本发明属于医药技术领域，具体涉及azd9291的药用盐及其制备方法。
背景技术：
egfr突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因变异(50％-60％)，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)能使70％左右的突变患者获益，而50％-60％突变患者egfr-tkis治疗失败源于ｔ790ｍ突变。阿斯利康公司(astrazeneca)研发的azd9291(奥希替尼)是第三代口服、不可逆的选择性egfr突变抑制剂，azd9291通过c797氨基酸共价键靶向egfrt790m突变,从而抑制调节不同细胞过程的几种下游途径。
临床上使用的azd9291盐为甲磺酸，甲磺酸生物毒性高，在有选择的情况下不适合用于成药。因此，开发出生物利用度高，毒性小且适合药用的其它盐十分必要。另外甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解等问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种生物安全性高、毒性低的azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法。
本发明提供的zd9291的药用盐，azd9291的化学结构式如下：
本发明所述药用盐为马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐
本发明所述马来酸盐的x射线粉末衍射图2theta值为6.8º±0.2º、7.7º±0.2º、10.5º±0.2º、12.0º±0.2º、13.3º±0.2º、14.2º±0.2º、15.2º±0.2º、15.5º±0.2º、16.4º±0.2º、17.3º±0.2º、17.7º±0.2º、18.1º±0.2º、19.5º±0.2º、21.0º±0.2º、22.5º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述富马酸盐的x射线粉末衍射图2theta值为6.6º±0.2º、7.5º±0.2º、10.3º±0.2º、12.1º±0.2º、13.4º±0.2º、14.0º±0.2º、15.1º±0.2º、15.7º±0.2º、16.6º±0.2º、17.2º±0.2º、17.6º±0.2º、18.0º±0.2º、19.3º±0.2º、21.1º±0.2º、22.4º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述葡萄糖酸盐的x射线粉末衍射图2theta值为7.1º±0.2º、8.2º±0.2º、9.0º±0.2º、9.5º土0.2º、10.3º±0.2º、11.1º±0.2º、12.0º±0.2º、13.4º±0.2º、14.5º±0.2º、15.5º±0.2º、16.0º±0.2º、17.9º±0.2º、18.4º±0.2º、19.2º±0.2º、20.3º±0.2º、22.3º±0.2º、23.1º±0.2º、24.4º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述丙二酸盐的x射线粉末衍射图2theta值为6.5º±0.2º、7.7º±0.2º、8.5º±0.2º、9.0º±0.2º、10.2º土0.2º、10.7º±0.2º、11.5º±0.2º、12.0º±0.2º、14.4º±0.2º、15.4º±0.2º、16.0°±0.2º、17.1º±0.2º、17.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.5º±0.2º、22.0º±0.2º、22.7º±0.2º、23.3º±0.2º、24.1º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述丁二酸盐的x射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2º、7.9±0.2º、8.7±0.2º、9.1±0.2º、10.0土0.2º、10.5±0.2º、11.4±0.2º、12.1±0.2º、14.4º±0.2º、15.5±0.2º、16.0º±0.2º、17.2±0.2º、17.9±0.2º、19.4±0.2º、20.2±0.2º、22.2±0.2º、22.8±0.2º、23.5±0.2º、24.0±0.2º处具有特征峰。
本发明所述乳酸盐的x射线粉末衍射图2theta值为6.9±0.2º、7.7±0.2º、8.2±0.2º、9.8º土0.2º、10.5±0.2º、11.1±0.2º、12.1±0.2º、13.0±0.2º、14.4º±0.2º、15.1±0.2º、16.2º±0.2º、17.1±0.2º、17.8±0.2º、19.9±0.2º、21.3º±0.2º、22.0±0.2º、23.5º±0.2º、24.7±0.2º、25.6±0.2º处具有特征峰。
本发明提供的azd9291的药用盐制备方法，是把所述azd9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸、丁二酸或乳酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。
本发明中，azd9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸、丁二酸或乳酸的摩尔比为1:1~1.5。
本发明中，反应温度为室温。
本发明中，所述酮类溶剂的碳原子数为3-5,优选为丙酮。
本发明中，所述醇类溶剂的碳原子数为1-5,优选为甲醇或乙醇。
本发明所述azd9291的药用盐可用于制备治疗癌症药物，特别用于制备治疗非小细胞肺癌药物。
本发明所提供的azd9291药用盐具有与azd9291甲磺酸盐相当或更高的溶解度，能满足生物利用度和药效要求，引湿性更低，克服了现有azd9291易潮解等问题，更适合用于药物开发。
具体实施方式
在下文中，将通过示例性提出的实施例来更加详细描述本发明，然而，本发明的范围并不限于实施例。
实施例1：azd9291马来酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加马来酸（1.39g，12mmol)的水溶液(20ml)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.97g(8.1mmol)，收率:81%。纯度:99.4%。1hnmr(400mhz,cd3od):8.75(1h,s),8.35(1h,d,j=8.2hz),8.30(1h,d,j=5.5hz),8.20(1h,s),7.49(1h,d,j=8.2hz),7.29-7.19(3h,m),7.01(1h,s),6.60-6.45(2h,m),6.29(2h,s),5.90-5.87(1h,dd,j=8.8,2.0hz),4.02(3h,s),3.91(3h,s),3.46(2h,t,j=5.5hz),3.27(2h,t,j=5.5hz),2.87(6h,s),2.75(3h,s);esi-ms(m/z):500.4[m+1]+。
实施例2：azd9291富马酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加富马酸（1.39g，12mmol)的水溶液(20ml)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.0g(8.2mmol)，收率:84%,纯度:99.4%,淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cd3od):1hnmr(400mhz,cd3od):(400mhz,cd3od):8.74(1h,s),8.33(1h,d,j=8.0hz),8.31(1h,d,j=5.6hz),8.21(1h,s),7.50(1h,d,j=8.0hz),7.28-7.19(3h,m),7.00(1h,s),6.61-6.46(2h,m),6.30(2h,s),5.91-5.88(1h,dd,j=8.6,2.0hz),4.00(3h,s),3.90(3h,s),3.45(2h,t,j=5.5hz),3.27(2h,t,j=5.5hz),2.88(6h,s),2.74(3h,s);esi-ms(m/z):500.3[m+1]+。
实施例3：azd9291葡萄糖酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加葡萄糖酸（2.35g，12mmol)的水溶液，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.34g(7.7mmol)，收率:77%。纯度:99.1%。淡黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.75(1h,s),8.32(1h,d,j=8.1hz),8.30(1h,d,j=5.5hz),8.20(1h,s),7.52(1h,d,j=8.0hz),7.30-7.20(3h,m),7.03(1h,s),6.60-6.47(2h,m),6.31(2h,s),5.90-5.87(1h,dd,j=8.5,2.0hz),4.2(1h,d,j=1.5hz),4.17(1h,d,j=hz),4.01(3h,s),3.92(3h,s),3.90(1h,dd,j=9.5,1.5hz),3.88(1h,dd,j=9.5,1.5hz),3.56(1h,dd,j=9.6,1.5hz),3.62(2h,d,j=6.4hz),3.46(2h,t,j=5.4hz),3.37(2h,m),3.28(2h,t,j=5.4hz),2.89(6h,s),2.75(3h,s);esi-ms(m/z):500.2[m+1]+。
实施例4：azd9291丙二酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加丙二酸（1.25g，12mmol)的水溶液(20ml)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.17g(8.6mmol)，收率:86%。纯度:99.6%，淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cd3od):8.73(1h,s),8.30(1h,d,j=8.0hz),8.31(1h,d,j=5.5hz),8.22(1h,s),7.50(1h,d,j=8.1hz),7.31-7.21(3h,m),7.01(1h,s),6.60-6.49(2h,m),6.30(2h,s),5.88-5.90(1h,dd,j=8.4,2.0hz),4.00(3h,s),3.90(3h,s),3.45(2h,t,j=5.3hz),3.30(2h,t,j=5.4hz),3.26(2h,s),2.90(6h,s),2.74(3h,s);esi-ms(m/z):500.3[m+1]+。
实施例5：azd9291丁二酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加丁二酸（1.18g，12mmol)的水溶液(20ml)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.68g(7.6mmol)，收率:76%,纯度:99.4%,淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cd3od):8.70(1h,s),8.33(1h,d,j=8.2hz),8.30(1h,d,j=5.0hz),8.20(1h,s),7.51(1h,d,j=8.2hz),7.30-7.20(3h,m),7.00(1h,s),6.60-6.48(2h,m),6.31(2h,s),5.86-5.89(1h,dd,j=8.4,2.0hz),4.01(3h,s),3.91(3h,s),3.44(2h,t,j=5.0hz),3.30(2h,t,j=5.0hz),3.25(2h,s),2.88(6h,s),2.73(3h,s),2.42(4h,s);esi-ms(m/z):500.4[m+1]+。
实施例6：azd9291乳酸盐
室温下，向反应瓶中加入azd9291(5.0g，10mmol)，加入50ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加乳酸（1.18g，12mmol)的水溶液(20ml)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.76g(8.1mmol)，收率:81%,纯度:99.5%,淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cd3od):8.73(1h,s),8.35(1h,d,j=8.0hz),8.31(1h,d,j=5.0hz),8.22(1h,s),7.50(1h,d,j=8.0hz),7.31-7.21(3h,m),7.01(1h,s),6.58-6.48(2h,m),6.30(2h,s),5.85-5.87(1h,dd,j=8.4,2.0hz),4.04(1h,q,j=7.2hz),4.00(3h,s),3.90(3h,s),3.45(2h,t,j=5.1hz),3.33(2h,t,j=5.0hz),3.27(2h,s),2.87(6h,s),2.70(3h,s),1.24(3h,d,j=7.2hz);esi-ms(m/z):500.3[m+1]+。
实施例7：azd9291各种盐引湿性研究
测试结果表明本发明所提供的7种azd9291盐在25℃,相对湿度92.5%和80%条件下，都比甲烷磺酸盐的吸湿性小，本发明的azd9291盐克服了现有azd9291甲烷磺酸盐易潮解等问题，更适合用于药物开发。
另外，本发明提供的azd9291马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐,生物安全性更高，克服了甲磺酸盐毒性大的问题。