本发明属于有机合成领域，具体是一种手性磷酸催化合成轴手性苯胺吲哚的方法。
背景技术：
芳基化是有机化学的基本反应，主要通过芳基亲电取代或过渡金属催化的芳基官能化来实现。在芳基亲电取代中，芳环作为亲核试剂，芳香硝化、卤化、磺化、酰化和烷基化等许多重要转化可以通过芳基亲电取代进行。相对而言，涉及芳基c-h裂解的芳基亲核取代研究得很少。过去十年，芳环作为亲电体在许多有用的转化中(比如过渡金属催化的芳基c-h活化)与不同的亲核试剂反应，但涉及芳基亲核取代的有机催化芳基化仍有待探索。
在这方面，nicewicz及其同事开创了使用吖啶光有机催化来产生芳基c-h胺化和氰化的自由基阳离子中间体。
尽管偶氮基团是一系列过渡金属催化的芳基碳氢键活化反应的导向基团，包括卤化、氧合、芳基化、酰化、氨化、氨基烷基化、氨基羰基化和环化，然而，偶氮苯衍生物的有机催化芳基化还未有报道。因此，使用偶氮基作为活化剂和导向基团，与有机催化剂反应是一种新颖而重要的反应，可为开发不对称有机催化提供新的途径。
轴手性联芳基化合物普遍存在于天然产物和生物活性化合物中，并作为手性配体或有机催化剂起着重要作用。由于该结构的重要性，催化对映选择性构建联芳基骨架引发了研究者的兴趣并取得了很大进展。与此形成鲜明对比的是，对映选择性合成轴手性苯胺吲哚仍然面临着巨大挑战。因此，需要研究出新颖的对映选择性合成轴手性苯胺吲哚的方法。
技术实现要素：
发明人认为通过在芳环上引入吸电子官能团能使得芳环贫电子，易于芳香亲核取代反应发生，而吸电子官能团可以通过有机催化剂与芳烃官能团以氢键或离子键作用的形式获得。偶氮二甲酸酯是一种常见的有机试剂，广泛应用于有机合成中，如mitsunobu反应、diels-alder反应、ene反应等。其参与的有机催化的不对称反应也被广泛报道，通过手性氢键或手性布朗斯特酸与偶氮作用，实现不对称诱导。发明人设想，偶氮苯衍生物在适当有机催化剂存在下，通过激活偶氮官能团，使得n＝n双键更加贫电子，由于n＝n与芳环的共轭作用，这种贫电子属性可直接影响芳环的电性，使得芳香亲核取代易于发生。经过研究发现，使用磷酸作为催化剂，萘-2-硫醇可以和偶氮苯衍生物1a发生反应，形成联芳基硫醚，这表明有机催化芳基亲核取代是合理和可行的。
在新发现的偶氮苯衍生物的有机催化芳基化的基础上，发明人设想手性磷酸能有效活化吲哚，在提高偶氮苯衍生物亲电性的同时，也能提高吲哚亲核性，进而使得芳香亲核过程顺利发生。具体而言，如下式所示，偶氮苯衍生物1’与2-取代的吲哚2’发生芳基亲核取代，得到中间体a。
如果r1是h且r2是小的基团，进一步环化，经过β-氢消除、中心手性至轴向手性转化形成轴手性苯胺吲哚4’。在这种情况下，需要解决几个挑战：(a)寻找稳定的催化剂促使反应发生，更重要的是控制对偶氮苯衍生物的c/n化学选择性；(b)在亲核加成过程中寻找手性催化剂以控制对映体形成；(c)使用温和的反应条件来避免轴向旋转即外消旋化。
本发明的目的是通过手性磷酸催化的偶氮苯衍生物与2-取代吲哚的对映选择性芳基化，构建轴手性苯胺吲哚。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种有机催化合成轴手性苯胺吲哚4的方法，具体是：以手性磷酸为催化剂，化合物1和化合物2反应：
其中，
r1为氢；
r2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
r3表示任意的取代基，n表示1～4的整数，n为2以上时，所存在的2个以上的r3相同或不同；
r4选自co2r、conhr’，r为烷基或苄基，r’为烷基或苯基；
r5表示任意的取代基，m表示1～4的整数，m为2以上时，所存在的2个以上的r5相同或不同。
在优选的方案中，
r1为氢；
r2选自甲基、乙基、异丙基；
r3选自氢、烷基、卤素、烷氧基、氰基、酯基；
r4选自co2r、conhr’，r为烷基或苄基，r’为烷基或苯基；
r5选自氢、烷基、卤素、烷氧基、苯基。
在更优选的方案中，
r1为氢；
r2选自甲基、异丙基；
r3选自氢、甲基、卤素、甲氧基、氰基、co2me；
r4选自co2r、conhr’，r为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，r’为正丙基或苯基；
r5选自氢、甲基、卤素、甲氧基、苯基。
在优选的方案中，手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：
以上列举的仅为较为常见的手性磷酸，经试验证实均能催化本发明的反应，可见该反应对于催化剂的种类要求并不严格，因此，其他结构的手性磷酸也可以催化化合物1和化合物2反应。
在更优选的方案中，所述手性磷酸为具有(r)-cp6结构式的化合物。
在优选的方案中，所述反应以二氯甲烷、甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚或乙酸乙酯为溶剂。
以上列举的仅为较为常见的溶剂，本发明的反应在这些溶剂中均能顺利进行，可见该反应对于溶剂的种类要求并不严格，因此，本发明的反应在其他溶剂中也能顺利进行。
在优选的方案中，所述催化剂的用量至少是0.05mol％。
反应的温度会影响反应完成的时间，温度越低，反应完成所需的时间越长，比如温度在0℃以下，反应也是可以进行的。从提高效率的角度考虑，在优选的方案中，所述反应的温度≥0℃。
化合物1和化合物2的摩尔比可以是任意的，在优选的方案中，化合物1和化合物2的摩尔比为1～1.5：1～1.5。
在最优选的方案中，以0.2mol％(r)-cp6为催化剂，二氯甲烷为溶剂，化合物1和化合物2的摩尔比为1：1.2，室温反应。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基如上所定义，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。
本发明具有以下有益效果：
本发明中，偶氮基团可以作为有机催化不对称芳基化的导向基团和活化基团，偶氮基团不仅可以有效地活化芳环以进行亲核攻击，而且可以有效地引导芳基亲核取代，通过偶氮苯衍生物的芳基亲核取代得到轴手性苯胺吲哚。无论吲哚环(4a-4h)或偶氮苯衍生物(4j-4t)的芳香环上的取代基如何变化，均具有优异的对映体选择性(大多为99％ee)。需要指出，2-异丙基吲哚(2r)也是这种转化的合适底物，并以良好的收率(76％收率)和优异的对映体选择性(>99％ee)获得轴手性苯胺吲哚衍生物4i。而且，合成4a的模型反应在非常低的催化剂负载量(0.05mol％)下也能顺利进行。本发明方法为有机催化不对称芳基官能化开辟了新的途径。
本发明的反应具有以下重要特征：(a)实现了偶氮苯衍生物作为亲电子体的有机催化芳基亲核取代；(b)偶氮基团作为有机催化不对称芳基化的诱导基团和活化基团；(c)以手性磷酸作为有机催化剂，以良好的收率、优异的对映体选择性获得了轴手性苯胺吲哚；(d)催化剂负载量可以低至0.05mol％，反应条件温和。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(tlc)使用60f254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。tlc显色采用uv光(254nm)。1hnmr和13cnmr使用bruker400mhz或者500mhz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代dmso，以四甲基硅烷(tms)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。在1hnmr中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在13cnmr中，δ表示化学位移。通过agilent手性hplc仪器和大赛璐chiralcel、chiralpak色谱柱测定对映体过量值。高分辨质谱(hrms)使用q-exactive(thermoscientific)inc质谱设备。
第一部分：底物的合成
实施例1
底物1的合成
根据参考文献1、2制备芳环取代的β-萘胺1i-aaa(r5＝6-me)，1k-aaa(r5＝6-ph)，1l-aaa(r5＝7-meo)，其他的β-萘胺可以商业化购买。
第一步：
根据参考文献3，在冰水浴中，将nano2(513mg，5.76mmol)的h2o(1ml)溶液慢慢地加入到相应胺(4.5mmol)在盐酸(5ml)中的悬浮液，所得溶液在冰水浴中搅拌1小时，并缓慢加入sncl2·2h2o(3.556g，15.76mol)，所得悬浮液在冰水浴中搅拌3.5小时，然后过滤。依次在0℃下用h2o(4×8ml)、室温下用h2o(1×8ml)、et2o/正己烷(1：1，2×4ml)洗涤固体，固体干燥后得到所需产物。
按照通用方法，得到1i-aa，收率96％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,3h),8.48(s,1h),7.73(d,j＝8.9hz,1h),7.65–7.56(m,2h),7.34–7.27(m,2h),7.21(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),2.43(s,3h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ142.6,132.7,131.6,128.9,128.7,128.0,126.5,126.2,117.0,108.0,21.0。hrms(esi)calcdfor[m-cl]c11h13n2,m/z:173.1073,found:173.1069。
按照通用方法，得到1k-aa，收率95％。
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第二步：
将相应的肼盐酸盐(10mmol)溶于ch3cn(20ml)中，加入吡啶(1.71ml，21.2mmol)。将溶液冷却至0℃，并在搅拌下滴加氯甲酸酯(1.04ml，11mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，所得混合物用盐酸(6m)酸化至ph4～6，产物用ch2cl2(5×10ml)萃取，合并有机相，依次用饱和nahco3溶液(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，将溶剂蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/dcm洗脱，得到相应的产物。
按照通用方法，得到1c-a，收率78％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75–7.70(m,2h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.43–7.37(m,1h),7.32–7.26(m,1h),7.14(s,1h),7.05(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.53(s,1h),5.92(s,1h),5.05–4.92(m,1h),1.29(s,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ156.9,145.8,134.5,129.3,129.2,127.7,126.6,126.5,123.4,115.7,107.1,69.8,22.1(2c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c14h17n2o2,m/z:245.1285,found:245.1276。
按照通用方法，得到1d-a，收率81％。
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按照通用方法，得到1h-a，收率46％。
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按照通用方法，得到1i-a，收率86％。
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按照通用方法，得到1j-a，收率69％。
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按照通用方法，得到1k-a，收率86％。
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按照通用方法，得到1l-a，收率60％。
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第三步：
将pcc(1.078g，6mmol)加入到1-a(5mmol)在30mldcm中的溶液中，将混合物搅拌直到1-a完全消耗(通过tlc监测)。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(100/1-20/1)洗脱，得到相应的产物1。
按照通用方法，得到1c，收率66％。
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按照通用方法，得到1d，收率60％。
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按照通用方法，得到1h，收率85％。
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按照通用方法，得到1k，收率53％。
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按照通用方法，得到1l，收率68％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),7.83–7.73(m,3h),7.31–7.25(m,2h),4.11(s,3h),3.96(s,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.7,158.6,149.9,134.5,131.7,131.1,129.5,129.3,121.9,113.2,107.7,55.5,54.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h13n2o3,m/z:245.0921,found:245.0912。
从1b合成1f
将丙胺(180μl，2.2mmol)加入到1b(0.456g，2.0mmol)在10mletoh的溶液中，将反应混合物搅拌并加热至80℃1小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(100/1-5/1)洗脱，得到所需产物1f。
59％收率。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.04(d,j＝7.9hz,1h),7.96(dd,j＝8.9,1.8hz,1h),7.93–7.86(m,2h),7.68–7.56(m,2h),6.56(s,1h),3.50(dd,j＝13.9,6.5hz,2h),1.79–1.67(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.7,148.7,136.0,133.2,131.9,129.9,129.5,128.9,128.1,127.2,116.0,42.4,22.8,11.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c14h16n3o,m/z:242.1288,found:242.1283。
1g的合成参考文献4。
将et3n(0.85ml，10.6mmol)加入到2-萘肼盐酸盐1a-aa(0.974g，5.0mmol)在5mldcm的溶液中，通过注射器向反应混合物中加入异氰酸苯酯(0.655g，5.5mmol)的dcm(5ml)溶液，将混合物搅拌1小时，然后过滤，固体用dcm/己烷(1：1，5ml)洗涤，干燥，得到所需产物1g-a。参照前述方法合成1g，64％收率。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(d,j＝1.4hz,1h),8.48(s,1h),8.09–8.00(m,2h),7.95–7.90(m,2h),7.79–7.74(m,2h),7.69–7.58(m,2h),7.47–7.40(m,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.3,148.6,136.9,136.2,133.2,132.9,130.1,129.6,129.3(2c),129.3,128.1,127.3,125.1,119.7(2c),115.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c17h14n3o,m/z:276.1131,found:276.112。
实施例2
底物2的合成
2j，2k，2l，2m，2n，2o可以商业化购买，其他吲哚根据参考文献6～10制备。
第二部分：苯胺吲哚的合成
实施例3
当使用2-甲基-吲哚(2j)作为亲核试剂时，以73％的收率、83％ee得到了意想不到的苯胺吲哚4a，发明人接下来试图提高这种转化的产率和对映体选择性。经过一系列优化实验(表1)，确定了最佳反应条件：在室温、手性磷酸cp6(0.2mol％)的催化下，产物4a的产率为87％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.61(d,j＝8.7hz,1h),7.56–7.38(m,2h),7.36–7.15(m,4h),6.93–6.77(m,2h),3.83(s,3h),3.64(s,2h),2.21(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ156.0,145.9,133.5,132.8,132.2,132.0,130.1,128.8,128.5,128.2,126.0,123.4,123.0,121.5,121.2,118.6,118.3,115.1,111.3,109.6,53.6,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c21h20n3o2,m/z:346.1550,found:346.1547。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝7.0min,tr(minor)＝22.0min,ee＝99％。
表1
反应条件：1a(0.10mmol)加入2j(0.12mmol,1.2equiv.)、cp的溶液(2.0ml)。b：4a和4a'的1h-nmr产率以二溴甲烷作为内标。c：用手性hplc测定ee。d：括号内是4a和4a'的分离收率。
由此，得到苯胺吲哚的通用反应条件：室温下，将吲哚2(0.24mmol，1.2当量)加入到偶氮苯衍生物1(0.2mmol，1.0当量)、cp6(0.2mol％)的dcm(4.0ml)溶液中，反应在室温下搅拌，直至tlc表明偶氮苯衍生物1消失，将反应混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea洗脱，得到所需产物4。
外消旋化合物通过上述步骤制备，使用二苯基膦酸酯作为催化剂。
将最佳反应条件应用于各种偶氮苯衍生物1和2-叔丁基-吲哚2的反应。
实施例4
按照通用方法，得到4b，收率45％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝9.1hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),7.32–7.26(m,1h),7.25–7.13(m,2h),6.96(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),6.93–6.76(m,2h),3.87(s,8h),2.22(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)155.8,145.9,145.7,133.6,133.4,132.2,132.0,131.8,131.3,128.8,124.5,123.1,122.4,121.1,119.1,118.6,117.4,115.0,110.8,110.0,107.8,55.3,53.6,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o3,m/z:376.1656,found:376.1651。hplc分析:hplcdaicelchiralcelod-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝8.5min,tr(minor)＝20.2min,ee＝99％。
实施例5
按照通用方法，得到4c，收率74％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.4hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.69–7.50(m,2h),7.42(t,j＝9.7hz,1h),7.36–7.24(m,2h),7.14–6.91(m,2h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.29(s,3h),2.24–2.09(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ156.4,155.8,143.3,143.1,133.4,133.2,132.7,132.6,132.3,130.1,129.3,129.3,128.5,128.2,127.9,127.3,125.9,123.3,123.3,123.0,122.9,121.7,121.4,118.7,118.5,115.3,115.2,111.3,109.6,53.5,20.5,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o2,m/z:360.1707,found:360.1703。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.8min,tr(minor)＝9.6min,ee＝99％。
实施例6
按照通用方法，得到4d，收率69％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝6.6hz,1h),7.72(d,j＝8.1hz,1h),7.66–7.48(m,2h),7.48–7.25(m,5h),6.71(d,j＝7.6hz,1h),3.84(s,3h),3.68(s,2h),2.27–2.10(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.8,145.2,144.9,134.4,134.2,133.7,133.5,132.7,131.5,130.1,128.6,127.9,126.1,123.6,123.6,123.2,122.8,122.7,118.4,118.2,116.5,116.4,109.9,109.6,109.3,53.6,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c21h19brn3o2,m/z:424.0655,found:424.0653。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.2min,tr(minor)＝7.4min,ee＝99％。
实施例7
按照通用方法，得到4e，收率78％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92–7.79(m,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.67–7.49(m,2h),7.48–7.36(m,1h),7.36–7.27(m,2h),7.27–7.09(m,2h),6.82–6.62(m,1h),3.81(s,5h),2.27–2.06(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.7,144.7,144.4,133.7,132.7,131.6,131.4,130.1,128.6,127.9,126.1,123.5,122.8,122.7,118.3,118.2,116.1,116.0,110.06,109.6,53.6,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c21h19cln3o2,m/z:380.1160,found:380.1151。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.1min,tr(minor)＝12.4min,ee＝99％。
实施例8
按照通用方法，得到4f，收率72％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝6.2hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.68–7.48(m,2h),7.48–7.19(m,3h),7.10–6.82(m,2h),6.75(s,1h),3.79(s,3h),3.21(s,2h),2.38–2.04(m,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ157.3,157.0,155.8,155.0,154.8,142.1,141.8,133.6,133.4,132.7,130.1,128.6,127.9,126.1,123.5,122.8,122.7,122.5,118.3,118.18,117.9,115.9,115.4,115.2,110.3,109.6,53.6,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c21h19fn3o2,m/z:364.1456,found:364.1448。hplc分析:hplcdaicelchiralcelod-h,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(minor)＝15.7min,tr(major)＝19.6min,ee＝99％。
实施例9
按照通用方法，在40℃反应，cp6用量是1mol％，得到4g，收率84％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78–7.60(m,2h),7.60–7.42(m,3h),7.42–7.28(m,2h),7.26(s,1h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),4.18(d,j＝50.0hz,2h),3.90(s,3h),2.50–2.07(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ156.0,150.2,150.0,136.1,136.0,134.0,133.8,133.2,132.9,130.1,128.7,127.7,126.2,123.8,123.6,122.5,121.4,121.2,120.4,120.29,118.2,118.0,114.3,109.7,108.6,99.9,99.4,53.6,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h19n4o2,m/z:371.1503,found:371.1499。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝17.7min,tr(minor)＝20.6min,ee＝99％。
实施例10
按照通用方法，在40℃反应，cp6用量是1mol％，得到4h，收率78％，98％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.76(s,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.60(s,1h),7.56–7.36(m,3h),7.36–7.14(m,3h),3.93(s,3h),3.85(s,2h),3.78(s,3h),2.19(s,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ167.6,155.9,146.1,145.9,133.5,133.3,132.8,132.8,132.3,132.1,130.4,130.1,128.6,127.9,126.4,126.1,123.6,123.5,122.8,122.8,119.5,119.1,118.3,118.2,115.7,110.3,109.7,53.6,52.1,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c23h22n3o4,m/z:404.1605,found:404.1602。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝85/15,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(minor)＝18.1min,tr(major)＝20.9min,ee＝98％。
实施例11
按照通用方法，得到4i，收率76％，＞99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01–7.61(m,2h),7.60–7.44(m,2h),7.36(s,1h),7.32–7.00(m,4h),6.94–6.62(m,2h),3.85(s,2h),3.76–3.30(m,3h),3.23–2.94(m,1h),1.45–1.00(m,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ156.9,155.8,146.2,146.0,141.3,132.9,132.8,132.6,132.4,130.2,129.0,128.6,128.5,126.1,123.6,123.4,122.8,122.7,121.9,121.7,119.0,118.8,118.4,118.1,115.0,110.4,109.5,53.6,25.8,22.4,22.2,21.0,20.8。hrms(esi)calcdfor[m+h]c23h24n3o2,m/z:374.1863,found:374.1860。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝5.6min,tr(minor)＝7.7min,ee>99％。
实施例12
按照通用方法，得到4j，收率86％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.60(d,j＝8.7hz,1h),7.52–7.37(m,2h),7.37–7.09(m,4h),6.98–6.74(m,2h),4.27(s,2h),3.63(s,2h),2.21(s,3h),1.32(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.5,145.9,145.8,133.5,132.8,132.2,132.0,130.1,128.8,128.5,128.2,125.9,123.4,123.3,123.0,121.6,121.3,118.6,118.3,115.1,111.2,109.7,62.8,14.4,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o2,m/z:360.1707,found:360.1703。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.6min,tr(minor)＝22.6min,ee＝99％。
实施例13
按照通用方法，得到4k，收率78％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.59(d,j＝8.7hz,1h),7.43(d,j＝8.6hz,2h),7.34–7.13(m,4h),6.94–6.75(m,2h),5.03(s,1h),3.60(s,2h),2.19(s,3h),1.33(s,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.1,145.9,145.8,133.6,133.4,132.9,132.2,132.0,130.1,128.8,128.5,128.2,125.9,123.3,123.3,123.0,121.7,121.3,118.6,118.24,115.0,111.1,109.7,70.7,21.9,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c23h24n3o2,m/z:374.1863,found:374.1861。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝5.9min,tr(minor)＝14.9min,ee＝99％。
实施例14
按照通用方法，得到4l，收率83％，98％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝7.7hz,1h),7.73(d,j＝8.2hz,1h),7.65–7.54(m,1h),7.44(s,1h),7.38–7.11(m,5h),6.95–6.75(m,2h),3.64(s,2h),2.20(s,3h),1.62–1.18(m,9h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ154.2,146.0,145.7,133.6,133.5,132.8,132.3,132.0,130.0,128.7,128.5,128.2,125.8,123.2,123.2,122.9,122.9,121.8,121.3,118.6,118.1,115.0,114.9,110.9,109.7,82.5,28.1,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h26n3o2,m/z:388.2020,found:388.2013。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(minor)＝10.2min,tr(major)＝16.1min,ee＝98％。
实施例15
按照通用方法，得到4m，收率81％，＞99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝7.0hz,1h),7.73(d,j＝8.2hz,1h),7.69–7.50(m,2h),7.49–6.91(m,10h),6.91–6.58(m,2h),5.47–4.75(m,2h),3.59(s,2h),2.12(s,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ156.0,155.2,145.9,145.6,135.3,133.4,133.3,132.7,132.2,131.9,130.0,128.8,128.5,128.1,127.6,125.9,123.4,123.3,122.9,122.8,121.6,121.1,118.7,118.5,118.2,115.1,115.0,111.1,109.7,68.2,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c27h24n3o2,m/z:422.1863,found:422.1854。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝23.6min,tr(minor)＝45.2min,ee>99％。
实施例16
按照通用方法，得到4n，收率81％，98％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28–8.00(m,1h),7.92–7.72(m,2h),7.68–7.48(m,2h),7.39–7.14(m,4h),7.04–6.75(m,2h),5.01–4.41(m,1h),3.70(s,2h),3.38–2.86(m,2h),2.44–2.12(m,3h),1.51–1.32(m,2h),0.87–0.61(m,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ158.1,158.1,145.9,145.6,133.6,133.3,132.6,132.5,132.1,131.9,130.2,130.1,129.0,128.9,128.6,128.5,128.1,128.0,126.2,123.9,123.7,123.6,122.9,122.8,121.2,120.9,118.9,118.8,118.7,118.4,115.2,115.2,112.1,111.9,110.05,41.7,41.7,23.2,23.2,11.0,10.99,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c23h25n4o,m/z:373.2023,found:373.2015。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝7.1min,tr(minor)＝15.9min,ee＝98％。
实施例17
按照通用方法，得到4o，收率87％，99％ee。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.61–9.30(m,1h),9.04(s,1h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),7.82–7.34(m,5h),7.33–7.22(m,3h),7.19(t,j＝7.6hz,1h),7.14–6.93(m,2h),6.90–6.78(m,1h),6.78–6.63(m,1h),4.79(s,1h),4.52(s,1h),2.16(s,3h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ155.6,155.0,147.8,147.5,139.8,139.4,134.4,134.2,133.6,133.5,132.0,131.9,130.0,129.9,129.2,129.0,128.9,128.4,125.7,123.3,123.1,122.8,122.6,122.5,120.7,120.3,119.3,118.9,118.3,116.9,116.6,114.8,114.6,111.2,110.4,9.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c26h23n4o,m/z:407.1866,found:407.1864。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝8.3min,tr(minor)＝11.8min,ee＝99％。
实施例18
按照通用方法，得到4p，收率72％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝9.1hz,1h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.34–7.07(m,3h),6.95(d,j＝9.1hz,1h),6.91–6.59(m,2h),3.85(s,6h),3.36(s,2h),2.19(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.8,145.8,133.6,133.4,132.2,132.0,131.8,131.3,128.8,124.5,123.1,122.3,121.5,121.2,119.0,118.6,118.2,117.4,115.0,110.8,110.1,107.9,55.3,53.5,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o3,m/z:376.1656,found:376.1652。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝7.5min,tr(minor)＝20.3min,ee＝99％。
实施例19
按照通用方法，得到4q，收率86％，99％ee。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.59(m,2h),7.59–7.44(m,2h),7.37(t,j＝8.2hz,1h),7.30–7.13(m,2h),7.13–7.02(m,1h),6.96–6.72(m,2h),3.79(s,3h),3.15(s,2h),2.42(s,3h),2.16(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.9,145.9,145.7,133.3,133.2,132.7,132.4,132.2,132.0,130.3,128.7,128.0,127.7,126.1,122.8,121.6,121.3,118.6,118.2,115.0,111.0,109.6,53.5,21.4,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o2,m/z:360.1707,found:360.1698。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝13.3min,tr(minor)＝32.3min,ee＝99％。
实施例20
按照通用方法，得到4r，收率84％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03(s,1h),7.78(d,j＝8.7hz,1h),7.72–7.49(m,5h),7.48–7.34(m,3h),7.34–7.14(m,3h),6.99–6.73(m,2h),3.80(s,3h),3.30(s,2h),2.28–2.07(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.8,145.9,145.6,141.3,135.9,133.6,133.5,132.8,132.7,132.2,132.0,130.4,128.8,128.7,127.3,127.1,126.9,126.5,125.4,123.6,123.5,123.4,121.4,121.1,118.7,118.4,115.1,115.1,111.1,110.1,53.5,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c27h24n3o2,m/z:422.1863,found:422.1852。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝27.3min,tr(minor)＝37.1min,ee＝99％。
实施例21
按照通用方法，得到4s，收率88％，99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.69–7.52(m,2h),7.52–7.39(m,2h),7.34(d,j＝8.9hz,1h),7.28–7.09(m,2h),6.96–6.73(m,2h),3.85(s,5h),2.28–2.14(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.7,145.8,145.6,134.1,133.8,132.8,132.7,132.1,131.9,131.5,130.4,129.0,126.6,124.8,124.7,123.0,120.9,120.6,118.7,118.30,117.0,115.1,111.1,110.7,53.7,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c21h19brn3o2,m/z:424.0655,found:424.0648。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.7min,tr(minor)＝11.1min,ee＝99％。
实施例22
按照通用方法，得到4t，收率83％，＞99％ee。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.80–7.54(m,2h),7.54–7.38(m,1h),7.35–7.12(m,3h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),6.88–6.56(m,2h),3.79(s,3h),3.63(s,2h),3.43(s,3h),2.40–2.00(m,3h)。13cnmr(125mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ157.6,156.8,155.9,146.1,145.8,133.2,133.1,132.9,132.7,132.5,132.2,129.8,129.2,128.8,124.9,123.0,121.4,121.0,118.5,118.1,118.0,115.3,114.8,114.7,110.8,107.2,102.1,102.1,54.6,53.4,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c22h22n3o3,m/z:376.1656,found:376.1652。hplc分析:hplcdaicelchiralcelod-h,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(major)＝6.7min,tr(minor)＝17.9min,ee>99％。
实施例23
结构的确认
旋转异构现象：氨基甲酸酯和尿素通常具有syn-和anti-两种旋转异构体(参考文献11、12)，因此很难区分产物的syn-旋转异构体和anti-旋转异构体，这种现象使产物的nmr难以分辨(特别是13cnmr)，即使尝试了各种氘代溶剂，两种旋转异构体也难以区分。为了确认产物的结构，发明人进行了一些其他的实验。
1、去除4a的酯基
将koh(560mg，10mmol)在2mlh2o中的溶液加入到4a(34.6mg，1mmol)在2mletoh的溶液中，反应混合物搅拌并加热至100℃，密封管反应12小时，加入水(5ml)，然后用ea(2×10ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化，用pe/ea洗脱，得到外消旋体6，收率91％。nmr实验显示产物6没有旋转异构体。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.70–7.51(m,2h),7.40–7.24(m,3h),7.24–7.13(m,1h),7.01–6.75(m,2h),4.81–4.45(m,2h),3.64(s,2h),2.35(s,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.0,133.7,133.2,132.3,129.7,128.6,128.5,128.2,125.7,123.0,122.9,122.3,122.2,118.4,117.9,115.0,110.2,109.6,9.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c19h18n3,m/z:288.1495,found:288.1494。
2、副产物4a'转化
向rac-4a'(17mg，0.05mmol)在dcm(1.0ml)的溶液中加入hcl(1m，在et2o中，50μl，0.05mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。1hnmr分析表明4a'定量转化为4a，表明本发明的反应式通过相同的中间体得到三种不同产物(化合物3、4、5)。
3、比较4o在80℃和室温的nmr谱
在dmso-d6、80℃下进行nmr实验时，其中一个旋转异构体消失，核磁表征数据：
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),8.85(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.37–7.23(m,3h),7.23–7.14(m,2h),7.11(d,j＝7.3hz,1h),7.00(t,j＝7.3hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.73(t,j＝7.3hz,1h),4.41(s,2h),2.18(s,3h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ155.3,147.6,139.7,134.4,133.8,132.0,130.2,129.0(2c),128.9,128.8,128.5,125.6,123.2,123.1(2c),122.6,120.9,120.2,118.9,117.0,115.0,111.2,9.8。
实施例24
放大试验：为了验证该反应的用途，在最佳反应条件下进行产物4d的制备规模合成；克规模反应可以以优异的产率(1.88g，89％)获得产物4d并保持优异的对映选择性(99％ee)，表明该反应具有工业化应用价值。
实施例25
化合物4绝对构型的确定：选取化合物4d，进行甲苯磺酰化。
在装有4d(84.8mg，0.2mmol，99％ee)的5ml小瓶中，加入吡啶(2ml)，然后加入tscl(53.2mg，0.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时后，将反应混合物真空蒸发，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用et3n/pe(3/1至5/1)洗脱，得到95％ee的7(100.7mg，87％产率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42–8.02(m,1h),7.90–7.68(m,2h),7.66–7.44(m,3h),7.43–7.23(m,3h),7.22–6.94(m,3h),6.93–6.71(m,2h),6.70–6.08(m,1h),4.05–3.52(m,3h),2.29–2.12(m,3h),2.11–1.84(m,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3)(twoindistinguishablerotamers)δ155.9,143.8,135.5,135.2,134.7,134.5,134.3,134.0,133.3,131.9,130.3,130.0,129.3,128.7,128.5,127.3,127.0,126.7,126.2,125.5,124.4,123.7,123.6,122.8,122.1,119.9,118.1,117.1,109.7,109.6,106.9,53.5,21.5,9.4。hrms(esi)calcdfor[m+h]c28h25brn3o4s,m/z:578.0744,found:578.0729。hplc分析:hplcdaicelchiralcelad-3,正己烷/异丙醇＝85/15,1.0ml/min,λ＝254nm,tr(minor)＝10.4min,tr(major)＝13.9min,ee＝95％。
化合物7的晶体结构存放在剑桥晶体数据中心(ccdc1536614)，数据可从www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html免费获得。
参考文献：
1.kung,h.,k.&kung,m.-p.phen-naphthaleneandphen-quinolinederivativesandtheiruseforbindingandimagingamyloidplaques.wo2008124812(a1)(2008).
2.long,a.&gurrala,s.,reddy.anthelminticcompounds.wo2015179414(a1)(2015).
3.
4.cappoen,d.etal.biologicalevaluationofdiazenederivativesasanti-tubercularcompounds.eur.j.med.chem.74,85-94(2014).
5.hashimoto,t.,hirose,d.&taniguchi,t.catalyticaerobicoxidationofarylhydrazideswithironphthalocyanine.adv.synth.catal.357,3346-3352(2015).
6.varma,p.p.,sherigara,b.s.,mahadevan,k.m.&hulikal,v.efficientandstraightforwardsynthesisoftetrahydrocarbazolesand2,3-dimethylindolescatalyzedbycan.synth.commun.39,158-165(2008).
7.cardellini,l.,greci,l.&stipa,p.n-nitrosodiphenylamineasanalternativenitrosatingagentforindoles.synth.commun.24,677-682(1994).
8.cullen,m.etal.proteasomeactivityenhancingcompounds.wo2015073528(a1)(2015).
9.bard,r.r.&bunnett,j.f.indolesynthesisviasrn1reactions.j.org.chem.45,1546-1547(1980).
10.pirrung,m.c.,deng,l.,li,z.&park,k.synthesisof2,5-dihydroxy-3-(indol-3-yl)benzoquinonesbyacid-catalyzedcondensationofindoleswith2,5-dichlorobenzoquinone.j.org.chem.67,8374-8388(2002).
11.deetz,m.j.,fahey,j.e.&smith,b.d.nmrstudiesofhydrogenbondinginteractionswithsecondaryamideandureagroups.j.phys.org.chem.14,463-467(2001).
12.marcovici-mizrahi,d.,gottlieb,h.e.,marks,v.&nudelman,a.onthestabilizationofthesyn-rotamerofaminoacidcarbamatederivativesbyhydrogenbonding.j.org.chem.61,8402-8406(1996).
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。