本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。
背景技术：
盐酸维拉佐酮(vilazodonehydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由clinicaldata公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如式(a)所示：
盐酸维拉佐酮为具有5-ht1a受体部分激动和5-ht再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。
目前，国内外已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：
1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
专利cn1056610c为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法，合成路线如下：
首先，3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。
该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，不适合大量产业化制备。
2)专利cn1155568c和cn1181067c中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：
以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐得制备盐酸维拉佐酮的方法。其中，中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备路线如下：
以5-氰基吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行付克酰基化反应，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该合成路线中的付克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且异丁基氯化铝化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于该催化剂的制备、储存和运输的成本昂贵，不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
文献journalofmedicinalchemistry，2004，47(19)：4684-4692中述及中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的另外一种制备方法。合成路线如下：
该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行付克酰基化反应，得3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该路线的付克酰基化反应步骤中，同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。由于上述提及的该试剂本身固有缺陷，不适用于产业化大量制备。在该路线的还原反应步骤中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为选择性还原剂，制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，仅为27％，且需通过柱层析纯化，亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
文献med.chem.lett.2010，1，199-203中采用与上述文献相似的方法制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。合成路线如下：
所不同之处在于，该文献在付克酰基化反应中，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应，控制反应温度在0℃。而在还原制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈过程中，亦采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为还原剂，收率较低，且产物需经硅胶柱层析分离纯化，不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
3)专利wo2006/114202和cn101163698a中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。合成路线如下：
该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化，得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。
该路线各步反应收率不详，采用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，因此该方法亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
4)专利wo2006/114202和cn101163698a中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法，合成路线如下：
该方法以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)-二钯和三叔丁基磷的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯络合催化剂和三叔丁基磷配体，制备成本高，不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
现有技术中制备维拉佐酮关键中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，大多采用5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯进行付克酰基化反应，然后选择性还原羰基。付克酰基化反应需要使用三氯化铝等路易士酸作为催化剂，选择性还原羰基所用氰基硼氢化钠价格昂贵，还要大量使用刺激性强的酰氯等试剂，对环境的影响较大，后处理繁琐，不适合工业化方法。因此，需要开发一种对环境更友好、操作更简便的合成方法。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种环境友好，操作简便的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的：
式ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，具体包括以下步骤：
a、式ⅰ化合物5-氰基吲哚与式ⅱ化合物1-溴-4-氯-2-丁烯反应得到式ⅲ化合物,
b、式ⅲ化合物3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚还原得到式ⅳ化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚,
其中，步骤a的反应溶剂是四氢呋喃，反应催化剂是锌；步骤a是在室温下反应的，本发明所述的室温指在实验室或生产车间的室内温度，一般为0-35℃。步骤a的反应温度也可以选自15-25℃。在一般的实验或生产条件下，步骤a的反应既不需要加热，也不需要冷却，可以很温和的完成反应。
其中，步骤b的还原方法选自金属催化剂催化加氢还原双键。金属催化剂的摩尔用量为式ⅲ化合物的1-2％。金属催化剂选自钯炭，催化加氢的反应压力为0.2-0.3mpa，反应温度为10-30℃。
本发明还提供一种式ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的纯化方法，具体包括以下步骤：
a、式ⅰ化合物5-氰基吲哚与式ⅱ化合物1-溴-4-氯-2-丁烯反应得到式ⅲ化合物,
b、式ⅲ化合物3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚还原得到式ⅳ化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚,
其中，步骤a的反应溶剂是四氢呋喃，反应催化剂是锌；步骤a是在室温下反应的，本发明所述的室温指在实验室或生产车间的室内温度，一般为0-35℃。步骤a的反应温度也可以选自15-25℃。在一般的实验或生产条件下，步骤a的反应既不需要加热，也不需要冷却，可以很温和的完成反应。
其中，步骤b的还原方法选自金属催化剂催化加氢还原双键。金属催化剂的摩尔用量为式ⅲ化合物的1-2％。金属催化剂选自钯炭，催化加氢的反应压力为0.2-0.5mpa，反应温度为10-30℃。式ⅲ化合物在催化加氢反应中，有极少量的氰基同时被还原为胺甲基，为除去上述副产物，将按上述步骤制备的式ⅳ化合物粗品进一步用甲醇重结晶。
本发明得合成路线生产工艺简单，目标产物收率和质量较高，避免了使用酰氯和三氯化铝等路易士酸，减少了环境污染，适合工业化放大生产。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
实施例1
将5-氰基吲哚14.2g加入反应瓶中，加入1-溴-4-氯-2-丁烯17.0g，加入四氢呋喃500ml搅拌溶解完全，加入锌粉3g，25℃搅拌反应6小时。反应完毕，过滤得3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚的四氢呋喃溶液，直接用于下步催化加氢反应。
实施例2
在实施例1制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚的四氢呋喃溶液中，加入5％钯炭2.1g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.2mpa、反应温度为10-15℃加氢反应4小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚20.1g，hplc检测纯度为96.1％，lc-ms分析表明有分子离子峰为237.11的杂质。
实施例3
将按实施例2制备的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚粗品20g，加入无水甲醇250ml加热至60℃搅拌30分钟，降温至10-20℃析晶搅拌30分钟，过滤，固体40℃真空干燥得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚成品约17.2g，hplc检测纯度为99.4％，lc-ms分析表明无分子离子峰为237.11的杂质。
实施例4
将5-氰基吲哚14.2g加入反应瓶中，加入1-溴-4-氯-2-丁烯17.0g，加入四氢呋喃500ml搅拌溶解完全，加入锌粉3g，15℃搅拌反应7小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚20.4g，hplc检测纯度为97.5％。
实施例5
将按实施例4制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚20g加入反应瓶中，加入四氢呋喃500ml，加入5％钯炭4.0g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.3mpa、反应温度为20-25℃加氢反应3小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚19.7g，hplc检测纯度为96.3％，lc-ms分析表明有分子离子峰为237.11的杂质。
实施例6
将按实施例4制备的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚粗品10g，加入无水甲醇100ml加热至60℃搅拌30分钟，降温至10-20℃析晶搅拌30分钟，过滤，固体40℃真空干燥得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚成品约8.8g，hplc检测纯度为99.3％，lc-ms分析表明无分子离子峰为237.11的杂质。
实施例7
将按实施例4制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚2g加入反应瓶中，加入四氢呋喃50ml，加入5％钯炭0.4g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.6mpa、反应温度为35℃加氢反应3小时。反应完毕，过滤，滤液hplc和lc-ms检测表明，目标产物的纯度为85.7％，分子离子峰为237.11的杂质含量12.1％。