本发明属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀中间体的合成方法。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素的绝对或者相对不足造成血糖升高进而引起机体的代谢紊乱。现如今，糖尿病已经成为了继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手。一般来说，糖尿病可以分为胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)。其中，2型糖尿病最为常见，占糖尿病患者的90％以上。目前市场上已有的抗糖类药物有胰岛素，双胍类，磺酰脲类，糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类。但是，上述传统抗糖药一般伴有体重增加，低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题。然而，利格列汀作为dpp-ⅳ抑制剂，能够有效的促进胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的水平，进而提高机体控制血糖水平的能力，还具有保护β细胞功能的作用，并且，不会引起低血糖和体重增加的副作用，因此已经成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。
现如今，利格列汀的合成工艺主要见如下路线一：
参考路线一我们发现，式ii化合物是合成利格列汀的一种重要的中间体，并且现如今式ii化合物的合成工艺路线主要见路线二(cn104211702，cn102807568，journalofmedicalchemistry，52(20)，6433-6446，2009)：该方法以6-氨基-1-甲基脲嘧啶为起始原料，首先与亚硝酸钠反应得到相应的上一个亚硝基的化合物，紧接着一次经过还原，环合，碘代，取代得到相应的式ii化合物。该方法路线很长，并且使用到易爆的亚硝酸类化合物，收率也不高，在一定程度上限制了该方法的工业化应用。
技术实现要素：
发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种利格列汀中间体的合成方法，该方法能够避免使用危险化学试剂，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。
技术方案：本发明所述利格列汀中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)将1-甲基尿嘧啶、脲、碘源与氧化剂在酸催化下反应得到式i化合物；
(2)将所述式i化合物与1-溴-2-丁炔发生取代反应得到式ii化合物，即为利格列汀中间体；
步骤(1)的反应为氧化偶联环合反应。
步骤(1)的反应是碘推动并且参与的反应，所述的碘源为碘化钾、碘化钠、tbai、碘中的一种或几种，优选碘化钾；1-甲基尿嘧啶与碘源的摩尔比为1.0∶(1.05-3.0)，优选1.0∶1.1。
步骤(1)的反应为氧化剂参与的氧化反应，所述的氧化剂为过氧化氢、tbhp、碘中的一种或几种，优选tbhp；1-甲基尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为1.0∶(2.05-3.0)，优选1.0∶2.2。
步骤(1)的反应在酸催化下进行，所述的酸催化剂为硫酸、盐酸、硼酸、c1-c4的羧酸中的一种或几种，优选硫酸；其中，盐酸的浓度为37wt％；硫酸的浓度为98wt％；c1-c4的羧酸例如可以是甲酸、乙酸、丙酸等；1-甲基尿嘧啶与酸的摩尔比为1.0∶(0.01-0.2)，优选1.0∶0.05。
步骤(1)中，1-甲基尿嘧啶与脲的摩尔比为1.0∶(1.05-3.0)，优选1.0∶2.0。
步骤(1)中，反应溶剂为二氧六环、dmf、nmp、乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选二氧六环；反应温度为60-90℃，优选75℃；反应时间为16-20h。
步骤(2)由于有酸生成所以加入碱作为缚酸剂，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、dabco、dbu中的一种或几种，优选n，n-二异丙基乙胺；式i化合物与碱的摩尔比为1.0∶(1.2-3.0)，优选1.0∶1.5。
步骤(2)中，式i化合物与1-溴-2-丁炔的摩尔比为1.0∶(1.2-3.0)，优选1.0∶1.5。
步骤(2)中，反应溶剂为丙酮、乙腈、1，2-二氯乙烷、dmf中的一种或几种，优选丙酮；反应温度为40-60℃，优选50℃；反应时间为4-6h。
本发明式ii所示化合物的合成路线如下：
有益效果：本发明提供的方法原料易得，步骤很少，收率较高，反应条件温和，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1、式i化合物的制备
在50ml的单口瓶中，依次加入，1-甲基尿嘧啶(1.26g，10mmol)，脲(1.20g，20mmol)，碘化钾(1.83g，11mmol)，tbhp(70％，2.83g，22mmol)，硫酸(浓度98wt％，49mg，0.5mmol)，20ml的二氧六环，然后升高温度至75℃，搅拌18h。之后，加入80ml乙酸乙酯稀释母液，以饱和亚硫酸钠水溶液洗涤三次，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，最后再水洗一次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.39g化合物i，收率82％，纯度99％。
实施例2、式ii化合物的制备
在100ml的单口瓶中，依次加入式i化合物(2.92g，10mmol)，n，n-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)，1-溴-2-丁炔(1.98g，15mmol)，30ml的丙酮，升温至50℃，回流反应5h。反应冷却，降温至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到3.23g化合物ii，收率94％，纯度99％。
ei-sim/z：345[m+h]+
1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.26(s，1h)，5.00(d，2h，j＝2.5hz)，3.31(s，3h)，1.80(t，3h，j＝2.5hz).
实施例3、式i化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：
碘源为tbai；1-甲基尿嘧啶与tbai的摩尔比为1.0∶1.05。氧化剂为碘；1-甲基尿嘧啶与碘的摩尔比为1.0∶2.05。酸催化剂为盐酸(浓度37wt％)；1-甲基尿嘧啶与盐酸的摩尔比为1.0∶0.01。1-甲基尿嘧啶与脲的摩尔比为1.0∶1.05。反应溶剂为dmf；反应温度为90℃。
实施例4、式i化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：
碘源为碘；1-甲基尿嘧啶与碘的摩尔比为1.0∶3.0。氧化剂为过氧化氢；1-甲基尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为1.0∶3.0。酸催化剂为硼酸；1-甲基尿嘧啶与硼酸的摩尔比为1.0∶0.2。1-甲基尿嘧啶与脲的摩尔比为1.0∶3.0。反应溶剂为乙二醇二甲醚；反应温度为60℃。
实施例5、式ii化合物的制备
与实施例2相同，区别仅在于：
碱为碳酸钠；式i化合物与碳酸钠的摩尔比为1.0∶1.2。式i化合物与1-溴-2-丁炔的摩尔比为1.0∶1.2。反应溶剂为乙腈；反应温度为40℃。
实施例6、式ii化合物的制备
与实施例2相同，区别仅在于：
碱为dbu；式i化合物与dbu的摩尔比为1.0∶3.0。式i化合物与1-溴-2-丁炔的摩尔比为1.0∶3.0。反应溶剂为dmf；反应温度为60℃。