一种3‑取代‑3‑羟基‑2‑吲哚酮类化合物的制备方法与流程

本发明涉及一种tmepo促进的3-取代-2-吲哚酮类化合物c(sp³)-h羟基化方法，尤其涉及一种以3-取代-2-吲哚酮衍生物为原料、在tempo、室温条件下发生羟基化反应，制备获得3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。

背景技术：

天然产物有多种多样的化学功能和性质，它们对药物的开发有重要作用。在这些物质当中，吲哚酮有着前所未有的结构多样性和生物活性，因此引起了化学家和生物学家广泛持久的关注。作为吲哚酮天然产物的一个子类，3-羟基-2-吲哚酮的骨架同样也是非常重要的生物单元。有越来越多的3-取代的3-羟基-2-吲哚酮结构被发现是构成很多的天然产物的核心骨架，并且具有广泛生物活性。其中比较有代表性的有如下几种(见下式一)：

由于3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物及其衍生物是非常重要的有机中间体，以及许多天然化合物都含有这些骨架，其显示出具有良好的药物活性，在医药、生物等方面应用十分广泛。因此，发展便利、环境友好、高效地合成3-取代-3-羟基-2-吲哚酮及其衍生物的方法显得相当重要。

发明人发现，现有技术中合成制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的合成途径主要包括如下两种：一是通过环合反应制备，另一种则是靛红的加成反应制备。近年来，也有科研工作者开发出了以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。例如，可参见如下文献：

(1)“adinuclearpalladiumcatalystforr-hydroxylationofcarbonylswitho2”，tobiasritteret.al.，j.am.chem.soc.2011，133，1760-1762；

(2)“acatalytic，mildandefficientprotocolforthec-3aerialhydroxylationofoxindoles”，benjaminr.buckleyet.al.，tetrahedronletters54(2013)843-846；

(3)“ruthenium-catalyzeddirectα-alkylationofamidesusingalcohols”，boopathygnanaprakasamet.al.，org.biomol.chem.，2016，14，9215；

(4)“literaturesurveyandfurtherstudiesonthe3-alkylationofn-unprotected3-monosubstitutedoxindoles.practicalsynthesisofn-unprotected3，3-disubstitutedoxindolesandsubsequenttransformationsonthearomaticring”，balázsvolket.al.，molecules2017，22，24；

(5)“transition-metal-freec-hhydroxylationofcarbonylcompounds”，boopathygnanaprakasamet.al.，org.lett.2017，19，3628-3631；

(6)cn103613478a，20140305。

然而，在这些现有技术报道的3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物方法中，其反应条件较为苛刻，例如使用-78℃的低温，使用丁基锂、叔丁醇钾等强碱，和/或使用贵金属钯、钌、磷配体等价格昂贵的催化体系等。因此，寻找一种更高效、更廉价、更绿色的合成方法仍然是一个挑战性的课题。

技术实现要素：

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、高效廉价的制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的绿色合成方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，在室温及tempo促进下，方便地并以优异的产率制备获得3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物。

本发明提供的3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：

向schlenk反应瓶中加入3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)、式2a的化合物和有机溶剂，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物(i)。

本发明提供的3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，其化学反应式可表述为(见式二)：

上述的反应中，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种，优选为上述溶剂的无水溶剂，最优选为无水四氢呋喃。

上述的反应中，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为1atm的氧气气氛，在氧气气氛下收率略高于在空气条件下，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。

所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物(i)。

上述式1a表示的原料3-取代-2-吲哚酮类化合物及式i表示的产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物中，r¹表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个r¹彼此独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6酯基、卤素、氰基、硝基、c3-c6环烷基、c5-c14芳基、c5-c14杂芳基、-nrarb。其中，ra，rb彼此独立地选自c1-c6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自o、s或n。

r²表示氢、c1-c6烷基、卤素、氰基、c3-c6环烷基、c5-c14芳基、c5-c14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自o、s或n。

r³表示氢、叔丁氧羰基(boc)、c1-c6烷基、c1-c6酰基、c3-c6环烷基、c5-c14芳基、c5-c14芳基-c1-c6烷基、c5-c14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自o、s或n。

其中，上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或c1-c6的烷基。

优选地、r¹表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个r¹彼此独立地选自氢、c1-c6烷基、卤素、c1-c6烷氧基、硝基、c5-c14芳基；其中所述c1-c6烷基和/或c5-c14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或c1-c6的烷基。

优选地，r²表示氢、c1-c6烷基、卤素、氰基、c5-c14芳基，其中所述c1-c6烷基和/或c5-c14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或c1-c6的烷基。

优选地，r³表示氢、叔丁氧羰基(boc)、c1-c6烷基、c1-c6酰基、苯基、苄基，其中所述c1-c6烷基和/或c1-c6酰基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或c1-c6的烷基。

上述式2a表示的化合物中，所述r⁴表示氢，-oh，-oac；当r⁴表示氢时，该化合物即本领域所熟知的tempo。

其中，上述的以及本说明书中其它部分所述的tempo属于本领域公知的化学物质缩写形式，其为2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，英文名称为2，2，6，6-tetramethylpiperidine1-oxyl。tempo或其它式2a的化合物的加入量优选为3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)加入量的10～40mol％，最优选为3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)加入量的20mol％。

本发明的有益效果是：提出了一种制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的新方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为反应原料，在室温、和tempo促进下发生反应c(sp³)-h羟基化反应，以高收率得到一系列的目标产物。该方法不使用碱、不使用金属催化剂、反应温度为室温、反应气氛为空气，具有反应底物适应范围广泛、简单高效、经济环保的优点，特别适合于工业化生产。

附图说明

图1为产物3-羟基-3-苯基-2-吲哚酮的核磁氢谱图。

图2为产物3-羟基-3-苯基-2-吲哚酮的核磁碳谱图。

图3为本发明反应的机理示意图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。

实施例1化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。

白色固体(0.0628g，93％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.39(s，1h)，7.33-7.23(m，6h)，7.09(d，j＝7.2，1h)，6.96(t，j＝7.6hz，1h)，6.90(d，j＝7.6hz，1h)，6.61(s，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：178.9，142.4，142.0，134.2，129.7，128.5，127.9，125.9，125.2，122.5，110.3，77.8；hrmsm/z(esi)calcdforc14h11no2na([m+na]⁺)248.0682，found248.0680。

实施例2用溶剂乙腈替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为79％。

实施例3用溶剂二氯甲烷替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为70％。

实施例4用溶剂1，4-二氧六环替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为86％。

实施例5用溶剂甲苯替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为0％。

实施例6调整tempo的加入量为10mmol％，即0.03mmol，其余条件同实施例1，目标产物收率为74％。

实施例7调整tempo的加入量为40mmol％，即0.12mmol，其余条件同实施例1，目标产物收率为93％。

实施例8调整反应气氛为氧气气氛(1atm)，其余条件同实施例1，目标产物收率为95％。

实施例9调整反应气氛为氮气气氛(1atm)，其余条件同实施例1，目标产物收率为0％。

实施例10化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-甲氧基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0620g，81％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.27(s，1h)，7.32-7.22(m，6h)，6.83(d，j＝7.2hz，1h)，6.74(d，j＝8.4hz，1h)，5.81(s，1h)，3.34(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：175.6，153.4，136.0，130.8，129.8，127.6，126.7，125.4，114.1，113.6，109.9，77.1，55.1；hrmsm/z(esi)calcdforc15h13no3na([m+na]⁺)278.0788，found278.0792。

实施例11化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-氯-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0707g，91％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.56(s，1h)，7.35-7.27(m，6h)，7.10(s，1h)，6.92(d，j＝8.0hz，1h)，6.78(s，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：178.5，141.3，136.2，129.6，128.7，128.2，128.1，126.4，125.8，125.2，111.9，77.8；hrmsm/z(esi)calcdforc14h10clno2na([m+na]⁺)282.0292，found282.0294。

实施例12化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-溴-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0839g，92％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.57(s，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.35-7.27(m，5h)，7.21(s，1h)，6.88(d，j＝8.0hz，1h)，6.78(s，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：178.4，141.7，141.3，136.6，132.4，128.7，128.1，127.8，125.8，114.1，112.5，77.8；hrmsm/z(esi)calcdforc14h10brno2na([m+na]⁺)325.9787，found325.9785。

实施例13化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-硝基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0688g，85％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.16(s，1h)，8.25(d，j＝10.4hz，1h)，7.90(s，1h)，7.36-7.30(m，5h)，7.13(d，j＝8.8hz，1h)，7.00(s，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：179.0，148.9，142.9，140.5，135.0，128.9，128.5，127.1，125.8，120.6，110.8，77.3；hrmsm/z(esi)calcdforc14h10n2o4na([m+na]⁺)293.0533，found293.0529。

实施例14化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-(2，5-二甲基)苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0684g，90％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.51(s，1h)，7.70(s，1h)，7.23(t，j＝7.6hz，1h)，6.99(d，j＝7.6hz，1h)，6.92-6.87(m，3h)，6.82(d，j＝7.2hz，1h)，6.54(s，1h)，2.33(s，3h)，1.72(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：178.2，143.0，139.3，134.6，132.9，131.5，131.3，129.8，128.4，127.7，124.8，122.4，110.1，77.0，21.4，18.7；hrmsm/z(esi)calcdforc16h15no2na([m+na]⁺)276.0995，found276.0997。

实施例15化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-乙基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

黄色固体(0.0436g，82％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.20(s，1h)，7.25-7.18(m，2h)，6.96(t，j＝7.6hz，1h)，6.80(d，j＝7.6hz，1h)，5.80(s，1h)，1.79-1.73(m，2h)，0.61(t，j＝7.6hz，3h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：179.8，142.3，132.3，129.2，124.3，122.0，109.9，76.6，31.1，7.9；hrmsm/z(esi)calcdforc10h11no2na([m+na]⁺)200.0682，found200.0684。

实施例16化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的n-甲基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0374g，52％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.38-7.26(m，6h)，7.14(d，j＝7.2hz，1h)，7.10-7.03(m，2h)，6.68(s，1h)，3.16(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：177.1，143.9，141.7，133.5，129.8，128.6，128.0，125.9，124.8，123.2，109.3，77.5，26.6；hrmsm/z(esi)calcdforc15h13no2na([m+na]⁺)262.0838，found262.0840。

实施例17化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的n-苄基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0577g，61％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.36-7.24(m，11h)，7.17(d，j＝7.2hz，1h)，7.03(t，j＝7.6hz，1h)，6.97(d，j＝8.0hz，1h)，6.85(s，1h)，4.91(s，2h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：177.3，142.9，141.8，136.8，133.5，129.7，129.1，128.6，128.1，127.9，127.7，125.9，125.0，123.3，109.9，77.5，43.2；hrmsm/z(esi)calcdforc21h17no2na([m+na]⁺)338.1151，found338.1149。

实施例18化合物的合成

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的n-苯基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的tempo和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。

白色固体(0.0569g，63％yield)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.60(t，j＝7.6hz，2h)，7.48(t，j＝8.4hz，3h)，7.41-7.34(m，4h)，7.30(t，j＝7.6hz，2h)，7.24(d，j＝7.6hz，1h)，7.11(t，j＝7.6hz，1h)，6.92(s，1h)，6.81(d，j＝8.0hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：176.7，143.5，141.6，134.6，133.5，130.2，129.9，128.7，128.6，128.1，127.1，125.9，125.4，123.9，109.7，77.5；hrmsm/z(esi)calcdforc20h15no2na([m+na]⁺)324.0995，found324.0991.

实施例19用tempo结构类似物替换tempo合成化合物

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的(r⁴＝oh)和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(产率90％)。

实施例20用tempo结构类似物替换tempo合成化合物

向容积为20ml的schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的(r⁴＝oac)和无水四氢呋喃(2ml)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经tlc或gc监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(产率89％)。