本发明涉及替普瑞酮的合成领域，具体涉及一种替普瑞酮及其中间物的合成方法。
背景技术：
替普瑞酮(teprenone)，cas：6809-52-5，商品名：施维舒，其它名称：戊四烯酮，e0671，tetraprenylacetrone，cerbex，selbex。化学名：6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮，是(5e,9e,13e)-型和(5z,9e,13e)-型的顺反异构体(3：2)混合物，为无色到浅黄色有特殊气味的油状液体。
替普瑞酮主要用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期，胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善和较强的抗胃溃疡作用。替普瑞酮主要经过两种不同的合成途径进行合成：(1)香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行carroll反应；(2)1-卤代-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,6,10,14-四烯与乙酰乙酸烷基酯反应。
上述采用香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行carroll反应的合成路线，其中的香叶基芳樟醇往往是通过中间物(5e,9e)-法尼基丙酮反应得到，而(5e,9e)-法尼基丙酮的含量对于合成产物替普瑞酮具有巨大的影响。
如陈海荣、胡宗琳在《中国医药工业杂志》2004，35(8)，449-450中提供了一种合成全反式香叶基芳樟醇的方法，以反式橙花叔醇为原料与乙酰乙酸乙酯反应得到5e-、5z-法尼基丙酮顺反异构体混合物，通过精馏得到(5e、9e)法尼基丙酮，部分(5e、9e)法尼基丙酮和(5z、9e)法尼基丙酮的混合物在硒粉下异构化，再精馏得到(5e、9e)法尼基丙酮，(5e、9e)法尼基丙酮与乙烯基氯化镁反应得到全反式香叶基芳樟醇，但是由于法尼基丙酮中的顺反异构体的沸点高且异构体之间沸点相差小，需要较多的踏板数精馏塔才能达到分离效果，踏板数多导致精馏塔压力加大，精馏时即使在高真空下进行，釜液温度仍然高，产生了较多的杂质和脚料，导致分离得到的全反式法尼基丙酮纯度不高，同时收率偏低，以该含量的的全反式法尼基丙酮为原料难以合成得到质量合格的替普瑞酮产品，难以工业化应用。
日本takasagointernatlcorp(高砂香料公司)的takayamakiyoshi等在jp02-004726用5e-橙花叔醇经carroll反应得到(5e,9e)-及(5z,9e)-法尼基丙酮混合物((5e,9e)法尼基丙酮:(5z,9e)-法尼基丙酮＝60:40)，在非极性溶剂(正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、煤油，优选是正庚烷)下冷冻结晶分离得到纯度约90％的(5e,9e)-法尼基丙酮，收率约50％；母液除去溶剂后用硒粉异构化，再冷冻结晶分离得到一定纯度的(5e,9e)-法尼基丙酮。应用该方法分离得到的全反式法尼基丙酮含量偏低，以该含量的的全反式法尼基丙酮为原料难以合成得到质量合格的替普瑞酮产品。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种替普瑞酮及其中间物的合成方法，以5e-、5z-橙花叔醇的混合物为原料，通过低温结晶分离得到高纯度的全反式(5e,9e)-法尼基丙酮，以便于能够得到质量合格的替普瑞酮。
本发明针对上述的技术问题所提供的技术方案为：
一种全反式(5e,9e)-法尼基丙酮的合成方法，包括如下步骤：
1)在催化剂存在下，5e-、5z-橙花叔醇的混合物与乙酰乙酸烃基酯进行carroll重排反应，得到(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物；所述同分异构体混合物中(5e,9e)-法尼基丙酮的含量控制在18％以上；
2)将(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物在中等极性溶剂中，进行低温结晶分离，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮。
上述技术方案中，无需以全反式橙花叔醇为原料，通过5e-、5z-橙花叔醇的混合物与乙酰乙酸烃基酯进行carroll重排反应，得到(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物，仅需通过后续低温结晶分离即可得到高纯度的全反式(5e,9e)法尼基丙酮。其中，步骤1)中的同分异构体混合物中(5e,9e)-法尼基丙酮的含量只要控制在18％以上，即可通过低温结晶分离得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮。
本发明采用中等极性溶剂进行低温结晶分离，相对于精馏法分离法以及采用非极性溶剂(正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷或煤油)下冷冻结晶分离法具有明显优势。相较于精馏法由于法尼基丙酮中的顺反异构体的沸点高且异构体之间沸点相差小，需要较多踏板数的精馏塔才能达到分离效果，踏板数多导致精馏塔压力降大，即使在高真空下进行，釜液温度仍然高，产生了较多的杂质和脚料，导致分离得到的全反式法尼基丙酮纯度不高，(5e,9e)法尼基丙酮含量小于95％，同时收率偏低。而非极性溶剂下冷冻结晶分离，分离得到的全反式法尼基丙酮纯度低，收率低，只能得到纯度约90％的(5e,9e)-法尼基丙酮。
本发明通过低温结晶分离的方法来分离得到(5e,9e)法尼基丙酮的含量最优能够达到98.0～99.99％且此法操作简单，易于控制，所用的中等极性溶剂也为常见溶剂，故本发明更易于工业化生产。
优选的，所述步骤1)中同分异构体混合物中(5e,9e)-法尼基丙酮的含量控制在19.3～37.8％。
优选的，所述步骤1)中乙酰乙酸烃基酯的通式为ch3coch2coor，其中r为甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选的，所述步骤1)中催化剂包括异丙醇铝、乙醇钠、甲醇钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
优选的，所述步骤1)中5e-、5z-橙花叔醇的混合物中5e-橙花叔醇的含量控制在30.0％以上。该比例下的5e-、5z-橙花叔醇的混合物作为原料时，能够保证得到(5e,9e)-法尼基丙酮的含量在18％以上的同分异构体混合物。
优选的，所述步骤1)中carroll重排反应的反应温度为100～220℃，反应时间2～8h；所述5e-、5z-橙花叔醇的混合物与乙酰乙酸烃基酯的投料摩尔比为1:1～5。进一步优选，所述步骤1)中carroll重排反应的反应温度为160～200℃。
优选的，所述步骤2)中的中等极性溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、含1～4碳的醇类溶剂、含3～6个碳的酮类溶剂中的一种或几种。所述含1～4碳的醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。所述含3～6个碳的酮类溶剂包括丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、2-己酮、3-己酮、乙基异丙基酮等。
优选的，所述步骤2)中的中等极性溶剂包括甲苯、甲基异丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-戊酮、3-戊酮或乙基异丙基酮。
优选的，所述步骤2)中低温结晶分离的温度为-120～20℃，结晶时间1～8h；所述(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物与中等极性溶剂的质量与体积比为1:1～10。进一步优选，所述低温结晶分离的温度为-100～-20℃；所述(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物与中等极性溶剂的质量与体积比为1:1.5～5。
作为一种优选，所步骤1)中同分异构体混合物中(5e,9e)-法尼基丙酮的含量控制在37～37.5％；所述步骤2)中的中等极性溶剂为3-戊酮，低温结晶分离的温度为-45～-35℃，结晶时间3.5～4.5h；所述(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物与中等极性溶剂的质量与体积比为100g:100～105ml。
作为一种优选，所步骤1)中同分异构体混合物中(5e,9e)-法尼基丙酮的含量控制在37～37.5％；所述步骤2)中的中等极性溶剂为乙基异丙基酮，低温结晶分离的温度为-25～-15℃，结晶时间2.5～3.5h；所述(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物与中等极性溶剂的质量与体积比为100g:100～105ml。
本发明还提供一种替普瑞酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)将全反式(5e,9e)-法尼基丙酮与乙烯基金属化合物进行亲核加成反应，得到(6e,10e)-香叶基芳樟醇；所述全反式(5e,9e)-法尼基丙酮由上述的合成方法合成得到；
(2)在催化剂存在下，(6e,10e)香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯进行carroll重排反应，得到(5z,9e,13e)-、(5e,9e,13e)-同分异构体比例为2:3的替普瑞酮。
上述替普瑞酮的合成方法，由于全反式(5e,9e)-法尼基丙酮通过上述的合成方法含量可以达到98.0～99.99％，使得步骤(1)中的产物(6e,10e)-香叶基芳樟醇的含量可以达到95.0～99.99％，一步通过步骤(2)中的carroll重排反应得到质量合格的替普瑞酮，其中(5z,9e,13e)-、(5e,9e,13e)-同分异构体比例为2:3。
优选的，所述步骤(1)中乙烯基金属化合物包括乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基锂中的一种或几种。
优选的，所述步骤(1)中亲核加成反应的反应温度-50～80℃，反应时间2～8h。进一步优选，所述亲核加成反应的反应温度为-30～50℃。
优选的，所述步骤(1)中全反式(5e,9e)-法尼基丙酮与乙烯基金属化合物的质量投料比为1:0.5～3。
优选的，所述步骤(2)中乙酰乙酸烃基酯的通式为ch3coch2coor，其中r为甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选的，所述步骤(2)中催化剂包括异丙醇铝、乙醇钠、甲醇钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中carroll重排反应的反应温度为100～220℃，反应时间2～8h；所述(6e,10e)香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯的质量投料比为1:0.5～5。进一步优选，所述carroll重排反应的反应温度为160～200℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明所提供的合成方法采用中等极性溶剂进行低温结晶分离，能够使得中间物(5e,9e)法尼基丙酮的含量达到98.0～99.99％以便于最终能够得到质量合格的替普瑞酮。
(2)本发明所提供的合成方法采用中等极性溶剂进行低温结晶分离，无需采用反式橙花叔醇为原料，可以以5e-、5z-橙花叔醇的混合物为原料。
(3)本发明所提供的合成方法采用中等极性溶剂进行低温结晶分离，分离得到的其余异构体(5z,9z)-法尼基丙酮、(5z,9e)-法尼基丙酮和(5e,9z)-法尼基丙酮可以进一步收集使用。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物的合成
100g5z-、5e-橙花叔醇混合物(其中5e-橙花叔醇含量59.5％)和2.0g异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的250ml四口烧瓶中，搅拌升温至100℃，边升温边滴加乙酰乙酸甲酯80g，升温至200℃，保温2h，停止加热，让反应体系自然冷却至100℃以下，用减压蒸馏除去甲醇以及过量的乙酰乙酸甲酯，减压蒸馏，收集产品(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g，反应收率为84.7％，其中全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％。
实施例2：(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物的合成
89g5z-、5e-橙花叔醇混合物(其中5e-橙花叔醇含量59.5％)和1.5g异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的250ml四口烧瓶中，搅拌升温至140℃，滴加乙酰乙酸乙酯80g，滴毕升温至200℃，保温2h，停止加热，让反应体系自然冷却至100℃以下，用减压蒸馏除去乙醇以及过量的乙酰乙酸乙酯，真空蒸馏，收集产品(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物95g，反应收率为90.4％，其中全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％。
实施例3：(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)-法尼基丙酮的同分异构体混合物的合成
114g5z-、5e-橙花叔醇混合物(其中5e-橙花叔醇含量59.5％)和2.0g异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的250ml四口烧瓶中，搅拌升温至170℃，滴加乙酰乙酸甲酯90g，保温2h，停止加热，让反应体系自然冷却至100℃以下，用减压蒸馏除去甲醇以及过量的乙酰乙酸甲酯，减压蒸馏，收集产品(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物103.2g，反应收率为76.7％，其中全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％。
实施例4：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，甲苯300ml置于三口瓶中，-50℃结晶，结晶时间5h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮36.1g，含量为98％，收率98.3％。
实施例5：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙酸乙酯100ml置于三口瓶中，-55℃结晶，结晶时间6h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮35.0g，含量97％，收率94.3％。
实施例6：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙醇200ml置于三口瓶中，-40℃结晶，结晶时间3h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮34.2g，含量93.5％，收率为88.8％。
实施例7：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，丙酮100ml置于三口瓶中，-55℃结晶，结晶时间7h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮35.0g，含量94％，收率91.4％。
实施例8：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，甲醇100ml置于三口瓶中，-50℃结晶，结晶时间8h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮34g，含量97％，收率91.6％。
实施例9：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙酸乙酯与甲醇按体积比1:1的比例200ml置于三口瓶中，-45℃结晶，结晶时间5h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮34g，含量95％，收率89.7％。
实施例10：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，丁酮100ml置于三口瓶中，-50℃结晶，结晶时间3h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮33.2g，含量94.3％，收率87.0％。
实施例11：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙醇与甲基异丁基酮按体积比2:1的比例200ml置于三口瓶中，-55℃结晶，结晶时间2h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮36g，含量96％，收率96％。
实施例12：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，甲苯与乙醇按体积比1:3的比例400ml置于三口瓶中，-60℃结晶，结晶时间5h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮35.8g，含量93.6％，收率93.1％。
实施例13：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙醇与丙酮按体积比1:1的比例100ml置于三口瓶中，-55℃结晶，结晶时间6h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮31.2g，含量94.0％，收率81.5％。
实施例14：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙酸乙酯与乙基异丙基酮按体积比4:1的比例500ml置于三口瓶中，-60℃结晶，结晶时间4h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮37g，含量95.0％，收率97.6％。
实施例15：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g(全反式(5e,9e)法尼基丙酮含量为36％)，乙酸乙酯与丙酮按体积比1:1的比例100ml置于三口瓶中，-50℃结晶，结晶时间3h，得到全反式(5e,9e)法尼基丙酮33.5g，含量94.3％，收率87.8％。
实施例16～23：全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成
(5z,9z)-、(5z,9e)-、(5e,9z)-、(5e,9e)法尼基丙酮混合物100g用于结晶纯化，其它结晶条件和结果见下表1。
表1为实施例16～23全反式(5e,9e)法尼基丙酮的合成条件及结果
实施例24：全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇的合成
全反式(5e,9e)法尼基丙酮50g滴加入100g的20％乙烯基氯化镁的250ml带搅拌的四口瓶中，3h停止反应，加入5％的硫酸淬灭反应，用甲苯萃取，干燥，减压蒸馏得到微黄色油状的全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇50g。收率90.2％，全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇含量98.3％。
实施例25：全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇的合成
全反式(5e,9e)法尼基丙酮70g于30℃滴加入200g的20％乙烯基溴化镁的250ml带搅拌的四口瓶中，滴毕，升温至10℃保温反应2h，加入5％的硫酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏得到微黄色油状的全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇55g。收率70.9％，全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇含量95.3％。
实施例26：全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇的合成
全反式(5e,9e)法尼基丙酮110g于-40℃下滴加入100g的20％乙烯基锂的500ml带搅拌的四口瓶中，滴毕，升温至0℃保温反应2h，加入5％的硫酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏得到微黄色油状的全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇113.5g。收率93.1％，全反式(6e,10e)-香叶基芳樟醇含量97.9％。
实施例27：替普瑞酮的合成
全反式100g(6e,10e)-香叶基芳樟醇和异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的250ml四口烧瓶中，搅拌升温至170℃，滴加乙酰乙酸甲酯60g，滴毕升温至200℃，保温2h，停止加热，让反应体系自然冷却至100℃以下，用水泵减压蒸馏除去甲醇以及过量的乙酰乙酸甲酯，减压蒸馏，收集产品(5z，9e,13e)-,(5e,9e,13e)-同分异构体为2:3的替普瑞酮90g，收率为75.9％。替普瑞酮含量99.2％。
实施例28：替普瑞酮的合成
全反式89g(6e,10e)-香叶基芳樟醇和异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的250ml四口烧瓶中，搅拌升温至140℃，滴加乙酰乙酸乙酯80g，滴毕升温至200℃，保温2h，停止加热，让反应体系自然冷却至100℃以下，用水泵减压蒸馏除去乙醇以及过量的乙酰乙酸乙酯，减压蒸馏，收集产品(5z，9e,13e)-,(5e,9e,13e)-同分异构体为2:3的替普瑞酮92g，收率为87.2％。，替普瑞酮含量99.0％。