本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成帕博西尼的方法。
背景技术：
帕博西尼(palbociclib)，是由辉瑞制药开发的新型高效口服抗癌药。它是全球首个上市的cdk4/6激酶抑制剂，用于雌激素受体阳性(er+)和人表皮生长因子受体2阴性(her2-)晚期乳腺癌的一线治疗。全球乳腺癌药物市场每年可以达到上百亿美元，帕博西尼具有广阔的市场前景。
帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8h)-酮，具体结构如下：
目前报道合成帕博西尼的方向主要有两个，一个是对中间体母环a的合成研究，另一个是中间体b与c之间的偶联反应研究。
wo2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法使用2，4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反应分别引入双键与乙酰基，见路线一。该合成方法用到的催化剂六甲基二硅基胺基锂(lihmds)具有高度易燃性和腐蚀性，反应条件要求极其严格，收率不高并且纯化困难，另外，该方法两次用到heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，提高了合成成本，不利于工业化生产。
cn104447743公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与n-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠的存在下脱氢反应制得帕博西尼，见路线二。尽管该方法为制备帕博西尼过程中提供了新的构建嘧啶环方法，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与n-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。
综上，帕博西尼结构中嘧啶环的构建相对困难，利用已有原料的嘧啶及其卤素取代基进行化合物分子的构建是行至有效的方法，但目前构建环状体系中吡啶酮结构的方法相对繁琐。
技术实现要素：
发明目的：为了克服目前制备帕博西尼的方法中产品收率低及生产成本高的缺陷，本发明提供了一种具有工业化潜力且收率高、纯度高、简单制备帕博西尼的方法。
技术方案：本发明所述的合成帕博西尼的方法，包括如下步骤：
(1)将式vi化合物与式vii化合物发生取代反应得到式viii化合物；
(2)将所述的式viii化合物与式iii化合物进行酰化反应得到式ix化合物；
(3)将所述的式ix化合物在金属催化剂的作用下自身偶联得到式x化合物；
(4)将所述的式x化合物在酸性条件下脱保护基得到式xi化合物，即帕博西尼；
其中，x1、x2、x3分别独立的选自f、c1、br、i。
步骤(1)中，所述式vi化合物与式vii化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的投料摩尔比为1∶(0.8-3)，优选1∶(1-1.5)；反应温度为40-110℃，优选60-80℃；使用碱参与反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选碳酸钾。式vi化合物与碱的投料摩尔比为1∶0.5；反应溶剂为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述的式viii化合物与式iii化合物的投料摩尔比为1∶(1-3)，优选1∶(1-1.5)。
步骤(2)使用催化剂催化反应，所述催化剂为哌啶。催化剂加入量为式viii化合物重量的1-2％。
步骤(2)中，反应温度为60-90℃，优选为80℃；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、乙醇、甲醇的一种或几种，优选甲醇。
步骤(3)使用金属催化剂催化反应，所述金属催化剂为氯化亚铁、溴化铜、氯化亚铁、氯化钯或醋酸钯，优选氯化亚铁。催化剂加入量为式ix化合物重量的1-2％。
步骤(3)使用碱参与反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。式ix化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，优选1∶0.5。
步骤(3)中，反应温度为60-100℃，优选80℃；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或几种，优选二甲基亚砜。
步骤(4)所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
步骤(1)中，所述的式vi化合物是由式iv化合物和环戊胺在碱性条件下发生氨化反应制备得到：
其中，x4为f、cl、br或i。
所述式iv化合物和环戊胺的投料摩尔比为1∶(0.8-2)，优选1∶(1-1.2)；反应温度为0-100℃，优选40-60℃。使用碱参与反应，所述的碱为三乙胺、吡啶、n-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾，优选三乙胺；式iv化合物与碱的投料摩尔比为1∶(0.2-2)，优选1∶0.4；反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或几种。
步骤(2)中，所述的式iii化合物由以下方法制备得到：
(1-1)将式i化合物在卤素的存在下发生加成反应得到式ii化合物；
(1-2)将所述式ii化合物在碱性条件下发生消除反应生成式iii化合物；
步骤(1-1)所述式i化合物2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与卤素的投料摩尔比为1∶(0.8-1.5)，所述卤素为液溴、氯气、碘、氟，优选为液溴；反应温度在0-40℃，优选室温；所述的溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或几种，优选二氯甲烷。
步骤(1-2)所用的碱为甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为甲醇钠；式ii化合物与碱的投料摩尔比为1∶2.5；反应温度为30-60℃，优选40℃；反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种的混合物。
本发明的合成路线如下：
其中，x1、x2、x3、x4分别独立的选自f、cl、br、i。
更具体地，本发明所述合成帕博西尼的方法包括如下步骤：
将式i化合物2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯在液溴的存在下发生加成反应得到式ii-1化合物2-乙酰基-2，3-二溴丁酸甲酯，将所述式ii-1化合物在碱性条件下发生消除反应生成式iii-1化合物2-乙酰基-3-溴-2-丁烯酸甲酯；
将式iv-1化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和环戊胺在碱性条件下发生氨化反应得到式vi-1化合物2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶，将所述式vi-1化合物2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶与式vii化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生取代反应得到式viii-1化合物2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯]-4-环戊胺基-5-溴嘧啶；
将所述式viii-1化合物与所述式iii-1化合物进行酰化反应得到式ix-1化合物；
将所述的式ix-1化合物在金属催化剂的作用下自身偶联得到式x化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
将所述的式x化合物在酸性条件下脱保护基得到式xi化合物，即帕博西尼；
有益效果：本发明合成帕博西尼的方法相对于现有技术，避免使用贵金属催化剂或者有毒脱氢试剂等，反应条件温和，反应选择性好，总体收率较高，产品液相纯度高，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。其中原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(i)的制备可参见文献“tetrahedron，58(3)，589-596；2002”的制备方法。
实施例1、2-乙酰基-2，3-二溴丁酸甲酯的制备
于反应瓶中加入2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(i)(8.52g，60mmol)和二氯甲烷40ml，控制反应瓶温度在5℃下滴加液溴(9.9g，62mmol)，滴加完成，反应温度升至室温搅拌反应30分钟。tlc检测反应完成。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得浓缩物固体用乙酸乙酯和正己烷(1∶1，v/v)重结晶，真空干燥得2-乙酰基-2，3-二溴丁酸甲酯(ii-1)17.81g；收率99％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z300.9(m+h)。
实施例2、2-乙酰基-3-溴-2-丁烯酸甲酯的制备
于反应瓶中加入2-乙酰基-2，3-二溴丁酸甲酯(ii-1)(6.04g，20mmol)和甲醇40ml，室温下滴加甲醇钠(2.7g，50mmol)的15ml甲醇溶液，滴毕，保持反应温度在40℃搅拌反应1小时。tlc检测反应完成。用4％的稀盐酸水溶液洗涤2-3次，使反应液呈中性。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得浓缩物固体用乙酸乙酯和正己烷(1∶2，v/v)重结晶，真空干燥得2-乙酰基-3-溴-2-丁烯酸甲酯(iii-1)3.977g；收率90％；纯度为99.8％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z221.98(m+h)。
实施例3、2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶的制备
于反应瓶中加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(iv-1)(11.4g，50mmol)，三乙胺(2.24g，20mmol)和二氯甲烷(150ml)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴入环戊胺(v)(4.257g，50mmol)，滴加完后升温至45℃反应6小时，tlc检测反应完成。反应结束加水150ml淬灭反应，有机相用饱和食盐水洗2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(vi-1)11.0g；收率80％；纯度为99.8％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝275.98(m+h)。
实施例4、2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯]-4-环戊胺基-5-溴嘧啶的制备
于反应瓶中加入中间体2-氯-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(vi-1)(4.15g，15mmol)、碳酸钾(1.036g，7.5mmol)和二氯甲烷20ml，升温至60℃，搅拌反应30分钟。降至室温，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(vii)(4.4g，15mmol)，再次升温至60℃，搅拌反应1小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)重结晶，真空干燥得到类白色固体2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯]-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(viii-1)6.59g；收率85％；纯度为99.5％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝518.45(m+h)。
实施例5
于反应瓶中加入中间体2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯]-4-环戊胺基-5-溴嘧啶(viii-1)(5.17g，10mmol)和2-乙酰基-3-溴-2-丁烯酸甲酯(iii-1)(2.21g，10mmo1)，哌啶(0.085g，1mmol)，甲醇30ml为溶剂，升温至80℃，冷凝管回流，搅拌反应16小时。tlc检测反应结束。用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用异丙醇重结晶可得固体中间体(ix-1)5.99g；收率85％；纯度为99.7％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝706.13(m+h)。
实施例6、4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
于反应瓶中加入中间体(ix-1)(7.05g，10mmo1)、叔丁醇钾(0.561g，5mmol)做碱、氯化亚铁(0.13g，1mmol)做催化剂，二甲基亚砜20ml为溶剂，升温至80℃，搅拌反应12小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)4.29g；收率82％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝524.298(m+h)。
实施例7、4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
于反应瓶中加入中间体(ix-1)(7.05g，10mmol)、叔丁醇钾(0.561g，5mmol)做碱，、氯化钯(0.177g，1mmol)做催化剂，二甲基亚砜20ml为溶剂，升温至80℃，搅拌反应12小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)4.448g；收率85％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝524.298(m+h)。
实施例8、4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
于反应瓶中加入中间体(ix-1)(7.05g，10mmol)、碳酸钾(0.691g，5mmol)做碱，、氯化亚铁(0.13g，1mmol)做催化剂，二甲基亚砜20ml为溶剂，升温至80℃，搅拌反应12小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)3.768g；收率72％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝524.298(m+h)。
实施例9、4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
于反应瓶中加入中间体(ix-1)(7.05g，10mmol)、叔丁醇钾(0.561g，5mmol)做碱，、氯化亚铁(0.13g，1mmol)做催化剂，二甲基亚砜20ml为溶剂，升温至100℃，搅拌反应12小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)4.448g；收率85％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝524.298(m+h)。
实施例10、4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
于反应瓶中加入中间体(ix-1)(7.05g，10mmol)、叔丁醇钾(0.561g，5mmol)做碱，、氯化亚铁(0.13g，1mmol)做催化剂，二氯甲烷20ml为溶剂，升温至100℃，搅拌反应12小时。tlc检测反应结束。用水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤2次，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)3.82g；收率73％；纯度为99.6％(hplc面积归一法)；质谱(esi)：m/z＝524.298(m+h)。
实施例11、帕博替尼的制备
将三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(15ml)的混合溶液加到中间体4-[6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(x)(5.497g，10mmol)中，在室温下搅拌40分钟，停止反应后进行减压蒸馏，得到的浓缩物溶于5ml的乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠洗涤有机相至ph为7-8，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，所得浓缩物用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，真空干燥得到白色固体产物帕博替尼(xi)4.38g；收率98.0％；纯度为99.9％(hplc面积归一法)；质谱(ei)：m/z448(m+h)。