6‑溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱及其制备方法与流程

本发明涉及一种新型功能化合物及制备领域，特别是涉及一种新型的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱及其制备方法。

背景技术：

自1864年，schiff碱首次发现以来，由于具有杀菌、抗病毒、抗癌、可逆结合氧气、非线性光学、光致和热致变色、荧光、磁性、仿酶催化等一系列优良性能，得到人们进行了广泛而深入的研究。目前，席夫碱类化合物及其配合物在医学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域有着重要的应用。

近年来，尤其是随着功能配合物和生物无机化学的进展，更促进了schiff碱化合物的发展。研究席夫碱化合物，不仅讲究选择功能性原料，从其形成机理，光谱性质等方面进行深入研究，而且综合考虑形成配合物后的功能性、广谱性。研究金属离子和席夫碱配体之间的合成、结构、相互作用，对于深入考察其生理、药理活性的作用机理、构造、稳定性等方面有着十分重要的作用。由于席夫碱配合物的广谱作用，故关于这类化合物的研究是近半个世纪以来生物无机领域的研究热点。

6-溴异香草醛，其结构中含有羟基、醛基等活性基团，主要用于医药、香料、农药化学和有机合成工业，特别是用作加兰他敏的中间体。目前，6-溴异香草醛的使用，基本上还停留在初始阶段，仅仅是作为各类合成的中间体，对其衍生物的开发，特别是对于其席夫碱的开发与研究，比较少。

席夫碱由于具有独特的结构和性质，且在生物酶模拟、医药化工、功能材料等方面都具有广泛的用途，使得该类化合物的研究成为热点并具有重大的研究价值。席夫碱化合物的合成，目前，采用的方法主要有溶剂法和水热法。溶剂法，可以根据原料的性能不同，选择不同的合成方法。6-溴异香草醛中含有醛基，本身的活性比较强，容易发生氧化还原反应；其结构中，苯环上羟基的存在，导致其苯环活化，容易被取代；长链有机胺由于空间位阻的原因，也不容易与醛基缩合，导致6-溴异香草醛与长链有机胺席夫碱生成困难。

目前，对于6-溴异香草醛的席夫碱衍生物的研究比较少，其用途没有被广泛挖掘与应用，由于席夫碱化合物特殊的生物性能，因此，研究6-溴异香草醛席夫碱化合物，筛选具有特殊生物活性6-溴异香草醛衍生物，具有一定的意义。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种合成更为容易、反应条件温和，产品收率高的新的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了前述6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱，其特点是，该6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的通式如下：

（i）

式（i）中：x＝4，5或10。

本发明6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法步骤如下：先将6-溴异香草醛溶解于无水甲醇-乙腈混合溶剂中，甲醇占混合溶剂体积百分比为65%-85%，然后将长链有机胺溶于85%－98%乙醇中，配置成0.1mmol/l-0.5mmol/l的溶液，所述的长链有机胺选自正己胺、正庚胺或正十二胺；再将长链有机胺乙醇溶液采用滴加的方式加入6-溴异香草醛中进行缩合反应，滴加流量为1.0ml∕min-1.5ml∕min；6-溴异香草醛与长链有机胺的物质的量之比为1:1.1—1.5，反应温度为75℃～85℃；加热回流；反应6-7小时；自然冷却至室温，析出晶型固体，得到目标产物6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

6-溴异香草醛与长链有机胺（正己胺、正庚胺、正十二胺）的缩合，由于空间位阻的原因，schiff碱难合成；因此本发明合成时的溶剂选择及反应条件的优选特别重要。

本发明所述的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，其进一步优选的技术方案是：然后将长链有机胺溶于95%乙醇中，配置成0.2mmol/l-0.3mmol/l的溶液。

本发明所述的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，其进一步优选的技术方案是：反应温度为80℃。

本发明所述的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，其进一步优选的技术方案是：甲醇占无水甲醇-乙腈混合溶剂的体积百分比为75%-80%。

本发明所述的6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，其进一步优选的技术方案是：6-溴异香草醛与长链有机胺的物质的量之比为1:1.1—1.2。

与现有技术相比，本发明以6-溴异香草醛和长链有机胺为原料，通过采用混合溶剂法，通过控制实验条件，合成新型6-溴异香草醛席夫碱化合物。本发明合成方法反应条件温和，产品收率高，溶剂可以回收重复使用，无三废污染产生。

附图说明

图1为6-溴异香草醛缩正己胺席夫碱的红外图谱；

图2为6-溴异香草醛缩正庚胺席夫碱的红外图谱；

图3为6-溴异香草醛缩正十二胺席夫碱的红外图谱。

具体实施方式

以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。

实施例1，一种6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，该6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的通式如下：

（i）

式（i）中：x＝4，5或10；

其制备方法步骤如下：先将6-溴异香草醛溶解于无水甲醇-乙腈混合溶剂中，甲醇占混合溶剂体积百分比为65%，然后将长链有机胺溶于85%乙醇中，配置成0.1mmol/l的溶液，所述的长链有机胺选自正己胺、正庚胺或正十二胺；再将长链有机胺乙醇溶液采用滴加的方式加入6-溴异香草醛中进行缩合反应，滴加流量为1.0ml∕min；6-溴异香草醛与长链有机胺的物质的量之比为1:1.1，反应温度为75℃；加热回流；反应6小时；自然冷却至室温，析出晶型固体，得到目标产物6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

实施例2，一种6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，该6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的通式如下：

（i）

式（i）中：x＝4，5或10；

其制备方法步骤如下：先将6-溴异香草醛溶解于无水甲醇-乙腈混合溶剂中，甲醇占混合溶剂体积百分比为85%，然后将长链有机胺溶于98%乙醇中，配置成0.5mmol/l的溶液，所述的长链有机胺选自正己胺、正庚胺或正十二胺；再将长链有机胺乙醇溶液采用滴加的方式加入6-溴异香草醛中进行缩合反应，滴加流量为1.5ml∕min；6-溴异香草醛与长链有机胺的物质的量之比为1:1.5，反应温度为85℃；加热回流；反应7小时；自然冷却至室温，析出晶型固体，得到目标产物6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

实施例3，一种6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的制备方法，该6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱的通式如下：

（i）

式（i）中：x＝4，5或10；

其制备方法步骤如下：先将6-溴异香草醛溶解于无水甲醇-乙腈混合溶剂中，甲醇占混合溶剂体积百分比为75%，然后将长链有机胺溶于85%乙醇中，配置成0.3mmol/l的溶液，所述的长链有机胺选自正己胺、正庚胺或正十二胺；再将长链有机胺乙醇溶液采用滴加的方式加入6-溴异香草醛中进行缩合反应，滴加流量为1.2ml∕min；6-溴异香草醛与长链有机胺的物质的量之比为1:1.3，反应温度为80℃；加热回流；反应6小时；自然冷却至室温，析出晶型固体，得到目标产物6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

实施例4，6-溴异香草醛缩正己胺席夫碱的制备：

合成路线如下：

合成方法是：1升四口烧瓶的多功能反应器，四口分别连接滴液漏斗、温度计、冷凝管、搅拌器的。反应器中加一定量的乙腈-甲醇混合溶剂，加入一定量的6-溴异香草醛。启动搅拌装置，转速100r/min,搅拌20分钟左右，至6-溴异香草醛完全溶解。开始加热至50℃左右，滴加适量配置好的0.1mol/l正己胺乙醇溶液，控制流量为1.0～1.5ml∕min，反应温度控制在80℃左右。滴加完毕，在此温度下反应6-7小时；溶液由无色变成黄棕色，缩合完全。

产品过滤干燥：反应器冷却后，取出反应物，经过滤、干燥，即得6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

溶剂回收：蒸发部分溶剂，溶剂中溶解的部分目标产物继续析出，过滤，干燥，收集目标产物。

目标产物为淡黄色晶状固体，熔点140-141℃。

反应原料配比，6-溴异香草醛与正己胺的物质的量之比为1:1.1；正己胺稍微过量，确保6-溴异香草醛转化完全。

实施例5，6-溴异香草醛缩正庚胺席夫碱的制备：

合成路线如下：

合成方法是：1升四口烧瓶的多功能反应器，四口分别连接滴液漏斗、温度计、冷凝管、搅拌器的。反应器中加一定量的乙腈-甲醇混合溶剂，加入一定量的6-溴异香草醛。启动搅拌装置，转速100r/min,搅拌20分钟左右，至6-溴异香草醛完全溶解。开始加热至50℃左右，滴加适量配置好的0.1mol/l正庚胺乙醇溶液，控制流量为1.0～1.5ml∕min，反应温度控制在75～85℃。滴加完毕，在此温度下反应6-7小时；溶液由无色变成黄棕色，缩合完全。

产品过滤干燥：反应器冷却后，取出反应物，经过滤、干燥，即得6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

溶剂回收：蒸发部分溶剂，溶剂中溶解的部分目标产物继续析出，过滤，干燥，收集目标产物。

目标产物为淡黄色晶状固体，熔点120.5-121℃。

反应原料配比，6-溴异香草醛与正庚胺的物质的量之比为1:1.1；正庚胺稍微过量，确保6-溴异香草醛转化完全。

实施例6，6-溴异香草醛缩正十二胺席夫碱的制备

合成路线如下：

合成方法是：1升四口烧瓶的多功能反应器，四口分别连接滴液漏斗、温度计、冷凝管、搅拌器的。反应器中加一定量的乙腈-甲醇混合溶剂，加入一定量的6-溴异香草醛。启动搅拌装置，转速100r/min,搅拌20分钟左右，至6-溴异香草醛完全溶解。开始加热至50℃左右，滴加适量配置好的0.1mol/l正十二胺乙醇溶液，控制流量为1.0～1.5ml∕min，反应温度控制在75～85℃。滴加完毕，在此温度下反应7小时；溶液由无色变成黄棕色，缩合完全。

产品过滤干燥：反应器冷却后，取出反应物，经过滤、干燥，即得6-溴异香草醛缩长链有机胺席夫碱。

溶剂回收：蒸发部分溶剂，溶剂中溶解的部分目标产物继续析出，过滤，干燥，收集目标产物。

目标产物为淡黄色晶状固体，熔点103-105℃。

注：反应原料配比，6-溴异香草醛与正十二胺的物质的量之比为1:1.1；正十二胺稍微过量，确保6-溴异香草醛转化完全。

图1－图3为红外图谱ir；从红外图谱图1-3可以看出，6-溴异香草醛缩合长链有机胺，结构相似，3300cm^-1处的吸收峰归属于酚羟基的伸缩振动；在3300-3350cm^-1附近的nh2的对称和反对称峰消失，说明席夫碱缩合反应已经进行完全；2943cm-1~2835cm^-1附近的强吸收峰归属于长链有机胺中ch2的伸缩振动；在1400~1600cm^-1处的吸收峰为苯环骨架伸缩振动所致，c=n双键的伸缩振动也处该区段，与苯环骨架吸收峰相重叠，而在1650-1700cm^-1附近的c=o吸收峰消失，醛类schiff碱化合物的c=n的伸缩振动一般在1630cm^-1附近，而从以上红外数据可以看出，丹皮酚schiff碱化合物的c=n的伸缩振动峰发生红移，在1600cm^-1附近。

同时，发明人还做了相关紫外光谱图，从6-溴异香草醛的紫外光谱图可以看出，在238nm、279nm，和326nm处有三个吸收峰。而实施列1－3的6-溴异香草醛缩正己胺席夫碱、6-溴异香草醛缩正庚胺席夫碱、6-溴异香草醛缩正十二胺席夫碱的紫外图谱结构与之非常相似，在220nm、235nm、272nm，和314nm处有四个吸收峰，可以看出当6-溴异香草醛与长链有机胺形成席夫碱后，苯环b带的精细结构消失，r带产生非常明显的红移，表明化合物分子内形成了更大的共轭体系。同时通过核磁共振图谱也验证了前述三种6-溴异香草醛与长链有机胺形成席夫碱的结构。

本发明采用琼脂扩散法，研究6-溴异香草醛席夫碱的生物活性。

利用细菌作为指示生物是测定环境毒物毒性的常用方法之一，其中，琼脂扩散抑菌法是利用琼脂的水平扩散特性，观察毒物对指示菌的抑制程度，并根据抑菌圈的大小表示毒性的高低，抑菌圈越大，表明试样对微生物的抑制性越强，毒性越强。

本实验以金黄色葡萄球菌[cmcc(b)26003]，短小芽孢杆菌[cmcc(b)63202]，沙门氏菌[cmcc（b）50094]，三种细菌为指示生物，采用琼脂扩散法，对合成的三种席夫碱化合物都进行了抑菌性研究。

试验方法

取40g琼脂培养基加1l蒸馏水，加热溶解，分装后在120℃下高压灭菌30min，备用。趁热取20ml培养基液均匀地铺于玻璃平皿的底层，冷却凝固。再取20ml培养基液，以无菌操作加入已培养好的（37℃培养24h）菌液0.5ml，混合均匀后，立即倒入已经铺好培养基底层的玻璃平皿中。待冷却成平板后，垂直放好牛津杯，每个平皿中均匀放置四个。

以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，分别配置一定浓度的6-溴异香草醛以及三种席夫碱化合物溶液。将一定浓度的待测样品用微量进样器定量（0.04ml）地打入牛津杯后，以瓷盖盖好平皿，放入37℃恒温培养箱中培养24h。取出测量每个牛津杯周围产生的透明抑菌圈直径（mm）。空白实验显示n,n-二甲基甲酰胺对受试菌种不产生抑制作用。所有试样均平行测试三次，以平均值作为最后的试验结果。

试验结果见表1。

表16-溴异香草醛及其三种席夫碱的抑菌圈直径

在相同的物质的量浓度下三种6-溴异香草醛席夫碱化合物以及6-溴异香草醛对受试微生物都表现了一定的抑菌性能，在所测试的浓度范围内，抑菌圈直径随试样浓度的增大而增大；6-溴异香草醛与不同长链有机胺缩合形成的席夫碱化合物对不同菌种的抑制作用有明显的不同。

三种席夫碱化合物对受试微生物的抑制作用明显强于6-溴异香草醛，说明席夫碱的形成，具有一定的生物活性。结果显示，三种席夫碱化合物对沙门氏菌的抑制作用明显强于其他两种菌种。

三种席夫碱化合物都具有非常相似的结构，因此，对所受试微生物的抑制作用相似，三种席夫碱化合物对三种菌种显示的抑制作用差别不大。但6-溴异香草醛缩己胺席夫碱的抑制作用稍强于其他两种化合物，具体的机理还有待于进一步研究，可能和物质的结构有很大的关系。

综合结论：席夫碱的形成能使抑菌性能增强，由于有机长链的引入，这就增强了物质的亲油性，而亲油性是席夫碱抗肿瘤活性所需要的；因此，进一步研究6-溴异香草醛缩长链有机胺的抑菌性能，并扩大对不同菌种的实验，或者进行体外抗肿瘤活性研究，将具有一定的意义。