本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种非甾体消炎镇痛药双氯芬酸甲酯的合成方法。
背景技术：
非甾体抗炎药(nsaids)是指具有抗炎、止痛及解热作用的不含皮质激素的非类固醇药物，临床上广泛用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎等慢性炎症，缓解各种疼痛症状。双氯芬酸(如式ii所示)及其衍生物是一类最具代表性的非甾体抗炎药，多年来一直位居非甾体抗炎药物市场第一的地位，目前临床应用的较多的是双氯芬酸钠(如式iii所示)及其钾盐(如式iv所示)，尽管消炎、镇痛、解热作用较强，但双氯芬酸钠及其钾盐对胃肠及肝功能不正常的病人有一定副作用，为减少其副作用，国内外针对双氯芬酸(ii)这一母核结构做了大量工作，研制出了双氯芬酸甲酯(如式i所示)等相关产品，以降低其不良反应。
王永生、李桂英等(cn101186583b)及文献(internationaljournalofmolecularscience,2014,15(4),5821；chemicalsciencetransactions,2014,3(2),562；chemicalsciencetransactions,2013,2(3),813；pharmazie,2003,58(2),99)等描述了以双氯芬酸(ii)与甲醇或氯乙酰氯反应制得双氯芬酸甲酯(i)。印度专利(178407)及文献(chemicalsciencetransactions,2013,2(3),813)描述了以双氯芬酸(ii)与硫酸二甲酯反应制得双氯芬酸甲酯(i)。该合成路线以双氯芬酸作为原料，价格昂贵(双氯芬酸的价格是940元/25g，2017年11月)，与甲醇酯化需酸催化，酸腐蚀性强，氯乙酰氯和硫酸二甲酯为剧毒有强烈刺激性原料，操作风险大，劳动保护要求高，反应后产生大量腐蚀性废料，因此以双氯芬酸为起始原料的合成方法成本高，环境污染较严重。
技术实现要素：
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种双氯芬酸甲酯的合成方法，其中通过选择低毒价廉无腐蚀的原料，及对其关键合成方法的缩合反应工艺步骤的反应条件及参数(如反应原料的具体种类及配比、反应的温度及时间等)改进，与现有技术相比能够有效解决双氯芬酸甲酯的合成方法原料毒性大、价格昂贵、腐蚀性强、反应条件苛刻等的问题，本发明采用邻溴苯乙酸甲酯为原料，将邻溴苯乙酸甲酯和2,6-二氯苯胺进行缩合反应得到双氯芬酸甲酯，原料毒性低、成本廉价(邻溴苯乙酸甲酯价格465元/25g，2017年11月)，且由邻溴苯乙酸甲酯计算该合成方法收率大于80％，具有步骤少、收率高、成本低、环境友好的优点；并且由于本发明合成方法所采用的各种原料(包括所产生的各种中间产物)与双氯芬酸甲酯分离便捷，通过本发明制得的双氯芬酸甲酯分离提纯简单，仅需使用甲醇重结晶即可对产物双氯芬酸甲酯进行提纯，工艺简单，且纯度高。
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种双氯芬酸甲酯的合成方法，其特征在于，该方法是将邻溴苯乙酸甲酯和2,6-二氯苯胺两者在铜催化剂和碱性化合物的作用下于有机溶剂中进行缩合反应生成双氯芬酸甲酯，该缩合反应的反应温度为100～200℃，反应时间为20～50h；然后，向反应体系中加入活性炭，进行一次抽滤，得到的滤液接着被减压浓缩至干得到残留物；接着，将所述残留物用醇溶解，然后在冰水浴中冷却结晶，接着进行二次抽滤，得到的滤渣干燥后即得到双氯芬酸甲酯。
作为本发明的进一步优选，所述铜催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚铜、以及碘化亚铜中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.1～0.5；优选的，所述缩合反应的反应温度为100～150℃，反应时间为20～40h。
作为本发明的进一步优选，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.2～0.4。
作为本发明的进一步优选，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～5。
作为本发明的进一步优选，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～3。
作为本发明的进一步优选，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、以及磷酸钾中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与该碱性化合物两者的摩尔比为1:2～4。
作为本发明的进一步优选，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、以及n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，进行所述一次抽滤时，反应体系的温度不低于80℃；优选的，反应体系的温度小于所述反应温度不超过20℃。
作为本发明的进一步优选，所述醇优选为甲醇或乙醇。
作为本发明的进一步优选，双氯芬酸甲酯结晶的溶剂为甲醇。
本发明是在铜催化剂的作用下，邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺经缩合反应得到双氯芬酸甲酯(i)。其合成反应式如下：
相较于邻碘苯乙酸甲酯，由于邻碘苯乙酸甲酯没有商品化的产品可购买，只能自制或者定制，原料成本高，因此本发明采用邻溴苯乙酸甲酯为原料，邻溴苯乙酸甲酯已有商品化的产品可购买，成本低廉(465元/25g，2017年11月)，利用本发明经过一步即可得到目标产物，产率高，反应步骤少，能有效控制双氯芬酸甲酯的合成成本。
本发明合成方法原料易得、成本低、步骤少、环境友好，由邻溴苯乙酸甲酯计算，总收率约为80％。本发明中由邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺经缩合反应制备双氯芬酸甲酯(i)，反应温度为100～200℃，反应时间为20～50h，邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺的摩尔比为1:2～5(优选为1:2～3)。缩合反应所用的铜催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚酮或者碘化亚铜，优选为碘化亚铜和铜粉，邻溴苯乙酸甲酯与诸如碘化亚铜或者铜粉的铜催化剂之间的摩尔比为1:0.1～0.5(优选为1:0.2～0.4)。反应所用溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或者n-甲基吡咯烷酮(nmp)，优选为二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或者n-甲基吡咯烷酮(nmp)，既可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾和磷酸钾，优选的碱为无水碳酸钾，邻溴苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1:2～4(邻溴苯乙酸甲酯与无水碳酸钾的摩尔比优选为1:2～3)。此外，该反应的反应温度优选为100～150℃，反应时间优选为20～40h，并优选用甲醇溶剂重结晶。
本发明正是选择了合适的低毒价廉无腐蚀的原料，同时利用合成方法关键缩合反应各个参数(包括反应原料的具体种类及配比、反应的温度及时间)的整体配合，降低了其他副产物的生成量，提高了双氯芬酸甲酯的产率，并且，目标双氯芬酸甲酯产物从反应体系中分离简便，使用的邻溴苯乙酸甲酯原料毒性低、成本廉价，可见，该合成方法工艺步骤简单，收率高，成本低，环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明总体来说就是由邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺进行缩合反应制得双氯芬酸甲酯；以下为具体实施例：
实施例1
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(8.2g,0.05mol)，碘化亚铜(0.77g,0.004mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，130℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.2g(双氯芬酸甲酯)，收率83.1％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例2
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(9.8g,0.06mol)，碘化亚铜(0.96g,0.005mol)，无水碳酸钾(7.0g,0.05mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，140℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.4g(双氯芬酸甲酯)，收率85.8％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例3
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(8.2g,0.05mol)，铜粉(0.39g,0.006mol)，无水碳酸钾(8.4g,0.06mol)和n-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，120℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.1g(双氯芬酸甲酯)，收率81.5％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例4
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(9.8g,0.06mol)，铜粉(0.51g,0.008mol)，无水碳酸钾(8.4g,0.06mol)和n-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，130℃搅拌下回流反应25h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.3g(双氯芬酸甲酯)，收率84.6％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例5
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(6.5g,0.04mol)，碘化亚铜(0.38g,0.002mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，100℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体4.80g(双氯芬酸甲酯)，收率76.6％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例6
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(16.4g,0.1mol)，碘化亚铜(1.92g,0.01mol)，无水碳酸钾(11.2g,0.08mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，200℃搅拌下回流反应50h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.50g(双氯芬酸甲酯)，收率87.8％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例7
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(6.5g,0.04mol)，铜粉(0.13g,0.002mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和n-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，100℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体4.84g(双氯芬酸甲酯)，收率77.3％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
实施例8
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(16.4g,0.1mol)，铜粉(0.64g,0.01mol)，无水碳酸钾(11.2g,0.08mol)和n-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，200℃搅拌下回流反应50h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.48g(双氯芬酸甲酯)，收率87.5％。熔点:101～102℃，hplc测定含量大于98％。
上述实施例中，趁热抽滤可以是在低于具体反应温度不超过20℃的温度下进行。本发明所使用的冰水浴，即冰水混合物，温度为0℃。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。