一种Apalutamide的合成新方法与流程

本发明涉及医药领域，具体是一种apalutamide的合成新方法。

背景技术：

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，仅次于肺癌，是男性癌症死亡的第二位。传统治疗前列腺癌的方法是通过手术或者雄性激素拮抗剂如比卡鲁胺(bicalutamide)，阿比特龙或恩杂鲁胺等进行治疗，但患者经过2-4年后会产生抗药性，而且恩杂鲁胺在国内并没有申请上市，经过临床实验，发现apalutamide是有效的替代药物。apalutamide原有的合成路线见wo2008119015、us20110003839、us20100190991、us20130116258、wo2014190895a1等文献，具体合成路线如图1所示，其中间体tmscn生产过程使用大量的氰化钠或氰化钾，会对操作工人造成中毒等不良影响，并且产生的废水有污染环境的潜在风险。另外该路线使用的初始原料环丁酮受工艺安全制约，商业化生产存在困难，造成下游产品价格居高不下。

技术实现要素：

本发明目的是提供一种apalutamide的合成新方法，以解决现有技术中存在的缺陷。.

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种apalutamide的合成新方法，包括如下步骤：

1)向反应釜内分别加入4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺、1-氨基环丁甲酸、缚酸剂、2-乙酰基环己酮、水及dmf，搅拌溶解后在惰性气体保护下，加入碘化亚铜，加热至100-120摄氏度，反应12-36小时后，冷却加水并加入乙酸乙酯萃取；

2)保留水相，使用盐酸调节ph值等于3，过滤析出的固体，用水打浆，得到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺备用；

3)将硫代光气滴加到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺和5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的二甲基乙酰胺500ml溶液中，加热至65度，12小时后，加入甲醇500ml，水500ml和浓盐酸200ml加热回流2h；

4)将步骤3)中的溶液加入乙酸乙酯萃取，并经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后得到棕黄色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品apalutamide。

其中，上述步骤1)中反应釜容积为200l，4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺为12.0kg，51.7mole；1-氨基环丁甲酸为6.3kg，61.7mole；缚酸剂为16.5kg，155mole的碳酸钾；2-乙酰基环己酮为0.12kg，1.05mole、水为1.2l；dmf为70l；冷却加水为120l；

其中，步骤2)中盐酸当量浓度为1n；

其中，步骤3)中的硫代光气为32g，0.26mole；4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺为80g，0.26mole；5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶为50g，0.26mole；

其中，步骤4)中结晶使用的溶剂比例为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶5；

该发明所提供的方法优点是：整个生产过程中，不需要使用氰化钠或氰化钾原料，避免上述有毒原料造成的安全事故；同时1-氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少；该方法可使成本降低35％以上，从而有利于市场推广和惠及广大病患。

附图说明

图1是现有apalutamide的合成路线图；

图2是apalutamide的合成新方法所示的合成路线图；

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

一种apalutamide的合成新方法，包括如下步骤：

1)向反应釜内分别加入4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺、1-氨基环丁甲酸、缚酸剂、2-乙酰基环己酮、水及dmf，搅拌溶解后在惰性气体保护下，加入碘化亚铜，加热至100-120摄氏度，反应12-36小时后，冷却加水并加入乙酸乙酯萃取；

2)保留水相，使用盐酸调节ph值等于3，过滤析出的固体，用水打浆，得到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺备用；

3)将硫代光气滴加到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺和5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的二甲基乙酰胺500ml溶液中，加热至65度，12小时后，加入甲醇500ml，水500ml和浓盐酸200ml加热回流2h；

4)将步骤3)中的溶液加入乙酸乙酯萃取，并经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后得到棕黄色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品apalutamide。

其中，上述步骤1)中反应釜容积为200l，4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺为12.0kg，51.7mole；1-氨基环丁甲酸为6.3kg，61.7mole；缚酸剂为16.5kg，155mole的碳酸钾；2-乙酰基环己酮为0.12kg，1.05mole、水为1.2l；dmf为70l；冷却加水为120l；

其中，步骤2)中盐酸当量浓度为1n；

其中，步骤3)中的硫代光气为32g，0.26mole；4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺为80g，0.26mole；5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶为50g，0.26mole；

其中，步骤4)中结晶使用的溶剂比例为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶5；

反应实例，参见图2，1-氨基环丁甲酸，经过与4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺反应后，与5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶反应，再经过与硫光气关环反应后，得到终产品apalutamide。其具体过程如下：

第一步：4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-n-甲基-苯甲酰胺(中间体2)的合成：在200升反应釜中加入4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(12.0kg，51.7mole)，1-氨基环丁甲酸(6.3kg，61.7mole)，碳酸钾(16.5kg，155mole)，2-乙酰基环己酮(0.12kg，1.05mole)，水1.2升，溶于dmf70升中，搅拌下氮气保护下加入cui(0.2kg，1.05mol)，加热到110度，反应24小时。反应完毕后，冷却加水120升，再加入乙酸乙酯萃取。

保留水相，用1n盐酸调节ph＝3，过滤析出的固体。用水打浆，得到纯品11.8公斤，产品86％。hplc：99.2％ms：266.32m+h.nmrindmso确认。

第二步：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3，4]-5-辛基-2-氟-n-甲基-苯甲酰(化合物4)的合成：将硫代光气(32g，0.26mole)滴加到中间体2(80g，0.26mole)和5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(50g，0.26mole)的二甲基乙酰胺500ml溶液中，加热至65度，过夜.加入甲醇500ml，水500ml和浓盐酸200ml加热回流2h。乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到棕黄色固体。用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到产品55.6g，收率43.8％。

h-nmr(cd3od，400mhz)：9.18(1h，d，j＝2.0hz)，8.66(1h，d，j-2.0hz)，7.95(1h，m)，7.42(2h，m)，2.99(3h，s)，2.73(2h，m)，2.60(2h，m)，2.16(1h，m)，1.67(1h，m).ms478.1(m+h)。

该发明所提供的方法优点是：

1、成功的避开了使用氰化钠或氰化钾作为原料，反应中需在乙酸条件下反应的缺陷，避免了氰化氢在生产中易导致安全事故的问题；

2、1-氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少。

3、该路线使用的其他原料均为市场常规产品，使用该路线可以将原路线成本降低35％以上，从而有利于市场推广和惠及广大病患。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。