本发明涉及一种尼麦角林的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
尼麦角林，其化学名为10α-甲氧基-1，6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5′-溴烟酸酯，分子式c24h26brn3o3，分子量484.39，白色至微黄色结晶粉末，溶于乙醇，难溶于水，其结构式如结构式1：
尼麦角林在临床上主要应用于老年人认知、感情及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性的老年痴呆。尼麦角林的药理作用主要作用于α受体从而引起血管扩张而被视为一种血管活性药物。近年来的体外研究、动物试验和临床试验揭示了其广泛的药理作用和临床应用适应症。
现有制备尼麦角林的工艺主要有：
合成工艺一：以麦角醇为原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，在于碘甲烷发生甲基化反应得到1-甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中于-20℃下通过光化学反应，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5-溴盐酸纳在dmf中反应得到尼麦角林。该法与常见工艺比较，增加了与甲磺酸反应，容易导致收率下降，增加成本，其-20℃下的反应条件增加了耗能及设备的成本投入。
合成工艺二：以麦角醇为原料，在干燥的二甲基亚砜中通入干燥的氯化氢气体反应的到2-氯麦角醇，2-氯麦角醇通过光化学反应甲氧基化，再在强碱性环境下与碘甲烷反应，再在10％钯碳催化下通入氢气出去氯取代基，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后与5-溴烟酸活性酯反应得到尼麦角林。该法虽然不易产生副产物，收率也可观，但工艺较为繁琐，卤化反应条件苛刻，出去氯取代基要使用钯碳催化还原，成本较高。
合成工艺三、专利cn102718761a中，以麦角醇为起始原料，在甲醇-硫酸体系中在光催化作用下发生甲氧基化反应，再在非质子极性溶剂和强碱催化作用下与碘甲烷进行甲基化反应，最后与5-溴烟酰卤在非质子疏水性溶剂和弱碱的催化作用下进行酰化反应制得尼麦角林。专利cn103159756a中，以麦角醇为起始原料，先与5-溴烟酰氯发生反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与碘甲烷进行甲基化反应生产尼麦角林。这两个工艺比较合理，但是都使用了沸点低、毒性较大的碘甲烷作为甲基化试剂，此外，在甲氧基化的步骤的后处理过程中，将含有浓硫酸的反应液直接倒入冰水中，存在一定危险性。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种尼麦角林的合成方法，该方法具有条件温和、对设备及环境要求低、产品质量好、收率高、成本较低等优点，适合工业化生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种尼麦角林的合成方法，其特征在于，包括：
中间品1的制备步骤：麦角醇与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到10α-甲氧基-二氢麦角醇,即中间品1；
中间品2的制备步骤：10α-甲氧基-二氢麦角醇与三甲基碘化亚砜发生甲基化反应，纯化后，得到1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇,即中间品2；
尼麦角林的制备步骤：1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇与5-溴烟酰氯进行酰化反应，精制后，得到尼麦角林。
进一步地，
中间品1的制备步骤：氮气保护下，将麦角醇加入甲醇和浓硫酸混合液中，开启紫外灯照射，控制温度在20-40℃，反应6小时，反应完毕后，加入三氯甲烷，滴加氨水调节ph值，三氯甲烷萃取，三氯甲烷层用纯化水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用乙腈重结晶，得到10α-甲氧基-二氢麦角醇，即中间品1；
中间品2的制备步骤：将粉末状氢氧化钾加入二甲基亚砜中，搅拌10分钟，加入10α-甲氧基-二氢麦角醇，控制温度在10-40℃，搅拌反应30分钟，滴加三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液，滴加完毕后继续反应1小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中，用三氯甲烷萃取三次，有机层用纯化水洗，减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇，即中间品2；
尼麦角林的制备步骤：将1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇加入到三乙胺和三氯甲烷混合液中，搅拌下加入5-溴烟酰氯，控制温度在20-30℃，反应2小时，加入纯化水，分离有机层，水层加三氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品，麦角林粗品加入丙酮和活性炭，在30-60℃下溶解，趁热过滤，滤液在-5-10℃下冷冻析晶6小时，过滤，减压干燥，得尼麦角林。
进一步地，中间品1的制备步骤中，所述甲醇和浓硫酸混合液的体积比为10:1-5。
进一步地，中间品1的制备步骤中，控制温度为20-40℃，所用紫外灯波长为280nm-380nm，调节ph值为6-7。
进一步地，中间品2的制备步骤中，所述氢氧化钾和二甲基亚砜的质量比为1:5-10。
进一步地，中间品2的制备步骤中，反应温度为10-40℃。
进一步地，中间品2的制备步骤中，三甲基碘化亚砜的用量为10α-甲氧基-二氢麦角醇质量的1-2倍，
进一步地，中间品2的制备步骤中，三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液中两者的质量体积比为5-6：20。
进一步地，尼麦角林的制备步骤中，所述三乙胺和三氯甲烷混合液的质量比为1：15-20。
进一步地，尼麦角林的制备步骤中，5-溴烟酰氯的用量为1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇质量的0.5-1.5倍；尼麦角林的制备步骤中，反应温度为20-30℃。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的合成方法为麦角醇与甲醇在酸性条件下，发生甲氧基化反应，纯化后得10α-甲氧基-二氢麦角醇；10α-甲氧基-二氢麦角醇在碱性条件下，与三甲基碘化亚砜发生甲基化反应，纯化后得1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇；1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇在弱碱性条件下与5-溴烟酰氯进行酰化反应，精制后得到尼麦角林。在中间品1的制备步骤中，甲氧基化反应的后处理中采用先加入三氯甲烷调节完ph值后，再加入氨水的方法，避免原来的工艺中反应液直接倒入冰水中产生巨大热量带来的潜在危险。同时，中间品2的制备步骤中，在甲基化反应中,，采用三甲基碘化亚砜为甲基化试剂，其甲基化能力比硫酸二甲酯强，毒性比碘甲烷小。另外，本发明工艺反应条件温和，能耗和设备成本低，产品最终产率能达到50％以上，产品含量99％以上，特别适合规模化生产。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。本实施例中所采用到的材料均可从市场购得。
一种尼麦角林的合成方法，包括：
中间品1的制备步骤：麦角醇与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到10α-甲氧基-二氢麦角醇,即中间品1；
中间品2的制备步骤：10α-甲氧基-二氢麦角醇与三甲基碘化亚砜发生甲基化反应，纯化后，得到1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇,即中间品2；
尼麦角林的制备步骤：1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇与5-溴烟酰氯进行酰化反应，精制后，得到尼麦角林。
作为优选的实施方式，
中间品1的制备步骤：氮气保护下，将麦角醇加入甲醇和浓硫酸混合液中，开启紫外灯照射，控制温度在20-40℃，反应6小时，反应完毕后，加入三氯甲烷，滴加氨水调节ph值，三氯甲烷萃取，三氯甲烷层用纯化水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用乙腈重结晶，得到10α-甲氧基-二氢麦角醇，即中间品1；
中间品2的制备步骤：将粉末状氢氧化钾加入二甲基亚砜中，搅拌10分钟，加入10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)，控制温度在10-40℃，搅拌反应30分钟，滴加三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液，滴加完毕后继续反应1小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中，用三氯甲烷萃取三次，有机层用纯化水洗，减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇，即中间品2；
尼麦角林的制备步骤：将1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)加入到三乙胺和三氯甲烷混合液中，搅拌下加入5-溴烟酰氯，控制温度在20-30℃，反应2小时，加入纯化水，分离有机层，水层加三氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品，麦角林粗品加入丙酮和活性炭，在30-60℃下溶解，趁热过滤，滤液在-5-10℃下冷冻析晶6小时，过滤，减压干燥，得尼麦角林。
作为优选的实施方式，中间品1的制备步骤中，所述甲醇和浓硫酸混合液的体积比为10:1-5。
作为优选的实施方式，中间品1的制备步骤中，控制温度为20-40℃，所用紫外灯波长为280nm-380nm，调节ph值为6-7。
作为优选的实施方式，中间品2的制备步骤中，所述氢氧化钾和二甲基亚砜的质量比为1:5-10。
作为优选的实施方式，中间品2的制备步骤中，反应温度为10-40℃。
作为优选的实施方式，中间品2的制备步骤中，三甲基碘化亚砜的用量为10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)质量的1-2倍，
进一步地，中间品2的制备步骤中，三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液中两者的质量体积比为5-6：20。
作为优选的实施方式，尼麦角林的制备步骤中，所述三乙胺和三氯甲烷混合液的质量比为1：15-20。
作为优选的实施方式，尼麦角林的制备步骤中，5-溴烟酰氯的用量为1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)质量的0.5-1.5倍。
作为优选的实施方式，尼麦角林的制备步骤中，反应温度为20-30℃。
实施例1：
一种尼麦角林的合成方法，包括：
中间品1的制备步骤：氮气保护下，麦角醇20g加入500ml甲醇、100ml浓硫酸的混合液中，开启紫外灯照射，控制温度在20-40℃，反应6小时，tlc检测反应进程(uv.254，甲醇、三氯甲烷、氨水的体积比为1：8：0.1)，反应完毕后，加入三氯甲烷400ml，滴加氨水调节ph值至7，三氯甲烷萃取，水层再用三氯甲烷(400ml*2)萃取两次，三氯甲烷层用纯化水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用乙腈1000ml重结晶，得10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)17.2g，收率82％。
中间品2的制备步骤：将粉末状氢氧化钾12g加入二甲基亚砜60g中，搅拌10分钟，加入10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)，控制温度在10-40℃，搅拌反应30分钟，滴加三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液，三甲基碘化亚砜为18g，二甲基亚砜60ml，滴加完毕后继续反应1小时，tlc检测反应进程(uv.254，甲醇、三氯甲烷、氨水的体积比为1：8：0.1)，反应完全后，将反应液倒入400g冰水中，用三氯甲烷(200ml*3)萃取三次，有机层用纯化水洗，减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮100ml重结晶,得1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)11.4g，收率66.3％。
尼麦角林的制备步骤：将1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)加入到3.5g三乙胺与60g三氯甲烷的混合液中，搅拌下加入5-溴烟酰氯10g，控制温度在20-30℃，反应2小时(以体积比计，乙酸乙酯：庚烷＝1:1检测反应终点)，加入纯化水100ml，分离有机层，水层加三氯甲烷(60ml*2)萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品10.6g，麦角林粗品加入丙酮40ml和活性炭1g，在30-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，滤液在-5-10℃下冷冻析晶6小时，过滤，减压干燥，得尼麦角林10.2g，收率89.5％。
实施例2：
一种尼麦角林的合成方法，包括：
中间品1的制备步骤：氮气保护下，麦角醇100g加入2000ml甲醇与600ml浓硫酸的混合液中，开启紫外灯照射，控制温度在20-40℃，反应6小时，tlc检测反应进程(uv.254，甲醇、三氯甲烷、氨水的体积比为1：8：0.1)，反应完毕后，加入三氯甲烷2000ml，滴加氨水调节ph值至7，三氯甲烷萃取，水层再用三氯甲烷(2000ml*2)萃取两次，三氯甲烷层用纯化水洗，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用乙腈5000ml重结晶，得10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)85.3g，收率85.3％。
中间品2的制备步骤：将粉末状氢氧化钾65g加入二甲基亚砜400g中，搅拌10分钟，加入10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品1)，控制温度在10-40℃，搅拌反应30分钟，滴加三甲基碘化亚砜与二甲基亚砜的混合溶液，三甲基碘化亚砜为120g，二甲基亚砜480ml，滴加完毕后继续反应1小时，tlc检测反应进程(uv.254，甲醇、三氯甲烷、氨水的体积比为1：8：0.1)，反应完全后，将反应液倒入2000g冰水中，用三氯甲烷(1000ml*3)萃取三次，有机层用纯化水洗，减压蒸去溶剂，剩余物用丙酮500ml重结晶,得1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)58.8g，收率68.9％。
尼麦角林的制备步骤：将1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇(中间品2)加入到20g三乙胺与300g三氯甲烷的混合液中，搅拌下加入5-溴烟酰氯75g，控制温度在20-30℃，反应2小时(以体积比计，乙酸乙酯：庚烷＝1:1检测反应终点)，加入纯化水500ml，分离有机层，水层加三氯甲烷(300ml*2)萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品54.1g，麦角林粗品加入丙酮200ml和活性炭1g，在30-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，滤液在-5-10℃下冷冻析晶6小时，过滤，减压干燥，得尼麦角林53.6g，收率91.2％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。