所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及甲磺酸沙芬酰胺的制备方法。
背景技术：
2017年3月21日，美国fda批准了newron和zambon的帕金森药物xadago(safinamide，沙芬酰胺)。值得一提的是，这也是美国在十多年来首个获批用于治疗帕金森病的新化学实体（newchemicalentity）。帕金森病是全球第二常见的老年慢性渐行神经退行性疾病，仅次于阿兹海默病。据估计，全世界65岁以上的老年人中，约有1-2%的人受此疾病影响。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。目前，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物，患者群体中服用该药物的比例高达75%。然而，长期使用这款药物可能会导致严重衰弱的运动能力波动。这种波动分为两种阶段——在“开启”期，患者的运动能力一切正常；而在“关闭”期，患者的运动能力会出现明显下降，甚至连行走都困难。因此，随着疾病的发展，这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动。
对照研究数据支持沙芬酰胺具有神经保护作用，而目前的制备技术十分有限，研制这一具有新机制的药物是药物研究者的重要课题。
技术实现要素：
本发明提供了甲磺酸沙芬酰胺的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进沙芬酰胺原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，所述甲磺酸沙芬酰胺化学名称为（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺甲磺酸盐（1），其化学式为c18h23fn2so5，制成所述甲磺酸沙芬酰胺的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）取l-丙氨酸（2）放入反应瓶中，并加入亚硫酰氯和甲醇，在一定反应条件下，使用增力电动搅拌器搅拌50min，发生脱羧反应，制得（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）；
（2）将（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）通入氨气，在一定反应条件下，（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）发生氨解反应得到化合物（4）；
（3）取3-氟苄氯（5）、对羟基苯甲醛和无机碱的混合物置于反应瓶中，加入催化剂，发生缩合反应，生成4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6），在制得的4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）加入溶剂溶解完全后，反应时间延长至6h，后用甲苯提取，再经甲苯-正己烷重结晶制得纯品4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）；
（4）将化合物（4）和4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）缩合制得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7），在制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7）中通入氢气，并加入催化剂，发生还原反应，将反应后的化合物经柱色谱纯化得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8），即为沙芬酰胺；
（5）将所述步骤（4）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8）中加入甲磺酸，发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（1）。
所述步骤（1）中发生反应的条件为温度50℃，压力1mpa。
所述步骤（2）中发生反应的温度为55℃，2.5mp。
所述步骤（3）中·入无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物，加入的催化剂为碘化钾。
所述步骤（3）中使用的溶剂为无水乙醇、异丙醇、甲醇中的一种。
所述步骤（3）甲苯和甲苯-正己烷提取使用的比例为1:1。
所述步骤（4）中加入的催化剂为钯炭和硼氰化钾。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进甲磺酸沙芬酰胺原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）取l-丙氨酸（2）（78g，5mol）放入反应瓶中，并加入亚硫酰氯（46g，3.6mol）和甲醇（500ml），在温度50℃，压力1mpa反应条件下，使用增力电动搅拌器搅拌50min，发生脱羧反应，制得（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）（98g，7.3mol）；
（2）将（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）（62g，4.6mol）通入氨气，在温度为55℃，2.5mp反应条件下，（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）发生氨解反应得到化合物（4）（61.8g，3.9mol）；
（3）取3-氟苄氯（5）（53.8g，3.3mol）、对羟基苯甲醛（41.3g，2.3mol）和无机碱碳酸钠（22.6g，4.6mol）的混合物置于反应瓶中，加入催化剂，发生缩合反应，生成4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6），在制得的4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）加入溶剂无水乙醇（500ml）溶解完全后，反应时间延长至6h，后用甲苯（300ml）提取，再经甲苯-正己烷（300ml）重结晶制得纯品4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）（42.6g，2.6mol）；
（4）将化合物（4）（24.5g，1.3mol）和4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）（24.5g，1.5mol）缩合制得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7）（42.6g，5.3mol），在制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7）（42.6g，5.3mol）中通入氢气，并加入催化剂钯炭和硼氰化钾，发生还原反应，将反应后的化合物经柱色谱纯化得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8）（36.9g，6.7mol），即为沙芬酰胺；
（5）将所述步骤（4）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8）（30.9g，6.7mol）中加入甲磺酸，发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（1）（33.2g，5.3mol）。
其化学反应式为：
实施例2
甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）取l-丙氨酸（2）（66g，4.5mol）放入反应瓶中，并加入亚硫酰氯（32g，2.7mol）和甲醇（600ml），在温度70℃，压力2mpa反应条件下，使用增力电动搅拌器搅拌50min，发生脱羧反应，制得（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）（49g，3.7mol）。
（2）将（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）（44g，3.9mol）通入氨气，在温度为75℃，3mp反应条件下，（s）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（3）发生氨解反应得到化合物（4）（32.7g，2.6mol）。
（3）取3-氟苄氯（5）（22.6g，1.1mol）、对羟基苯甲醛（29.9g，1.8mol）和无机碱碳酸钠、碳酸钾（22.6g，4.6mol）的混合物置于反应瓶中，加入催化剂，发生缩合反应，生成4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6），在制得的4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）加入溶剂异丙醇（300ml）溶解完全后，反应时间延长至6h，后用甲苯（200ml）提取，再经甲苯-正己烷（400ml）重结晶制得纯品4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）（23.9g，2.2mol）。
（4）将化合物（4）（24.5g，1.3mol）和4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（6）缩合制得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7）（42.6g，5.3mol），在制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚胺基]丙酰胺（7）（28.9g，4.1mol）中通入氢气，并加入催化剂钯炭和硼氰化钾，发生还原反应，将反应后的化合物经柱色谱纯化得（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8）（36.9g，6.7mol），即为沙芬酰胺。
（5）将所述步骤（4）制得的（s）-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺（8）（26.7g，3.2mol）中加入甲磺酸，发生反应可制得沙芬酰胺的甲磺酸盐甲磺酸沙芬酰胺（1）（28.1g，1.4mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
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