一种有机催化合成轴手性芳基吲哚的方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体是一种有机催化合成轴手性芳基吲哚的方法。

背景技术：

芳基化是有机化学的基本反应，主要通过芳基亲电取代或过渡金属催化的芳基官能化来实现。在芳基亲电取代中，芳环作为亲核试剂，芳香硝化、卤化、磺化、酰化和烷基化等许多重要转化可以通过芳基亲电取代进行。相对而言，涉及芳基c-h裂解的芳基亲核取代研究得很少。过去十年，芳环作为亲电体在许多有用的转化中(比如过渡金属催化的芳基c-h活化)与不同的亲核试剂反应，但涉及芳基亲核取代的有机催化芳基化仍有待探索。

在这方面，nicewicz及其同事开创了使用吖啶光有机催化来产生芳基c-h胺化和氰化的自由基阳离子中间体。

尽管偶氮基团是一系列过渡金属催化的芳基碳氢键活化反应的导向基团，包括卤化、氧合、芳基化、酰化、氨化、氨基烷基化、氨基羰基化和环化，然而，偶氮苯衍生物的有机催化芳基化还未有报道。因此，使用偶氮基作为活化剂和导向基团，与有机催化剂反应是一种新颖而重要的反应，可为开发不对称有机催化提供新的途径。

轴手性联芳基化合物普遍存在于天然产物和生物活性化合物中，并作为手性配体或有机催化剂起着重要作用。由于该结构的重要性，催化对映选择性构建联芳基骨架引发了研究者的兴趣并取得了很大进展。与此形成鲜明对比的是，对映选择性合成轴手性芳基吲哚仍然面临着巨大挑战。因此，需要研究出新颖的对映选择性合成轴手性芳基吲哚的方法。

技术实现要素：

发明人认为通过在芳环上引入吸电子官能团能使得芳环贫电子，易于芳香亲核取代反应发生，而吸电子官能团可以通过有机催化剂与芳烃官能团以氢键或离子键作用的形式获得。偶氮二甲酸酯是一种常见的有机试剂，广泛应用于有机合成中，如mitsunobu反应、diels-alder反应、ene反应等。其参与的有机催化的不对称反应也被广泛报道，通过手性氢键或手性布朗斯特酸与偶氮作用，实现不对称诱导。发明人设想，偶氮苯衍生物在适当有机催化剂存在下，通过激活偶氮官能团，使得n＝n双键更加贫电子，由于n＝n与芳环的共轭作用，这种贫电子属性可直接影响芳环的电性，使得芳香亲核取代易于发生。经过研究发现，使用磷酸作为催化剂，萘-2-硫醇可以和偶氮苯衍生物1a发生反应，形成联芳基硫醚，这表明有机催化芳基亲核取代是合理和可行的。

在新发现的偶氮苯衍生物的有机催化芳基化的基础上，发明人设想手性磷酸能有效活化吲哚，在提高偶氮苯衍生物亲电性的同时，也能提高吲哚亲核性，进而使得芳香亲核过程顺利发生。具体而言，如下式所示，偶氮苯衍生物1’与2-取代的吲哚2’发生芳基亲核取代，得到中间体a。

如果r¹是h且r²是大的基团，进一步重新芳构化，通过中心手性至轴向手性转化形成轴手性芳基吲哚3’。在这种情况下，需要解决几个挑战：(a)寻找稳定的催化剂促使反应发生，更重要的是控制对偶氮苯衍生物的c/n化学选择性；(b)在亲核加成过程中寻找手性催化剂以控制对映体形成；(c)使用温和的反应条件来避免轴向旋转即外消旋化。

本发明的目的是通过手性磷酸催化的偶氮苯衍生物与2-取代吲哚的对映选择性芳基化，获得具有多种取代基的轴手性芳基吲哚。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种有机催化合成轴手性芳基吲哚3的方法，具体是：以手性磷酸为催化剂，化合物1和化合物2反应：

其中，

r¹为氢；

r²选自叔丁基、1-甲基环丙基、1-甲基环丁基、叔戊基、芳基、杂芳基等位阻较大的基团；

r³表示任意的取代基，n表示1～4的整数，n为2以上时，所存在的2个以上的r³相同或不同；

r⁴选自co2r，r为烷基或苄基；

r⁵表示任意的取代基，m表示1～4的整数，m为2以上时，所存在的2个以上的r⁵相同或不同。

在优选的方案中，

r¹为氢；

r²选自叔丁基、1-甲基环丙基、叔戊基、苯基；

r³选自氢、烷基、卤素、烷氧基、苯基；

r⁴选自co2r，r为烷基或苄基；

r⁵选自氢、烷基、卤素、烷氧基、苯基。

在更优选的方案中，

r¹为氢；

r²选自叔丁基、1-甲基环丙基、叔戊基、苯基；

r³选自氢、甲基、卤素；

r⁴选自co2r，r为甲基、乙基、叔丁基或苄基；

r⁵选自氢、甲基、卤素、甲氧基、苯基。

在优选的方案中，手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：

以上列举的仅为较为常见的手性磷酸，经试验证实均能催化本发明的反应，可见该反应对于催化剂的种类要求并不严格，因此，其他结构的手性磷酸也可以催化化合物1和化合物2反应。

在更优选的方案中，所述手性磷酸为具有(r)-cp4或(r)-cp14结构式的化合物，(r)-cp4对于r²为烷基的底物具有较好的收率和对映选择性，(r)-cp14对于r²为芳基或杂芳基的底物具有较好的收率和对映选择性。

在优选的方案中，所述反应以二氯甲烷、甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚或乙酸乙酯为溶剂。

以上列举的仅为较为常见的溶剂，本发明的反应在这些溶剂中均能顺利进行，可见该反应对于溶剂的种类要求并不严格，因此，本发明的反应在其他溶剂中也能顺利进行。

在优选的方案中，所述催化剂的用量至少是1mol％。

反应的温度会影响反应完成的时间，温度越低，反应完成所需的时间越长，比如温度在0℃以下，反应也是可以进行的。从提高效率的角度考虑，在优选的方案中，所述反应的温度≥0℃。

化合物1和化合物2的摩尔比可以是任意的，在优选的方案中，化合物1和化合物2的摩尔比为1～1.5：1～1.5。

在最优选的方案中，以2.5mol％(r)-cp4为催化剂，甲苯为溶剂，化合物1和化合物2的摩尔比为1：1.1，室温反应。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。

术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。

本发明具有以下有益效果：

本发明中，偶氮基团可以作为有机催化不对称芳基化的导向基团和活化基团，偶氮基团不仅可以有效地活化芳环以进行亲核攻击，而且可以有效地引导芳基亲核取代，通过偶氮苯衍生物的芳基亲核取代得到轴手性芳基吲哚。本发明的合成方法适用于多种酯的偶氮苯衍生物，包括甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯；芳香环上取代基的电子性质和位置对结果的影响有限，相应产物的产率为87～98％，ee值为94～99％；尽管大部分底物含有叔丁基，但是叔丁基可以换成其他大位阻基团如1-甲基环丙基，叔戊基或苯基，对相应产物的结果没有显着影响。本发明方法为有机催化不对称芳基官能化开辟了新的途径。

本发明的反应具有以下重要特征：(a)实现了偶氮苯衍生物作为亲电子体的有机催化芳基亲核取代；(b)偶氮基团作为有机催化不对称芳基化的诱导基团和活化基团；(c)以手性磷酸作为有机催化剂，以良好的收率、优异的对映体选择性获得了轴手性芳基吲哚；(d)催化剂负载量可以低至1mol％，反应条件温和。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(tlc)使用60f254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。tlc显色采用uv光(254nm)。¹hnmr和¹³cnmr使用bruker400mhz或者500mhz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代dmso，以四甲基硅烷(tms)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。在¹hnmr中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在¹³cnmr中，δ表示化学位移。通过agilent手性hplc仪器和大赛璐chiralcel、chiralpak色谱柱测定对映体过量值。高分辨质谱(hrms)使用q-exactive(thermoscientific)inc质谱设备。

第一部分：底物的合成

实施例1

底物1的合成

根据参考文献1、2制备芳环取代的β-萘胺1i-aaa(r⁵＝6-me)，1k-aaa(r⁵＝6-ph)，1l-aaa(r⁵＝7-meo)，其他的β-萘胺可以商业化购买。

第一步：

根据参考文献3，在冰水浴中，将nano2(513mg，5.76mmol)的h2o(1ml)溶液慢慢地加入到相应胺(4.5mmol)在盐酸(5ml)中的悬浮液，所得溶液在冰水浴中搅拌1小时，并缓慢加入sncl2·2h2o(3.556g，15.76mol)，所得悬浮液在冰水浴中搅拌3.5小时，然后过滤。依次在0℃下用h2o(4×8ml)、室温下用h2o(1×8ml)、et2o/正己烷(1：1，2×4ml)洗涤固体，固体干燥后得到所需产物。

按照通用方法，得到1i-aa，收率96％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,3h),8.48(s,1h),7.73(d,j＝8.9hz,1h),7.65–7.56(m,2h),7.34–7.27(m,2h),7.21(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),2.43(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ142.6,132.7,131.6,128.9,128.7,128.0,126.5,126.2,117.0,108.0,21.0。hrms(esi)calcdfor[m-cl]c11h13n2,m/z:173.1073,found:173.1069。

按照通用方法，得到1k-aa，收率95％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.40(s,3h),8.68(s,1h),8.14(s,1h),7.93(d,j＝8.9hz,1h),7.85–7.75(m,4h),7.54–7.46(m,2h),7.41–7.35(m,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.27(dd,j＝8.8,2.3hz,1h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ144.0,140.4,135.9,133.3,129.8,129.6,129.5,127.76,127.6,127.2,126.3,125.7,117.8,107.9。hrms(esi)calcdfor[m-cl]c16h15n2,m/z:235.1230,found:235.1221。

第二步：

将相应的肼盐酸盐(10mmol)溶于ch3cn(20ml)中，加入吡啶(1.71ml，21.2mmol)。将溶液冷却至0℃，并在搅拌下滴加氯甲酸酯(1.04ml，11mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，所得混合物用盐酸(6m)酸化至ph4～6，产物用ch2cl2(5×10ml)萃取，合并有机相，依次用饱和nahco3溶液(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，将溶剂蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/dcm洗脱，得到相应的产物。

按照通用方法，得到1d-a，收率81％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),7.93(s,1h),7.75–7.66(m,2h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.48–7.28(m,5h),7.27–7.09(m,2h),7.04(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.91(s,1h),5.13(s,2h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ157.3,147.6,137.4,134.8,129.0,128.9,128.4,128.3(2c),128.2,128.0(2c),126.7,126.3,122.7,116.3,104.8,66.2。hrms(esi)calcdfor[m+h]c18h17n2o2,m/z:293.1285,found:293.1278。

按照通用方法，得到1h-a，收率46％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.59(d,j＝8.9hz,1h),7.14–7.00(m,4h),6.62(s,1h),5.84(s,1h),3.89(s,3h),3.79(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.6,156.1,143.9,130.3,129.7,128.1,128.1,119.2,116.1,107.8,106.1,55.3,53.0。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h15n2o3,m/z:247.1077,found:247.1071。

按照通用方法，得到1i-a，收率86％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.48(s,1h),7.20(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.88(s,1h),3.62(s,3h),2.39(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ157.3,149.3,146.4,136.2,132.4,130.9,128.2,127.9,127.7,126.3,125.8,123.9,115.7,104.3,51.7,20.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h15n2o2,m/z:231.1128,found:231.1121。

按照通用方法，得到1j-a，收率69％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝1.6hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.46(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),7.10(s,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),6.62(s,1h),5.94(s,1h),3.79(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.5,145.9,132.9,130.4,129.8,129.7,128.4,128.3,116.9,116.5,107.0，53.1。hrms(esi)calcdfor[m+h]c12h12brn2o2,m/z:295.0077,found:295.0071。

按照通用方法，得到1k-a，收率86％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(s,1h),8.04(s,2h),7.83–7.67(m,5h),7.48(t,j＝7.7hz,2h),7.35(t,j＝7.3hz,1h),7.07(d,j＝8.4hz,1h),6.94(d,j＝1.6hz,1h),3.68(d,j＝26.6hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ157.3,147.3,140.2,133.6,133.6,129.0,128.8(2c),127.9,126.8,126.5,126.4(2c),125.2,125.0,116.1,103.8,51.8。hrms(esi)calcdfor[m+h]c18h17n2o2,m/z:293.1285,found:293.1278。

按照通用方法，得到1l-a，收率60％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),7.93(s,1h),7.61(d,j＝8.9hz,2h),7.08(s,1h),6.92–6.80(m,3h),3.83(s,3h),3.41(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ158.2,157.9,148.1,136.2,129.4,128.8,123.6,114.93,113.7,105.1,104.3,55.5,52.3。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h15n2o3,m/z:247.1077,found:247.1073。

第三步：

将pcc(1.078g，6mmol)加入到1-a(5mmol)在30mldcm中的溶液中，将混合物搅拌直到1-a完全消耗(通过tlc监测)。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(100/1-20/1)洗脱，得到相应的产物1。

按照通用方法，得到1d，收率60％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.60(d,j＝1.3hz,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.93–7.85(m,3h),7.66–7.55(m,2h),7.54–7.47(m,2h),7.44–7.35(m,3h),5.50(s,2h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.1,149.4,136.2,134.5,133.1,132.6,130.0,129.5,129.2,128.9,128.8(2c),128.8(2c),128.1,127.2,115.4,69.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c18h15n2o2,m/z:291.1128,found:291.1119。

按照通用方法，得到1h，收率85％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝1.6hz,1h),7.94–7.87(m,2h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.22(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.18(d,j＝2.3hz,1h),4.10(s,3h),3.95(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.7,160.5,148.1,138.2,132.6,131.7,128.3,128.2,119.9,116.1,106.5,55.5,54.8。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h13n2o3,m/z:245.0921,found:245.0912。

按照通用方法，得到1i，收率59％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝1.2hz,1h),7.92(d,j＝8.3hz,1h),7.89(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),7.78(d,j＝8.9hz,1h),7.66(s,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),4.10(s,3h),2.55(s,3h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.7,148.9,139.7,136.5,132.8,131.2,129.9,129.5,128.9,127.2,115.4,54.9,22.0。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h13n2o2,m/z:229.0972,found:229.0967。

按照通用方法，得到1j，收率79％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.07(s,1h),7.96–7.86(m,2h),7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.67(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),4.11(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.6,149.4,137.0,131.8,131.5,131.4,130.8,130.3,128.6,123.6,116.7,55.0。hrms(esi)calcdfor[m+h]c12h10brn2o2,m/z:292.9920,found:292.9917。

按照通用方法，得到1k，收率53％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.12–8.07(m,j＝8.8hz,2h),7.96–7.92(m,2h),7.85(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.76–7.71(m,2h),7.54–7.48(m,2h),7.45–7.39(m,1h),4.11(s,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.6,149.4,142.0,140.3,136.5,132.3,132.2,130.6,129.8,129.0(2c),128.1,127.5(2c),127.0,125.9,115.9,54.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c18h15n2o2,m/z:291.1128,found:291.1121。

按照通用方法，得到1l，收率68％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),7.83–7.73(m,3h),7.31–7.25(m,2h),4.11(s,3h),3.96(s,3h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.7,158.6,149.9,134.5,131.7,131.1,129.5,129.3,121.9,113.2,107.7,55.5,54.9。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h13n2o3,m/z:245.0921,found:245.0912。

实施例2

底物2的合成

2a，2i可以商业化购买，其他吲哚根据参考文献6～10制备。

合成2-(叔丁基)-1h-吲哚的一般方法

将相应的苯肼盐酸盐(0.72g，5mmol)和频哪酮(5ml，40mmol)、zncl2(2.72g，20mmol)混合，并用油浴在190℃下加热，反应混合物在该温度下保持20分钟，tlc监测反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，将合并的有机相用水洗涤并用na2so4干燥，蒸发溶剂后，残余物进行硅胶柱色谱纯化，用pe/ea作为洗脱溶剂，得到产物。

2b，黄色固体，77％收率，0.73g。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.23–7.15(m,2h),6.85(td,j＝9.1,2.4hz,1h),6.22(d,j＝2.2hz,1h),1.38(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.9(j＝231.3hz),150.7,132.2,128.9(j＝10.0hz),110.8(j＝10.0hz),109.1(j＝26.3hz),104.8(j＝23.8hz),97.2(j＝3.8hz),31.9,30.2(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c12h15fn,m/z:192.1183,found:192.1180。

2d，红色固体，36％收率，0.46g。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.64(s,1h),7.25–7.16(m,2h),6.19(s,1h),1.38(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ150.1,134.3,130.3,123.8,122.4,112.7,111.7,96.7,31.9,30.2(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c12h15brn,m/z:252.0382,found:252.0381。

2h的合成

将2，2-二甲基丁酰氯(3.5ml，0.033mol)溶于thf(10ml)中，加入邻甲苯胺(3.2ml，0.03mol)和三乙胺(2.8ml)处理，混合物回流1小时，并用乙酸乙酯稀释，有机层用食盐水洗涤并干燥(na2so4)，并在减压下蒸发。将粗产物在0℃下溶于无水thf(20ml)中，在氮气氛下滴加n-buli(2.4m，在己烷中，37.5ml)，混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释并用nh4cl水溶液(20ml)淬灭，分离有机层，用食盐水洗涤，na2so4干燥，减压蒸发，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物。黄色固体，96％收率，5.39g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),7.15–6.97(m,2h),6.25(d,j＝2.1hz,1h),1.65(q,j＝7.5hz,2h),1.33(s,6h),0.77(t,j＝7.5hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝147.3,135.8,128.6,121.0,119.9,119.5,110.4,98.4,36.0,35.4,27.6,9.2。hrms(esi)calcdfor[m+h]c13h18n,m/z:188.1434,found:188.1428。

第二部分：轴手性芳基吲哚的合成

实施例3

为了验证反应的可行性，如下式所示，以偶氮苯衍生物1a和2-叔丁基-吲哚2a为反应物，10mol％磷酸cp1作为催化剂，在dcm中室温反应。反应顺利进行，得到轴手性芳基吲哚3a，产率为76％，ee值为87％。可见，通过吲哚亲核进攻偶氮苯衍生物，有机催化不对称构建轴手性芳基吲哚是可行的。接下来筛选具有不同轴手性骨架和取代基的催化剂，催化剂的芳环骨架和3,3'-取代基对对映体选择性有重要影响。其中，催化剂cp4在对映选择性(92％ee)和产率(99％)方面具有最好的结果。

反应条件：在室温下，用1a(0.10mmol，1.0当量)，2a(0.12mmol，1.2当量)和cp(10mol％)在二氯甲烷(2.0ml)中反应。

进一步的条件筛选，如表1所示，获得了最优的反应条件：将2a(1.1当量)加入到1a(1.0当量)，2.5mol％的cp4，2.0ml甲苯溶液，室温反应，以97％ee、95％分离产率得到轴手性芳基吲哚3a。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.82(d,j＝8.9hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.9hz,1h),7.30–7.19(m,3h),7.18–7.10(m,1h),7.02–6.88(m,2h),6.49(s,1h),5.77(s,1h),3.64(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.3,144.2,135.1,134.9,129.1,129.0,128.8,127.8,126.1,125.4,122.8,121.9,119.6,119.4,114.4,113.3,110.2,103.9,52.7,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h26n3o2,m/z:388.2020,found:388.2012。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.0min,tr(minor)＝11.5min,ee＝97％。

表1

除非另有说明，反应在室温下、1ml溶剂中，1a的用量为0.1mmol，反应2小时，1a和2a的摩尔比为1：1.2。b：使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标，通过粗反应混合物的¹hnmr分析(cdcl3)测定产率；括号内的为分离收率。c：ee值由手性hplc分析确定。d：反应时间为5h。e：反应在0℃进行。f：使用2ml甲苯。g：1a和2a的摩尔比为1：1.1。

由此，得到轴手性芳基吲哚的通用反应条件：室温下，将吲哚2(0.11mmol，1.1当量)加入偶氮苯衍生物1(0.1mmol，1.0当量)、cp4(1.7mg，2.5mol％)的甲苯(2.0ml)溶液。反应在室温下搅拌，直到tlc表明偶氮苯衍生物1消失。反应混合物通过硅胶柱色谱直接纯化，用pe/ea(10/1至4/1)洗脱，得到产物3，为白色固体。

外消旋化合物通过上述步骤制备，使用二苯基膦酸酯作为催化剂。

将最佳反应条件应用于各种偶氮苯衍生物1和2-叔丁基-吲哚2。

实施例4

按照通用方法，得到3b，收率95％，97％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.77(s,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.9hz,1h),7.28(d,j＝7.9hz,1h),7.26–7.19(m,2h),7.18–7.12(m,1h),6.94(d,j＝3.9hz,2h),6.43(s,1h),5.76(s,1h),4.11(s,2h),1.23(s,12h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.9,145.3,144.2,135.1,134.9,129.1,128.9,128.8,127.8,126.1,125.4,122.7,121.9,119.6,119.4,114.4,113.2,110.1,104.0,61.7,33.4,30.0(3c),14.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o2,m/z:402.2176,found:402.2167。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝4.9min,tr(minor)＝5.5min,ee＝97％。

实施例5

按照通用方法，得到3c，收率92％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.84(d,j＝8.9hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.32(d,j＝8.9hz,1h),7.29–7.18(m,3h),7.18–7.13(m,1h),7.01–6.88(m,2h),6.07(s,1h),5.79(s,1h),1.42(s,9h),1.23(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ155.8,145.2,144.3,135.1,134.9,129.2,128.8,128.7,127.8,126.0,125.3,122.6,121.8,119.6,119.4,114.2,113.5,110.1,104.1,80.7,33.4,30.0(3c),28.3(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c27h32n3o2,m/z:430.2489,found:430.2480。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.7min,tr(minor)＝9.3min,ee＝98％。

实施例6

按照通用方法，得到3d，收率93％，99％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.82(d,j＝8.9hz,1h),7.78(d,j＝6.9hz,1h),7.49–7.08(m,11h),6.96(s,2h),6.52(s,1h),5.79(s,1h),5.10(s,2h),1.21(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.6,145.3,144.1,135.8,135.1,134.9,129.1,129.0,128.8(2c),128.5,128.3,128.2,127.8(2c),126.1,125.4,122.8,121.9,119.7,119.4,114.5,113.3,110.1,104.0,67.3,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c30h30n3o2,m/z:464.2333,found:464.2325。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝18.4min,tr(minor)＝16.1min,ee＝99％。

实施例7

按照通用方法，得到3e，收率94％，94％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.74(d,j＝8.9hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝8.9hz,1h),7.20(d,j＝9.2hz,1h),7.16(dd,j＝8.1,4.5hz,1h),7.12(d,j＝2.5hz,1h),6.99–6.89(m,3h),6.44(s,1h),5.68(s,1h),3.88(s,3h),3.65(s,3h),1.23(s,9h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.5,155.6,145.3,142.6,135.0,130.4,129.8,129.2,127.5,127.1,122.0,119.7,119.4,118.7,115.1,114.1,110.2,106.0,104.1,55.3,52.7,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o3,m/z:418.2125,found:418.2117。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝12.3min,tr(minor)＝13.9min,ee＝94％。

实施例8

按照通用方法，得到3f，收率94％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.75(d,j＝8.9hz,1h),7.55(s,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.29(d,j＝8.9hz,1h),7.22–7.12(m,2h),7.07(dd,j＝8.6,1.4hz,1h),6.98–6.90(m,2h),6.43(s,1h),5.72(s,1h),3.65(s,3h),2.43(s,3h),1.23(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.3,143.5,135.0,133.1,132.2,129.2,128.4,128.1,126.9(2c),125.3,121.9,119.6,119.4,114.5,113.5,110.1,104.2,52.7,33.4,30.0(3c),21.3。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o2,m/z:402.2176,found:402.2168。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝15.5min,tr(minor)＝13.7min,ee＝98％。

实施例9

按照通用方法，得到3g，收率90％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.92(s,1h),7.73(d,j＝9.0hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.27(dd,j＝9.0,1.7hz,1h),7.20–7.12(m,2h),7.00–6.84(m,2h),6.51(s,1h),5.78(s,1h),3.65(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.4,144.6,135.1,133.5,130.0,129.7,129.4,128.9,127.9,127.3,122.1,119.8,119.2,116.5,114.5,114.3,110.2,103.3,52.8,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h25n3o2br,m/z:466.1125,found:466.1117。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.6min,tr(minor)＝11.9min,ee＝98％。

实施例10

按照通用方法，得到3h，收率96％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.99(d,j＝1.5hz,1h),7.88(d,j＝8.9hz,1h),7.69–7.64(m,2h),7.50(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),7.46–7.38(m,3h),7.38–7.28(m,3h),7.20–7.13(m,1h),7.05–6.93(m,2h),6.48(s,1h),5.73(s,1h),3.66(s,3h),1.26(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.4,144.3,141.2,135.4,135.1,134.2,129.2,129.2,129.1,128.7(2c),127.1(3c),126.8,126.0,125.8,122.0,119.7,119.4,114.3,113.7,110.2,103.9,52.7,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c30h30n3o2,m/z:464.2333,found:464.2326。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝19.0min,tr(minor)＝17.4min,ee＝98％。

实施例11

按照通用方法，得到3i，收率93％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.19–7.11(m,2h),7.03–6.89(m,3h),6.60(d,j＝1.9hz,1h),6.46(s,1h),5.72(s,1h),3.65(s,3h),3.56(s,3h),1.25(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ158.0,157.3,145.1,144.7,136.3,135.3,129.5,128.9,128.6,124.5,121.9,119.6,119.4,115.1,113.5,110.8,110.1,104.2,104.1,55.0,52.7,33.4,30.0(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o3,m/z:418.2125,found:418.2116。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝18.4min,tr(minor)＝15.4min,ee＝98％。

实施例12

按照通用方法，得到3j，收率96％，97％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),7.84(d,j＝8.9hz,1h),7.81–7.75(m,1h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.30–7.21(m,4h),6.87(t,j＝8.2hz,1h),6.59(d,j＝8.3hz,1h),6.49(s,1h),5.80(s,1h),3.66(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ158.0(j＝232.5hz),157.4,147.4,144.2,134.7,131.5,129.8(j＝10.0hz),129.1,129.0,127.9,126.3,125.1,122.9,113.7,113.3,110.7(j＝8.8hz),110.1(j＝26.3hz),104.3(j＝23.8hz),104.1(j＝5.0hz),52.8,33.5,29.9(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h25n3o2f,m/z:406.1925,found:406.1918。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝13.1min,tr(minor)＝11.4min,ee＝97％。

实施例13

按照通用方法，得到3k，收率98％，＞99％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),7.85(d,j＝8.9hz,1h),7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.31–7.20(m,4h),7.08(d,j＝7.8hz,1h),6.90(s,1h),6.50(s,1h),5.72(s,1h),3.66(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.5,147.0,144.2,134.8,133.4,130.3,129.2,129.0,128.0,126.3,125.3,125.1,123.0,122.2,118.8,113.4,113.3,111.3,103.9,52.8,33.4,29.9(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h25n3o2cl,m/z:422.1630,found:422.1620。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝13.1min,tr(minor)＝11.2min,ee>99％。

实施例14

按照通用方法，得到3l，收率98％，＞99％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.85(d,j＝8.9hz,1h),7.79(d,j＝7.0hz,1h),7.33(d,j＝8.8hz,1h),7.30–7.17(m,5h),7.05(s,1h),6.51(s,1h),5.72(s,1h),3.66(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.6,146.9,144.2,134.8,133.7,130.9,129.2,129.0,128.0(2c),126.3,125.1,124.7,123.0,121.8,113.3,112.9,111.7,103.8,52.9,33.4,29.9(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h25n3o2br,m/z:466.1125,found:466.1116。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝13.0min,tr(minor)＝11.3min,ee>99％。

实施例15

按照通用方法，得到3m，收率90％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.37–7.19(m,5h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.72(s,1h),6.44(s,1h),5.78(s,1h),3.65(s,3h),2.26(s,3h),1.21(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.4,144.1,135.0,133.4,129.4,129.0,128.8,128.8,127.8,126.1,125.5,123.5,122.8,118.9,114.5,113.3,109.8,103.4,52.7,33.4,30.0(3c),21.3。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o2,m/z:402.2176,found:402.2168。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,1.0ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝8.9min,tr(minor)＝5.9min,ee＝98％。

实施例16

按照通用方法，得到3n，收率96％，97％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.77(d,j＝7.7hz,1h),7.35-7.18(m,4h),6.97(d,j＝6.9hz,1h),6.88(t,j＝7.4hz,1h),6.80(s,1h),6.45(s,1h),5.77(s,1h),3.65(s,3h),2.57(s,3h),1.25(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.3,145.0,144.1,134.9,134.6,129.0,128.8,128.7,127.8,126.1,125.5,122.8,122.7,119.9,119.3,117.2,114.6,113.3,104.6,52.7,33.4,30.1(3c),16.6。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o2,m/z:402.2176,found:402.2168。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝9.2min,tr(minor)＝10.0min,ee＝97％。

实施例17

按照通用方法，得到3o，收率97％，99％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),7.76(d,j＝8.9hz,1h),7.56(s,1h),7.29(t,j＝8.8hz,2h),7.16–7.03(m,3h),6.89(s,1h),6.48(s,1h),5.74(s,1h),3.65(s,3h),2.44(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.6,146.9,143.6,133.4,132.9,132.3,130.4,129.2,128.6,128.4,127.0,125.3,125.0,122.1(2c),118.7,113.4,111.2,104.0,52.8,33.4,29.9(3c),21.3。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h27n3o2cl,m/z:436.1786,found:436.1778。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝12.4min,tr(minor)＝10.6min,ee＝99％。

通过x射线衍射分析测定3o的绝对构型，化合物3o的晶体结构在剑桥晶体数据中心(ccdc1536718)，数据可从www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html免费获得。

实施例18

按照通用方法，得到3p，收率87％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.92(d,j＝1.6hz,1h),7.73(d,j＝8.9hz,1h),7.34(d,j＝8.9hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,2.2hz,2h),7.17(d,j＝9.0hz,1h),6.99(d,j＝8.1hz,1h),6.68(s,1h),6.37(s,1h),5.78(s,1h),3.67(s,3h),2.27(s,3h),1.21(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.5,144.5,133.5,133.3,130.0,129.7,129.3,129.2,129.0,127.8,127.3,123.6,118.7,116.5,114.6,114.2,109.9,102.8,52.7,33.3,30.0(3c),21.3。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h27n3o2br,m/z:480.1281,found:480.1276。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,1ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝8.7min,tr(minor)＝6.1min,ee＝98％。

实施例19

按照通用方法，得到3q，收率93％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.93(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.34(d,j＝8.9hz,1h),7.30(dd,j＝8.9,1.7hz,2h),7.15–7.04(m,2h),6.86(s,1h),6.51(s,1h),5.72(s,1h),3.65(s,3h),1.21(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.5,147.1,144.6,133.4,133.3,130.1,130.0,129.9,129.6,128.2,127.0,125.5,122.3,118.6,116.6,114.3,113.5,111.4,103.2,52.9,33.4,29.9(3c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h24n3o2brcl,m/z:500.0735,found:500.0726。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝13.4min,tr(minor)＝11.6min,ee＝98％。

实施例20

按照通用方法，得到3r，收率92％，98％ee。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.75(d,j＝8.9hz,1h),7.56(s,1h),7.28(t,j＝8.5hz,2h),7.20(d,j＝8.6hz,1h),7.07(dd,j＝8.6,1.4hz,1h),6.98(d,j＝8.1hz,1h),6.71(s,1h),6.42(s,1h),5.73(s,1h),3.65(s,3h),2.43(s,3h),2.25(s,3h),1.22(s,9h)。¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ157.4,145.3,143.5,133.3,133.1,132.2,129.5,129.2,128.8,128.4,128.1,126.9,125.4,123.4,119.0,114.6,113.4,109.8,103.6,52.7,33.4,30.0(3c),21.3(2c)。hrms(esi)calcdfor[m+h]c26h30n3o2,m/z:416.2333,found:416.2325。hplc分析:hplcdaicelchiralcelib正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝17.6min,tr(minor)＝11.2min,ee＝98％。

实施例21

按照通用方法，得到3s，收率90％，88％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),7.84(d,j＝8.9hz,1h),7.81–7.76(m,1h),7.40–7.29(m,3h),7.29–7.20(m,2h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),7.04(s,1h),7.01–6.95(m,1h),6.48(s,1h),5.76(s,1h),3.64(s,3h),1.30(s,3h),0.91–0.80(m,1h),0.75–0.66(m,1h),0.48–0.41(m,1h),0.40–0.34(m,1h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.4,144.1,141.7,135.3,134.6,129.1,128.9,128.7,127.9,126.1,125.3,122.9,122.0,119.8,119.5,113.5,113.2,110.3,105.6,52.7,24.5,14.3,13.8,13.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c24h24n3o2,m/z:386.1863,found:386.1853。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝12.3min,tr(minor)＝14.9min,ee＝88％。

实施例22

按照通用方法，得到3t，收率95％，92％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.77(d,j＝7.3hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.34–7.20(m,4h),7.20–7.12(m,1h),6.95(d,j＝4.2hz,2h),6.42(s,1h),5.76(s,1h),3.64(s,3h),1.70–1.56(m,2h),1.15(s,3h),1.12(s,3h),0.79(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.4,144.3,144.2,135.2,135.0,129.2,129.0,128.8,127.8,126.1,125.5,122.8,121.9,119.6,119.4,114.4,113.2,110.1,105.2,52.7,37.1,36.4,27.2,26.9,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c25h28n3o2,m/z:402.2176,found:402.2164。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.1min,tr(minor)＝11.4min,ee＝92％。

实施例23

按照通用方法，得到3u，收率92％，92％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),7.75(d,j＝8.9hz,1h),7.55(s,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.28(d,j＝8.9hz,1h),7.24–7.12(m,2h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),6.99–6.88(m,2h),6.42(s,1h),5.71(s,1h),3.64(s,3h),2.43(s,3h),1.70–1.57(m,2h),1.16(s,3h),1.12(s,3h),0.79(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.5,144.2,143.5,135.2,133.1,132.2,129.2,129.2,128.3,128.1,126.9,125.4,121.9,119.5,119.4,114.5,113.4,110.1,105.3,52.7,37.0,36.4,27.2,26.9,21.3,9.5。hrms(esi)calcdfor[m+h]c26h30n3o2,m/z:416.2333,found:416.2329。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝9.7min,tr(minor)＝10.7min,ee＝92％。

实施例24

按照通用方法，得到3v，收率86％，95％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.19–7.12(m,2h),7.03–6.88(m,3h),6.61(d,j＝2.4hz,1h),6.43(s,1h),5.70(s,1h),3.64(s,3h),3.55(s,3h),1.70–1.62(m,2h),1.19(s,3h),1.14(s,3h),0.80(t,j＝7.4hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.0,157.4,144.7,144.0,136.3,135.4,129.5,128.9,128.6,124.5,121.9,119.5,119.4,115.3,113.5,110.8,110.1,105.5,104.2,55.0,52.7,37.1,36.5,27.3,26.7,9.7。hrms(esi)calcdfor[m+h]c26h30n3o3,m/z:432.2282,found:432.2278。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia正己烷/异丙醇＝80/20,0.5ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.3min,tr(minor)＝12.4min,ee＝95％。

实施例25

3w的合成：由于采用通用条件并没有得到很好的结果，于是进行条件筛选，如表2所示。

表2

除非另有说明，反应在室温下，在1ml溶剂中用0.05mmol标准品进行，1a与2i的摩尔比为1：1.1。b：使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标，通过粗反应混合物的¹hnmr分析(cdcl3)测定产率；括号内的为分离收率。c：ee值由手性hplc分析确定。d：在0.025m进行。e：1a与2i的摩尔比为1.5：1。f：加入40mg的分子筛。

得到最优反应条件：将2-苯基吲哚2i(0.11mmol，1.1当量)加入到偶氮苯衍生物1a(0.1mmol，1.0当量)，cp14(3.5mg，5mol％)的dcm(4.0ml)中。反应在室温下搅拌，直到tlc表明偶氮苯衍生物1a消耗完。反应混合物通过硅胶柱色谱直接纯化，用pe/ea(10/1至4/1)洗脱，得到纯的产物3w，为白色固体，84％收率，80％ee。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝12.0hz,1h),7.86(d,j＝8.9hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.40–7.30(m,4h),7.28–7.20(m,2h),7.20–7.08(m,5h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),6.36(s,1h),5.90(s,1h),3.52(d,j＝76.9hz,3h)。¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.5,144.3,136.4,135.7,134.0,132.1,129.5,129.4,129.3,128.8(2c),128.7,128.0,127.8,126.5,126.4,125.0,123.1,123.1,120.4,120.3,114.1,113.0,110.9,106.9,52.7。hrms(esi)calcdfor[m+h]c26h28n3o4,m/z:408.1707,found:408.1703。hplc分析:hplcdaicelchiralcelia,正己烷/异丙醇＝70/30,1.0ml/min,λ＝240nm,tr(major)＝10.2min,tr(minor)＝14.2min,ee＝80％。

实施例26

放大试验：为了验证该反应的用途，在最佳反应条件下进行产物3a的制备规模合成；克规模反应可以以优异的产率(1.29g，95％)获得产物3a，并保持优异的对映选择性(97％ee)，表明该反应具有工业化应用价值。

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以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。