本发明属于药物制备领域，特别涉及一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺。
背景技术：
噻洛芬酸(tiaprofenicacid)，化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法国sanofi-aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药，现已在多国上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成，镇痛消炎作用优于布洛芬，不良反应少。临床主治急性风湿性关节炎、关节僵硬、运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤和其它软组织病变等。
目前噻洛芬酸的合成路线，归纳起来主要有四条：
(1)公开号为cn101177423a的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为原料，先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮，再在三价锰的催化下，甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的取代物，得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10％。反应式如下所示：
(2)科技文献《噻洛芬酸的合成》(郑庚修,嵇耀武,黄志新，[j]中国医药杂志,1991,22(3):97-97)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩，再运用乙酰噻吩的darzens反应得到重排产物α-甲基2-噻吩乙酸，friedel-crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低，且总产率低于10％，反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示：
(3)科技文献《噻洛芬酸的合成》(孙敏,蔡进,周文等，[j]中国医药工业杂志,2006,37(12):796-797)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，此步产率为90％以上，但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料，在催化剂氧化亚铜作用下得到重排产物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相应的酸，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘反应仍不完全。另外，反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽，影响产品质量，该路线总收率低于30％，工业化生产具有相当困难。具体合成路线如下：
(4)科学文献journalofchemicalresearch,37(7),2013，406-408公开了一种噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为起始原料，经酰化，溴代，羰基保护，重排，水解，最后经付克酰化制得。该方案合成路线长，试剂较贵，成本较高。具体合成路线如下：
综上所述，根据文献方法制备噻洛芬酸存在以下缺陷：反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等，故均无法用于工业化生产。
技术实现要素：
本发明针对反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等问题，提出了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺，其创新点在于：以噻吩为起始原料，反应制得2-(1-氯乙基)噻吩，然后与三甲基硅氰反应氰化，氰基水解，最后与苯甲酰氯经付-克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：
(1)2-(1-氯乙基)噻吩(i)的制备：以噻吩与三聚乙醛为原料，在极性溶剂中，与三甲基氯硅烷反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(i)；具体反应如下：
或以噻吩与乙酰氯为原料，以乙酸乙酯为溶剂，在路易斯酸催化下制备2-噻吩乙酮，2-噻吩乙酮再在无水乙醇中利用硼氢化钠还原制备1-(2-噻吩基)乙醇，最后1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(i)；具体反应如下：
(2)2-噻吩基丙腈(ii)的制备：以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料，在极性溶剂中，在碱性条件下反应制备2-噻吩基丙腈(ii)；具体反应如下：
(3)2-噻吩基丙酸(iii)的制备：以冰醋酸为溶剂，在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(iii)；具体反应如下：
(4)噻洛芬酸(iv)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在溶剂和路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(iv)；具体反应如下：
进一步地，所述步骤(1)中，极性溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0-5℃，且噻吩、三聚乙醛与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.4:1.1。
进一步地，所述步骤(1)中，路易斯酸选择无水三氯化铝，制备2-噻吩乙酮的反应温度为室温；制备1-(2-噻吩基)乙醇的反应温度为室温，制备2-(1-氯乙基)噻吩的反应温度为60-70℃。
进一步地，所述步骤(2)中，极性溶剂选择乙腈，碱选择碳酸钾，反应温度60-70℃。
进一步地，所述步骤(3)中，稀硫酸选用质量百分浓度为49％的稀硫酸，反应温度为120-130℃。
进一步地，所述步骤(4)中，溶剂选择乙酸乙酯，路易斯酸选择无水三氯化铝，反应温度室温。
本发明的优点在于：本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺，用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，避免了严重的污染问题，同时大大降低了生产成本；此外，本发明所采用的工艺路线简单，反应周期短，反应条件稳定，收率高，可达90％以上，且反应后得到的产品纯度高，纯度可达99％以上，因此本发明适用于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺，以噻吩为起始原料，反应制得2-(1-氯乙基)噻吩，然后与三甲基硅氰反应氰化，氰基水解，最后与苯甲酰氯经付-克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：
(1)2-(1-氯乙基)噻吩(i)的制备：将噻吩，三聚乙醛与三甲基氯硅烷按照摩尔比1:0.4:1.1在二氯甲烷中进行反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(i)，反应温度0-5℃；具体反应如下：
或以噻吩与乙酰氯为原料，以乙酸乙酯为溶剂，在路易斯酸无水三氯化铝催化下制备2-噻吩乙酮，反应过程中噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1.1，反应体系在室温下反应2-3h；然后2-噻吩乙酮再在无水乙醇中利用硼氢化钠还原制备1-(2-噻吩基)乙醇，且2-噻吩乙酮与硼氢化钠的摩尔比为1:0.6，室温下反应；最后1-(2-噻吩基)乙醇与氯化亚砜反应制备2-(1-氯乙基)噻吩(i)，反应温度为60-70℃；具体反应如下：
(2)2-噻吩基丙腈(ii)的制备：以2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰为原料，在乙腈中，在碳酸钾催化下制备2-噻吩基丙腈(ii)；2-(1-氯乙基)噻吩与三甲基硅氰的摩尔比为1:1.05-1.1，反应温度60-70℃；具体反应如下：
(3)2-噻吩基丙酸(iii)的制备：以冰醋酸为溶剂，在质量百分浓度为49％的稀硫酸及120-130℃反应温度条件下水解制备2-噻吩基丙酸(iii)；具体反应如下：
(4)噻洛芬酸(iv)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在乙酸乙酯和路易斯酸无水三氯化铝催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(iv)，且反应温度为室温；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成工艺，进行详细说明：
实施例1
(1)2-(1-氯乙基)噻吩的制备(i)
取噻吩84g,三聚乙醛52g,二氯甲烷200毫升，氮气保护下，冰浴下，滴加115g三甲基氯硅烷，30分钟滴完，滴加完毕后，冰浴下继续反应5h,反应结束后，反应液倒入200毫升冰水中，充分搅拌，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得黄色液体135g,收率91％。
(2)2-噻吩基丙腈的制备(ii)
取2-(1-氯乙基)噻吩146g,溶于500毫升乙腈中，加入碳酸钾150g,分批加入110g三甲基硅氰，加完之后，氮气保护下，反应体系升温至70℃反应10h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收乙腈，残留物加入300毫升甲苯，体系中加入1nnaoh溶液200毫升，分液，有机层加入1nnaoh溶液100毫升，分液，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶液，残留物减压蒸馏得无色液体134g,收率98％。
(3)2-噻吩基丙酸的制备(iii)
取2-噻吩基丙腈137g,冰醋酸150毫升，49％硫酸200毫升，体系升温至125℃回流反应6h,反应结束后，体系冷却至室温，加入水200毫升，乙酸乙酯300毫升萃取，水洗至中性，有机层用10％koh溶液调节ph至10，分液，水层，6mol/l盐酸调节至ph至3，200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收得黄色液体149g,收率96％。
(4)噻洛芬酸的制备(iv)
取2-噻吩基丙酸156g,乙酸乙酯400毫升，苯甲酰氯140g,冰浴下，分批加入无水三氯化铝145g,加入完毕后，冰浴下保温反应1h,然后体系缓慢升温至室温反应4h,反应结束后，体系加入300毫升3mol/l稀盐酸，分液，有机层水洗至中性，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物70％乙醇重结晶得白色晶体244g,收率94％，纯度99.03％。
实施例2
(1)2-噻吩乙酮的制备
取噻吩84g,溶于300毫升乙酸乙酯中，加入乙酰氯100g,冰浴下分批加入140g无水三氯化铝，40分钟加完，加入完毕后，冰浴下保温反应1h,之后，体系缓慢升温至室温继续反应1h,反应结束后，体系缓慢倒入200毫升3mol/l的稀盐酸中，充分搅拌，分液，有机层继续水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得淡黄色液体123g,收率98％。
(2)1-(2-噻吩基)乙醇的制备
取2-噻吩乙酮126g,溶于250毫升无水乙醇中，分批加入22.8g硼氢化钠，室温反应6h,反应结束后，反应体系减压回收大部分乙醇，残留物，冰浴下，滴加1mol/l的稀盐酸200毫升，搅拌3h,加入300毫升乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物减压蒸馏得无色液体125g,收率98％。
(3)2-(1-氯乙基)噻吩的制备(i)
取1-(2-噻吩基)乙醇128g,氯化亚砜250g,70℃反应3h,反应结束后，反应液冷却至室温，减压回收未反应完的氯化亚砜，残留液加入200毫升乙酸乙酯，加入冰水200毫升，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得黄色液体143g,收率98％。
(4)2-噻吩基丙腈的制备(ii)
取2-(1-氯乙基)噻吩146g,溶于500毫升乙腈中，加入碳酸钾150g,分批加入110g三甲基硅氰，加完之后，氮气保护下，反应体系升温至70℃反应10h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收乙腈，残留物加入300毫升甲苯，体系中加入1nnaoh溶液200毫升，分液，有机层加入1nnaoh溶液100毫升，分液，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶液，残留物减压蒸馏得无色液体134g,收率98％。
(5)2-噻吩基丙酸的制备(iii)
取2-噻吩基丙腈137g,冰醋酸150毫升，49％硫酸200毫升，体系升温至125℃回流反应6h,反应结束后，体系冷却至室温，加入水200毫升，乙酸乙酯300毫升萃取，水洗至中性，有机层用10％koh溶液调节ph至10，分液，水层，6mol/l盐酸调节至ph至3，200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收得黄色液体149g,收率96％。
(6)噻洛芬酸的制备(iv)
取2-噻吩基丙酸156g,乙酸乙酯400毫升，苯甲酰氯140g,冰浴下，分批加入无水三氯化铝145g,加入完毕后，冰浴下保温反应1h,然后体系缓慢升温至室温反应4h,反应结束后，体系加入300毫升3mol/l稀盐酸，分液，有机层水洗至中性，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物70％乙醇重结晶得白色晶体236g,收率91％，纯度99.14％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。