间体1的合成中采用一锅法或者分两步反应得到。
中间体1制备方法为4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺通过卤代和胺化反应得到，制备方程式如下:
中间体1的合成中采用一锅法，具体步骤如下：
将4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺溶于反应溶剂中，通过加入nbs进行溴代，然后与环己基哌嗪反应，得到中间体1，反应中加入缚酸剂碳酸钾。
上述分步反应或一锅法制备中所述的nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)为溴化剂。
上述分步反应或一锅法制备中所述的反应溶剂均为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、n-甲基吡咯烷酮或n，n-二甲基甲酰胺；
中间体2制备方法为5，6-二氯烟酸和4-哌啶甲酸乙酯反应得到，制备方程式如下:
中间体2的合成中，采用四氢呋喃、甲基叔丁基醚或n，n-二甲基甲酰胺为溶剂；加入氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠；加马来酸调节ph＜2；以二氯甲烷和/或乙酸乙酯等萃取，水洗，浓缩得到产品。
一种avatrombopag中间体a的汇聚型制备方法，通过分别先一步制备得到中间体1和中间体2，再聚合得到关键中间体a。通过汇聚型反应的方式，达到缩短路线，工艺更加可控。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明先合成中间体2，再与中间体1反应；本发明的合成路线为汇聚型反应，收率提高，便于质量控制。此外，我们反应放大的可行性进行研究，避免了柱层析等操作，更适合工作化生产的工艺，减少了废液的排放。本发明路线所得产品纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1、中间体1制备方法
将4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(200g)溶于n-甲基吡咯烷酮3l中，加入n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)(166g)，冰浴下搅拌30min。hplc监测反应完全后，加入环己基哌嗪(280g)和碳酸钾(234g)，60℃油浴中搅拌。hplc跟踪，5小时反应毕。降温后，加入水3l，析出黄褐色固体。收率81％。hplc纯度95.04％。
2、中间体2制备
将5，6-二氯烟酸(250g)和4-哌啶甲酸乙酯(210g)溶于thf(1.25l)中，回流反应，搅拌3h，hplc跟踪反应完全，加入碳酸氢钠，室温搅拌0.5小时。再向反应液中滴加马来酸水溶液调节ph至1，以二氯甲烷(1l×2)萃取，水洗分液。浓缩，加入正己烷2l析出固体。得中间体2，白色固体，收率88％。hplc纯度99.89％。
3、中间体a制备
将中间体2(327g)溶于二氯甲烷1l中，加入n，n-二甲基苯胺，-20℃冷却下滴加氯化亚砜(130g)，搅拌1h，将反应液滴加至中间体1(400g)的二氯甲烷3l溶液中，室温搅拌1小时，hplc跟踪反应完全。反应液中滴加饱和氢氧化钠水溶液，分液。浓缩，加入正己烷析出固体。得中间体a，微黄色固体585g，收率83％。hplc纯度98.61％。
4、avatrombopag制备
将中间体a(200g)溶解到甲醇4l中，室温下加氢氧化钠37g，60℃搅拌2h，hplc监测反应完全。降至室温，加入1m的盐酸水溶液(910ml)，析出固体，过滤，水洗。得avatrombopag，收率92％。产品继续以四氢呋喃800ml重结晶，精制得精制品。hplc纯度99.82％。
实施例2
1、中间体1制备方法
1)4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺的制备：
将4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(700g)溶于dmf(3.5l)中，并置于冰水浴中冷却，加入nbs(605g)，冰水浴下搅拌0.5h。hplc跟踪，反应完全。室温下，将水10l逐滴加入反应液中，有大量固体产生。抽滤，滤饼用水洗，干燥，得灰白色固体，4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺，收率91％，hplc纯度98.97％。
2)中间体1制备方法
将4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺(650g)溶于dmf(4.9l)中，加入环己基哌嗪(550g)、碳酸钾(300g)，70℃油浴中搅拌4h。hplc跟踪，反应完全。反应液中加水(10l)，etoac(3l×3)萃取。合并有机相，蒸馏水洗(4l×2)，饱和食盐水洗(5l)，无水硫酸钠干燥。浓缩至有固体析出，加正己烷使固体析出完全。抽滤，黄褐色固体720g，收率85％，hplc纯度98.13％。
2、中间体2制备方法
将5，6-二氯烟酸(500g)和4-哌啶甲酸乙酯(409g)溶于甲基叔丁基醚(2.5l)中，回流反应，搅拌3h。hplc跟踪反应完全。加入氢氧化钠，室温搅拌0.5小时。再向反应液中滴加马来酸水调节ph至1，二氯甲烷(2l)萃取，水洗分液。浓缩，加入正己烷析出固体。得中间体2，白色固体，收率86％。hplc纯度99.32％。
3、中间体a制备方法
将中间体1(300g)和中间体2(245g)溶于吡啶中，-20℃冷却下，滴加三氯氧磷(132g)，滴毕转移到室温下搅拌1h。hplc跟踪反应完全。反应液中滴加氢氧化锂水溶液，析出固体。过滤后，水洗。得中间体a，微黄色固体，410g，收率78％。hplc纯度97.95％。
4、avatrombopag制备方法
将中间体a(120g)溶解到四氢呋喃(240ml)中，室温下加氢氧化钾(29g)，60℃搅拌2h，hplc监测反应完全。降至室温，加入水720ml，滴加1m的盐酸水溶液545ml，析出固体，过滤，水洗。得avatrombopag，收率94％。hplc纯度97.45％。
实施例3
1、中间体1制备方法
1)4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺的制备：
将4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(64g)溶于甲基叔丁基醚(350ml)中，并置于冰水浴中冷却，加入nbs(55g)，搅拌1.5h。hplc跟踪，反应完全。室温下，将水300ml逐滴加入反应液中，分液；加盐水300ml搅拌，分液。加入正己烷250ml,析出固体，抽滤，干燥，得灰白色固体，4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺，收率94％，hplc纯度97.44％。
2)中间体1制备
将4-(4-氯-2-噻吩基)-5-溴-2-噻唑胺(65g)溶于四氢呋喃(400ml)中，加入环己基哌嗪(55g)、碳酸钾(30g)，70℃回流搅拌6h。hplc跟踪，反应完全。反应液中加水(2.4l)，固体析出。抽滤，黄褐色固体61g，收率74％，hplc纯度95.87％。
2、中间体2制备方法
将5，6-二氯烟酸(80g)和4-哌啶甲酸乙酯(65g)溶于n，n-二甲基甲酰胺(400ml)中，回流反应，搅拌3h，hplc跟踪反应完全，加入碳酸钠，室温搅拌0.5小时。再向反应液中滴加马来酸水溶液调节ph至1，以二氯甲烷350ml萃取，水洗分液。浓缩，加入正己烷析出固体。得中间体2，收率89％。hplc纯度98.86％。
3、中间体a制备方法
将中间体1(15g)和中间体2(12.5g)溶于丙酮(60ml)中，加入4-二甲氨基吡啶，冷却下，滴加三氯氧磷(6.1g)，滴毕转移到室温下搅拌1.5h。hplc跟踪至反应完全。反应液中滴加氢氧化钾水溶液，以乙酸乙酯(60ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以乙酸乙酯/正己烷(1:1)打浆，过滤后。得中间体a，微黄色固体，收率80％。hplc纯度98.43％。
4、avatrombopag制备方法
将中间体a(30g)溶解到异丙醇(60ml)中，室温下加氢氧化钾(7.4g)，60℃搅拌2h，hplc监测反应完全。降至室温，滴加1m的盐酸水溶液135ml，析出固体，过滤，水洗。得avatrombopag，收率95％。hplc纯度97.01％。