本发明涉及一种高效丙肝病毒抑制剂达卡他韦的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术：
达卡他韦，英文名daclatasir，又名n,n'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1h-咪唑-5,2-二基-(2s)-2,1-吡咯烷二基[(1s)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸c,c'-二甲酯，分子式是c40h50n8o6，分子量为738.875，cas登记号为1009119-64-5，淡黄色固体。
daclatavir是bristol-myerssquibb公司研发，并于2014年8月22日在欧洲获得批准。2015年7月24日，达卡他韦获得美国食品和药物管理局的批准用于丙型肝炎基因3型感染的治疗。
达卡他韦是第一个已显示安全性和疗效治疗基因型3hcv感染的药物，无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin]。适用于与索非布韦共同使用治疗慢性基因3型hcv感染。
daclatavir在世界基本药物清单中，是基本卫生系统中最重要的清单。该药物是丙肝病毒ns5a的高效抑制剂，但由于其价格昂贵，很多患者承担不起高昂的费用。因此开发新的合成路线，降低其成本尤为重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产，成本较低、收率高的达卡他韦的合成方法。
本发明是通过下述技术方案实现的，一种达卡他韦的制备方法，反应过程如式ⅰ，具体包括如下步骤：
（1）中间体n-4的合成：1000ml的三口瓶加入一定量的乙腈、二（2-溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基-l-脯氨酸、三乙胺，常温下搅拌反应5h~8h，过滤后于65℃蒸干，得到中间体n-4；
（2）中间体n-3的合成：在（1）中加入一定量的甲苯和醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出。过滤，固体在70℃条件下干燥至水份小于1.0%，得到中间体n-3；
（3）中间体n-2的合成：取干燥后的中间体n-3，加入甲苯、甲醇和31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到固体，于55℃下真空干燥至水分小于1.0%，得到中间体n-2；
（4）中间体n-1的合成：取中间体n-2，加入乙腈和moc-l-缬氨酸，降温至0℃，滴加三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃下搅拌2h，过滤后于55℃减压浓缩，得到中间体n-1；
（5）达卡他韦的合成：在（4）中加入甲醇和31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入甲醇和活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩至原先的一半，降温至20℃，结晶4h，过滤后的固体在55℃下真空干燥至水份小于1.0%，得到最终产品达卡他韦。
所述的二（2-溴乙酰基）联苯和叔丁氧羰基-l-脯氨酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0。
所述的二（2-溴乙酰基）与乙腈的质量比为1:8.0~1:9.0。
所述的二（2-溴乙酰基）与三乙胺的摩尔比为1:1.0~1:1.3。
所述的水解反应温度为50℃。
所述的中间体水份都需干燥至小于1.0%方可进行下步反应。
所述的结晶过程需梯度降温，防止暴析，且养晶时间至少需3h。
所述的反应溶剂均可回收再套用。
所述的结晶温度均不高于20℃。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1。
一种达卡他韦的制备方法。包括如下步骤：
1-1中间体n-4的合成：1000ml的三口瓶加入600g乙腈、70g二（2-溴乙酰基）联苯、23.5g叔丁氧羰基-l-脯氨酸、15.8g三乙胺，常温下搅拌反应5h，过滤后65℃蒸干滤液，得到中间体n-4。
1-2中间体n-3的合成：向1-1加入600g甲苯和32g醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出。过滤得到固体在70℃干燥至水份小于1.0%，得到中间体n-3。
1-3中间体n-2的合成：取干燥后固体n-3，加入200g甲苯、400g甲醇和75g31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到的固体55℃下真空干燥至水分小于1.0%。得到中间体n-2。
1-4中间体n-1的合成：取1-3中的中间体n-2，加入400g乙腈和35gmoc-l-缬氨酸，降温至0℃，滴加20.5g三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃搅拌2h，过滤后于55℃浓缩滤液，得到中间体n-1。
1-5达卡他韦的合成：在1-4中加入400g甲醇和20g31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入400g甲醇和5g活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩浓缩至原先的一半，降温至20℃，结晶4h，过滤后固体在55℃下真空干燥至水份小于1.0%，得到最终产品达卡他韦111.9g，纯度99.2%，收率85.7%。
实施例2。
重复实施例1，区别在于1-1中加入叔丁氧羰基-l-脯氨酸为20g，最终得到达卡他韦102.3g，收率78.3%。
实施例3。
重复实施例1，区别在于1-4中加入moc-l-缬氨酸为30g，最终得到达卡他韦100.7g，收率77.2%。
实施例4。
重复实施例1，区别在于1-4中加入moc-l-缬氨酸为40g，最终得到达卡他韦110.7g，收率84.8%。
实施例5。
重复实施例1，区别在于1-1中加入800g乙腈，8h反应完，最终得到达卡他韦108.9g，收率83.4%。
实施例6。
重复实施例1，区别在于所有的结晶温度均为30℃，最终得到达卡他韦70.3g，收率53.9%。