本发明涉及达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途。
背景技术：
达可替尼(dacomitinib)由辉瑞原研，为第二代不可逆egfr抑制剂，未来定位于nsclc的egfr突变患者一线治疗，其化学结构如下所示：
化合物专利(cn1972688b)保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。
固体物质是由分子堆积而成，由于分子堆积方式不同，固体物质可分为晶态物质和非晶态物质。在晶态物质的分子中，当晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、晶型水和晶型溶剂等参量中的一种或几种发生变化时，其存在两种或两种以上不同晶型形态，称为多晶型现象。
在存在多晶型的药物中，不同晶型间可能会有理化性质的差异，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。
药物分子的多晶型现象可以通过热分析，红外图谱和x射线粉末衍射进行分析和确定。
对于药物达可替尼，目前只有化合物专利(cn1972688b)和联合用药专利，其中化合物专利保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。暂时还没有公开该化合物的溶剂化物及其晶型。
技术实现要素：
为满足上述需求，本发明对达可替尼的溶剂化物及其晶型进行了研究。
本发明提供了达克替尼的溶剂化物，所述溶剂包括：水、醇类、醚类、酮类中的一种或多种，优选为四氢呋喃、水、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种。
在优选的实施方案中，本发明提供的达克替尼的溶剂化物为达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物、一水合物、1/2乙醇溶剂化物、1/2异丙醇溶剂化物。
本发明的目的之一在于提供达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ。
本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：5.5°±0.2°、11.0±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、22.2°±0.2°、28.2°±0.2°、和33.9°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图谱包括与图2所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图2所示基本上相同。
在一优选的实施方案中，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ值数据：
表1：
本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的dsc图谱包括在115.7℃(±0.5℃)和197.2℃(±0.5℃)处的特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的dsc图谱包括与图3所示基本相同的温度处的特征峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的dsc图谱的特征峰位与图3所示基本相同。
本发明的另一目的在于提供达可替尼的一水合物的晶型ⅱ。
本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的x-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：4.5°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、18.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.7°±0.2°、24.0°±0.2°和26.5°±0.2°处具有特征峰。其中，2θ(°)值为12.8°±0.2°的特征峰为达可替尼的一水合物的晶型ⅱ特有的特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的x-射线粉末衍射图谱包括与图5所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图5所示基本上相同。
在一优选的实施方案中本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的x-射线粉末衍射图谱具有如下表2所示的2θ值数据：
表2：
本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的dsc图谱包括在151.7℃(±0.5℃)和168.3℃(±0.5℃)处的特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的dsc图谱包括与图6所示基本相同的温度处的特征峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的dsc图谱的特征峰位与图6所示基本相同。
本发明的另一目的在于提供达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ。
本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的x-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为:5.3°±0.2°、6.0°±0.2°、9.6°±0.2°、11.2°±0.2°、15.2°±0.2°、17.2°±0.2°和22.0°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的x-射线粉末衍射图谱包括与图8所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图8所示基本上相同。
在一优选的实施方案中，本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的x-射线粉末衍射图谱具有如下表3所示的2θ值数据：
表3：
本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的dsc图谱包括在110.6℃(±0.5℃)和198.3℃(±0.5℃)处的特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的dsc图谱包括与图9所示基本相同的温度处的特征峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的dsc图谱的特征峰位与图9所示基本相同。
本发明的另一目的在于提供达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ。
本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的x-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：5.4°±0.2°、6.1°±0.2°、10.7°±0.2°、16.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.7°±0.2°、25.1°±0.2°、27.2°±0.2°和30.4°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的x-射线粉末衍射图谱包括如图11所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ通过使用cu-kα辐射获得的的xrpd峰位与图11所示基本上相同。
在一优选的实施方案中，本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的x-射线粉末衍射图谱具有如下表4所示的2θ值数据：
表4：
本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的dsc图谱包括在86.9℃(±0.5℃),142.0℃(±0.5℃),191.9℃(±0.5℃),195.2℃(±0.5℃)处的特征峰。
进一步地，本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的dsc图谱包括与图12所示基本相同的温度处的特征峰。
更进一步地，本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的dsc图谱的特征峰位与图12所示基本相同。
如本文中所使用的，对于x射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于dsc图谱的“基本相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.5℃的变化。
本发明还提供了制备达克替尼的溶剂化物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达可替尼固体溶于溶剂中；
(2)加热回流；
(3)降至室温，在室温下搅拌析出固体；
(4)过滤，干燥，得到达可替尼的溶剂化物；
其中，当达克替尼的溶剂化物为水合物时，步骤(1)中的溶剂为醇类和水的混合溶剂；当达克替尼的溶剂化物为醇类化物、醚类化物、酮类化物时，所述溶剂分别为相应的醇类、醚类、酮类溶剂。
在本发明的一个实施方案中，当所述步骤(1)的溶剂为醚类溶剂时，步骤(2)的回流状态下滴加第二溶剂直到溶液出现浑浊，其中所述第二溶剂为烷烃或醚类，优选甲基叔丁基醚。
本发明的又一目的在于提供达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
(1)将达可替尼固体溶于四氢呋喃溶剂中；
(2)加热回流，在回流状态下滴加第二溶剂直到溶液出现浑浊，其中所述第二溶剂为烷烃或醚类；
(3)降至室温(例如20～30℃)，在室温(例如20～30℃)下搅拌析晶；
(4)过滤，干燥，得到达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ。
在本发明的实施例方案中，所述烷烃或醚类的第二溶剂包括甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醚、正戊烷、环己烷，其中优选甲基叔丁基醚。
在本发明的实施方案中，所述达可替尼与四氢呋喃的质量体积比为1g:1ml至1g:20ml，其中优选1g:5ml。
在本发明的实施方案中，上述步骤(3)中的搅拌速度为50至120转/分钟；步骤(4)中的干燥条件为50至65℃真空/鼓风干燥过夜。
本发明的又一目的在于提供达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的制备方法，包括以下步骤：
(1)将达可替尼固体加入醇类溶剂和水的混合溶剂中；
(2)加热至回流；
(3)降温至室温(例如20～30℃)，并于室温(例如20～30℃)搅拌；
(4)过滤，干燥，得到达可替尼的一水合物的晶型ⅱ。
在本发明的实施例方案中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，优选乙醇。
在本发明的实施方案中，混合溶剂中水和乙醇的体积比为1:10至10:1，优选的体积比为1:1；达可替尼与混合溶剂的质量体积比为1g:1ml至1g:50ml，优选1g:10ml比例。
在本发明的实施方案中，上述步骤(3)中的搅拌速度为50至120转；步骤(4)中的干燥条件为50至65℃真空/鼓风干燥过夜。
本发明的又一目的在于提供达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的制备方法，包括以下步骤：
(1)将达可替尼固体与乙醇溶剂混合；
(2)加热至回流；
(3)降温至室温(例如20～30℃)，并于室温(例如20～30℃)搅拌析晶；
(4)过滤，干燥，得到达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ。
在本发明的实施方案中，所述达可替尼固体与乙醇溶剂的质量体积比为1g:3ml至1g:20ml，优选为1g:7.5ml。
在本发明的实施方案中，上述步骤(3)中的搅拌速度为50至120转；步骤(4)中的干燥条件为50至65℃真空/鼓风干燥过夜。
本发明的又一目的在于提供达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的制备方法，包括以下步骤：
(1)将达可替尼固体与异丙醇混合；
(2)加热至回流；
(3)降温至室温(例如20～30℃)，并于室温(例如20～30℃)搅拌析晶；
(4)过滤，干燥，得到达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ。
在本发明的实施方案中，所述达可替尼固体与异丙醇的质量体积比为1g:3ml至1g:20ml，优选为1g:7.5ml。
在本发明的实施方案中，上述步骤(3)中的搅拌速度为50至120转；步骤(4)中的干燥条件为50至65℃真空/鼓风干燥过夜。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的达克替尼的溶剂化物、达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ、达可替尼的一水合物的晶型ⅱ、达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ和达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物制剂，其包含如上述的达克替尼的溶剂化物、达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ、达可替尼的一水合物的晶型ⅱ、达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ和达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ中的一种或多种以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的实施方案中，药学上可接受的赋形剂为乳糖一水合物，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁等。
本发明还提供了达克替尼的溶剂化物、达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ、达可替尼的一水合物的晶型ⅱ、达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ和达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ中的一种或多种，其药物组合物或其药物制剂用于制备治疗癌症的药物的用途。
本发明提供的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ具有以下优势：晶型的纯度高，达到99.9％以上，高湿稳定性非常好，高温稳定性和光照稳定性好。
本发明的达可替尼的一水合物的晶型ⅱ具有以下优势：晶型的纯度高，达到99.9％以上，高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性都非常好。
本发明的达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ具有以下优势：晶型的纯度高，达到99.9％以上，高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性都非常好。
本发明的达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ具有以下优势：晶型的纯度高，达到99.9％以上，高湿稳定性非常好，高温稳定性好，光照稳定性较好。
附图说明
图1为实施例1所得达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的1h-nmr图谱。
图2为实施例1所得达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图谱。
图3为实施例1所得达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ的dsc图谱。
图4为实施例2所得达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的1h-nmr图谱。
图5为实施例2所得达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的x-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例2所得达可替尼的一水合物的晶型ⅱ的dsc图谱。
图7为实施例3所得达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的1h-nmr图谱。
图8为实施例3所得达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的x-射线粉末衍射图谱。
图9为实施例3所得达可替尼的1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ的dsc图谱。
图10为实施例4所得达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的1h-nmr图谱。
图11为实施例4所得达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的x-射线粉末衍射图谱。
图12为实施例4所得达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ的dsc图谱。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1
称取达可替尼2.15g，加入10.5ml四氢呋喃(thf)，加热至回流，溶清，滴加甲基叔丁基醚(mtbe)约14ml，于10min内滴毕，体系有浑浊出现，保持回流30min后，开始自然降温至室温，并于室温搅拌1hr，过滤，65℃真空干燥过夜，得到1.3g达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物晶型ⅰ。
该晶型ⅰ的x-射线粉末衍射数据如下表所示：
该晶型ⅰ的1h-nmr、x-射线粉末衍射图谱详见图1、图2，该晶型ⅰ的dsc图谱如图3所示，在115.7℃(±0.5℃)和197.2℃(±0.5℃)处具有较尖锐的吸热峰。
如图1所示，我们发现烘干后的本实施例得到的样品在1h-nmr中显示有thf存在，thf与达可替尼的摩尔比为1:2。我们将该样品进一步在65℃下进行真空干燥，发现样品中的thf进一步减少至与达可替尼摩尔比为1:2后不再进一步减少。因此，该样品为thf的溶剂化物，thf存在于产物的晶体结构当中。
实验例2
称取达可替尼2.15g，加入20ml乙醇和水1:1的溶液，加热至回流，溶清，并保持回流15mins，开始自然降温至室温，并于室温搅拌1hr，过滤，65℃真空干燥过夜，得到1.7g达可替尼的一水合物晶型ⅱ。
该晶型ⅱ的x-射线粉末衍射数据如下表所示：
该晶型ⅱ的1h-nmr、x-射线粉末衍射图谱详见图4、图5，该晶型ⅱ的dsc图谱如图6所示，在151.7℃(±0.5℃)和168.3℃(±0.5℃)处具有较尖锐的吸热峰。
如图4所示，我们发现烘干后的本实施例的样品1h-nmr数据显示其中有水存在，水与达可替尼的摩尔比约为1：1。我们将该样品进一步在65℃下进行真空干燥，发现并不能使该样品中的含水量进一步减少，因此推断该样品为h2o的溶剂化物，h2o存在于产物的晶体结构当中。
实验例3
称取达可替尼2.15g，分散于15ml乙醇中，加热至回流，并保持回流15mins，开始自然降温至室温，并于室温搅拌1hr，过滤，65℃真空干燥过夜，得到1.4g达可替尼的1/2乙醇溶剂化物晶型ⅲ。
该晶型ⅲ的x-射线粉末衍射数据如下表所示：
该晶型ⅲ的1h-nmr、x-射线粉末衍射图谱详见图7、图8，该晶型的dsc图谱如图9所示，在110.6℃(±0.5℃)和198.3℃(±0.5℃)处具有较尖锐的吸热峰。
如图7所示，我们发现烘干后的本实施例的样品在1h-nmr中显示有乙醇存在，乙醇与达可替尼的摩尔比为1:2。我们将该样品进一步在65℃下进行真空干燥，发现样品中的乙醇进一步减少到与达可替尼摩尔比为1:2后不再减少。因此，该样品为乙醇的溶剂化物，乙醇存在于产物的晶体结构当中。
实验例4
称取达可替尼2.15g，分散于15ml异丙醇中，加热至回流，溶清，并保持回流15mins，开始自然降温至室温，并于室温搅拌1hr，过滤，65℃真空干燥过夜，得到1.8g达可替尼的1/2异丙醇溶剂化物晶型ⅳ。
该晶型ⅳ的x-射线粉末衍射数据如下表所示：
该晶型ⅳ的1h-nmr、x-射线粉末衍射图谱详见图10、图11，该晶型ⅳ的dsc图谱如图12所示，在86.9℃(±0.5℃),142.0℃(±0.5℃),191.9℃(±0.5℃),195.2℃(±0.5℃)处具有较尖锐的吸热峰。
如图10所示，我们发现烘干后的本实施例的样品在1h-nmr中显示有异丙醇存在，异丙醇与达可替尼的摩尔比为1:2。我们将该样品进一步在65℃下进行真空干燥，发现样品中的异丙醇进一步减少到与达可替尼摩尔比为1:2后不再减少。因此，该样品为异丙醇的溶剂化物，异丙醇存在于产物的晶体结构当中。
稳定性试验
通过上述实施例中不同的重结晶方法得到了达可替尼一水合物的晶型ⅱ及其1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型ⅰ、1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ和1/2异丙醇溶剂化物的晶型ⅳ。对本发明的上述四种晶型进行稳定性研究。
实验方法：
分别在高温：60℃、
高湿：湿度92.5％，温度25℃、
以及光照：5000lux的条件下考察四种晶型在8天、16天和30天的稳定性。
操作过程：
将实施例1-4制备得到的4种晶型平铺在表面皿上，分别放置于高温试验箱、高湿试验箱和光照试验箱中，于8天，16天和30天时分别取出适量样品检测其纯度。
四种晶型的纯度数据如下表5所示：
表5
由表5数据可知，本发明的达可替尼的上述四种晶型在高温、高湿和光照条件下仍然具有良好的稳定性,特别是达可替尼一水合物的晶型ⅱ和达可替尼1/2乙醇溶剂化物的晶型ⅲ在高温、高湿和光照条件下都表现出特别突出的稳定性。
进一步地，本发明人还对实施例1-4中制备达可替尼溶剂化物的原料达克替尼进行了常温下的稳定性观察，发现达克替尼在常温下放置一段时间(小于24小时)容易吸水，具有转化的不稳定性。