所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗帕金森病的药物甲磺酸沙芬酰胺的制备方法。
背景技术：
沙芬酰胺是一种选择性单胺氧化酶b（mao-b）抑制剂，可减少所分泌多巴胺的降解，有助于维持大脑中多巴胺的密度。此外，沙芬酰胺阻滞钠离子通道并抑制谷氨酸释放，因此，有可能成为新的帕金森症治疗药物，同时具有多巴胺能和非多巴胺能作用机制。全球临床试验中，沙芬酰胺与左旋多巴联合治疗中晚期帕金森症，显示出“显效”时间延长和运动功能改善。
沙芬酰胺是newron制药公司（总部位于意大利米兰，以下简称“newron”）发现并研发的。2011年，newron与明治签订了许可协议，授权明治在日本和亚洲独家开发、生产和销售该药品。沙芬酰胺以商品名“xadago”在欧洲11个国家销售，2017年3月21日，获得了美国食品药品监督管理局的批准。在日本，明治目前正在进行沙芬酰胺与左旋多巴联合用药的ii/iii期试验。
对照研究数据支持沙芬酰胺具有神经保护作用，而目前的制备技术十分有限，研制这一具有新机制的药物是药物研究者的重要课题。
技术实现要素：
本发明提供了一种治疗帕金森病的药物甲磺酸沙芬酰胺的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进沙芬酰胺原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种治疗帕金森病的药物甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，所述甲磺酸沙芬酰胺化学名称为（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺甲磺酸盐（1），其化学式为c18h23fn2so5，制成所述甲磺酸沙芬酰胺的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在四口瓶中加入对羟基苯甲酸（1）和硫酸二甲酯，搅拌后，在30-35℃下滴加30%的氢氧化钠，搅拌30-50min，升高温度至40-50℃，反应50分钟后，再回流反应2.5小时，继续加入40%的氢氧化钠溶液，回流反应5小时，待反应冷却后，加入稀硫酸酸化至ph=1，于0℃下静置8小时后，进行抽滤，滤饼用冰水洗涤后，加入溶剂重结晶得到对甲氧基苯甲酸（2）；
（2）将步骤（1）反应制得的对甲氧基苯甲酸（2）置于反应瓶中，并加入苯，利用搅拌机搅拌回流反应10分钟，进行蒸馏反应，蒸出反应生成的副产物甲苯，然后加入氯化铝和亚硫酰氯，回流反应1.5小时，减压蒸馏，蒸出苯和未反应的亚硫酰氯，残余物重结晶制得对甲氧基苯甲酰氯（3）；
（3）将步骤（2）反应制得的对甲氧基苯甲酰氯（3）置于反应瓶中，在25-35℃下，加入l-丙氨酰氨，搅拌回流二者发生缩合反应，生成对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）；
（4）将步骤（3）反应制得的对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）中通入氢气，并加入催化剂，发生还原反应，得到对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）；
（5）将步骤（4）反应制得的对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）置于反应瓶中，加入3-氟苄氯（5）和无机碱的混合物，加入催化剂，发生缩合反应，生成（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）；
（6）将步骤（5）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）中加入甲磺酸，发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（8）。
其化学反应式为：
所述步骤（1）中重结晶使用的溶剂为20%的乙醇溶液。
所述步骤（2）中重结晶使用的溶剂为石油醚。
所述步骤（3）中发生反应时加入氯化亚锡进行催化反应。
所述步骤（4）中加入的催化剂为钯炭和硼氰化钾。
所述步骤（5）中加入无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物，加入的催化剂为碘化钾。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进甲磺酸沙芬酰胺原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在四口瓶中加入对羟基苯甲酸（1）（19.25g，125mol）和硫酸二甲酯（35.8ml，375mol），搅拌后，在30-35℃下滴加30%的氢氧化钠65ml，搅拌30-50min，升高温度至40-50℃，反应50分钟后，再回流反应2.5小时，继续加入40%的氢氧化钠溶液35.0ml，回流反应5小时，待反应冷却后，加入稀硫酸酸化至ph=1，于0℃下静置8小时后，进行抽滤，滤饼用冰水洗涤后，加入溶剂20%的乙醇溶液重结晶得到对甲氧基苯甲酸（2）（18.5g）；
（2）将步骤（1）反应制得的对甲氧基苯甲酸（2）（4.55g，25mol）置于反应瓶中，并加入苯（70ml），利用搅拌机搅拌回流反应10分钟，进行蒸馏反应，蒸出反应生成的副产物甲苯，然后加入氯化铝（250mg）和亚硫酰氯（3.0ml，40mol），回流反应1.5小时，减压蒸馏，蒸出苯和未反应的亚硫酰氯，残余物加入石油醚重结晶制得对甲氧基苯甲酰氯（3）（4.67g，27mol）；
（3）将步骤（2）反应制得的对甲氧基苯甲酰氯（3）(4.23g，32mol)置于反应瓶中，在25-35℃下，加入l-丙氨酰氨（2.68g，12mol），加入氯化亚锡进行催化反应，搅拌回流二者发生缩合反应，生成对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）（5.74g，37mol）；
（4）将步骤（3）反应制得的对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）（5.74g，37mol）中通入氢气，加入催化剂钯炭和硼氰化钾，发生还原反应，得到对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）（5.51g，35mol）；
（5）将步骤（4）反应制得的对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）（5.23g，33mol）置于反应瓶中，加入3-氟苄氯（5）（12.6g，1.1mol）和无机碱碳酸钠、碳酸钾的混合物（12.6g，4.6mol），加入催化剂为碘化钾，发生缩合反应，生成（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）（8.23g，45mol）；
（6）将步骤（5）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）（7.14g，42mol）中加入甲磺酸（5.23g，13mol），发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（8）（9.7g，56mol）。
其化学反应式为：
实施例2
甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在四口瓶中加入对羟基苯甲酸（1）（33.14g，187mol）和硫酸二甲酯（46.9ml，469mol），搅拌后，在30-35℃下滴加30%的氢氧化钠85ml，搅拌30-50min，升高温度至50-60℃，反应75分钟后，再回流反应5小时，继续加入60%的氢氧化钠溶液65.0ml，回流反应7小时，待反应冷却后，加入稀硫酸酸化至ph=1，于0℃下静置8小时后，进行抽滤，滤饼用冰水洗涤后，加入溶剂20%的乙醇溶液重结晶得到对甲氧基苯甲酸（2）（38.5g）；
（2）将步骤（1）反应制得的对甲氧基苯甲酸（2）（7.55g，46mol）置于反应瓶中，并加入苯（85ml），利用搅拌机搅拌回流反应20分钟，进行蒸馏反应，蒸出反应生成的副产物甲苯，然后加入氯化铝（321mg）和亚硫酰氯（4.8ml，53mol），回流反应2.5小时，减压蒸馏，蒸出苯和未反应的亚硫酰氯，残余物加入石油醚重结晶制得对甲氧基苯甲酰氯（3）（7.67g，47mol）；
（3）将步骤（2）反应制得的对甲氧基苯甲酰氯（3）(6.63g，45mol)置于反应瓶中，在30-55℃下，加入l-丙氨酰氨（7.68g，52mol），加入氯化亚锡进行催化反应，搅拌回流二者发生缩合反应，生成对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）（7.89g，45mol）；
（4）将步骤（3）反应制得的对甲氧基苯苄亚胺基丙酰胺（5）（6.74g，87mol）中通入氢气，加入催化剂钯炭和硼氰化钾，发生还原反应，得到对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）（7.32g，65mol）；
（5）将步骤（4）反应制得的对甲氧基苯苄胺基丙酰胺（6）（6.46g，41mol）置于反应瓶中，加入3-氟苄氯（5）（22.7g，1.1mol）和无机碱碳酸钠（26.6g，4.6mol），加入催化剂为碘化钾，发生缩合反应，生成（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）（7.68g，56mol）；
（6）将步骤（5）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（7）（6.52g，49mol）中加入甲磺酸（8.66g，3.9mol），发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（8）（7.15g，74mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。