本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种2位取代苯并咪唑衍生物1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法。
技术背景
化合物1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸，结构式为：
本化合物1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种2位取代苯并咪唑衍生物1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，以5-甲基-2-硝基苯胺为起始原料，经过还原、关环、氯化、亲核反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以5-甲基-2-硝基苯胺为起始原料，经过还原反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氯化反应得到4；
(4)把4进行亲核反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自4-二甲氨基吡啶；所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷；所述的亲核反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钾。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙腈；所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的亲核反应制备化合物5所用的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种2位取代苯并咪唑衍生物1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)4-甲基-1,2-二苯胺的合成
把32g5-甲基-2-硝基苯胺加入到350ml甲醇中，加入3.2g10％钯碳,通入氢气，搅拌过夜,过滤,收集滤液，浓缩，得到24g4-甲基-1,2-二苯胺。
(2)5-甲基-2-氧代-1,3-二叔丁氧羰基-2h-苯并[d]咪唑的合成
把41g二碳酸二叔丁酯加入到400ml乙腈中，加入0.4g4-二甲氨基吡啶，室温搅拌40min,再加入23g4-甲基-1,2-二苯胺，加热回流搅拌16小时，冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到17g5-甲基-2-氧代-1,3-二叔丁氧羰基-2h-苯并[d]咪唑。
(3)2-氯-5-甲基-1h-苯并[d]咪唑的合成
把16g5-甲基-2-氧代-1,3-二叔丁氧羰基-2h-苯并[d]咪唑加入到180ml三氯氧磷中，加热回流搅拌3小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g2-氯-5-甲基-1h-苯并[d]咪唑。
(4)1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成
把10g2-氯-5-甲基-1h-苯并[d]咪唑加入到130mln,n-二甲基甲酰胺中，加入15g无水碳酸钾和9g哌啶-4-甲酸，加热回流搅拌2小时，冷却，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g1-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸。