本发明涉及一种托格列净新晶型，属于原料药制备
技术领域：
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背景技术：
：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2014年全球糖尿病患者达3.87亿人，预计2035年将达到5.92亿人。ii型糖尿病为糖尿病的最常见形式，约占糖尿病患者的90%。糖尿病会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。托格列净，英文名称tofogliflozin，由chugai研发(2002年被roche收购)，2012年chugai，kowa和sanofi三方达成共识共同开发该产品，2014年3月24日获得pmda批准上市，由sanofi和kowa分别以不同的商品名上市销售(以下统一用deberza®)。2015年9月chugai宣布将deberza®在美国和欧洲的开发权将授予kowa，并获得巨额的特权使用费。托格列净是一种低熔点化合物(晶型i具有约71℃的熔点)。另外，关于托格列净的公开文献很少，cn105828826a公开了一种托格列净组合物，解决了崩解和溶出问题。试验发现，托格列净片剂在存放的过程中，其溶出度是不稳定的，且其粉末静电吸附严重，在制备片剂的过程中，很容易的吸附在包装容器、设备上，导致片剂的含量与投入量相比较，出现偏低的现象。技术实现要素：本发明的目的是提供一种托格列净新晶型，解决制剂溶出度不稳定的技术问题；以及解决托格列净静电吸附问题。技术方案：本发明的技术方案是：一种托格列净新晶型，所述晶型的x射线粉末衍射在2θ为5.26,6.52,9.05,11.26,12.73,15.81,16.35,17.24,18.67,21.74,24.21,26.83,35.74位置有较强吸收峰。本发明所述晶型，熔点为99.98-100.89℃。本发明所述晶型的制备方法，按以下步骤制备：第一步将托格列净粗品溶解于异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为16-23%（质量体积百分比）。所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:1.8-3.2）。第二步室温下，向第一步溶液中加入第一步托格列净粗品量7-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的体积为第一步溶剂体积的20-50%；有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；本步骤优选的技术方案，滴加乙酸乙酯的速度为0.80-2.0ml/分钟。第四步过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤，滤饼摊开，35℃真空干燥。本步骤优选的技术方案，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。附图说明图1本发明晶型的x射线衍射图。有益成果：本发明提供了一种具有很好溶解度且稳定的托格列净新晶型，为托格列净制剂的制备提供了好的原料药。且本发明所述晶型，用肉眼看不见在容器上有吸附。实施例本发明实施例用托格列净粗品按现有技术制备，高效液相色谱检测其纯度为96.87%。实施例1、第一步将16g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:1.8；第二步室温下，向第一步溶液中加入1.12g活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加20ml乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的速度为0.80ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为8ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，熔点99.98℃，高效液相色谱检测纯度为99.97%，收率为92.82%。实施例2、第一步将23g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:3.2；第二步室温下，向第一步溶液中加入2.3g的活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加50ml乙酸乙酯，滴加乙酸乙酯的速度为2.0ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为10ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，熔点100.89℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为92.16%。实施例3、第一步将20g托格列净粗品溶解于100ml异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂中；所述混合溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的体积比为6:2.5；第二步室温下，向第一步滤液中加入1.6g活性炭，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加35ml乙酸乙酯溶液，滴加乙酸乙酯的速度为1.5ml/分钟，有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤3次，每次用量为9ml，滤饼摊开，35℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，熔点100.26℃，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为93.09%。对照例1、托格列净粗品，用乙酸乙酯反复溶解分离，至所得到的粉末高效液相色谱检测纯度为99.99%。试验例1、分别用实施例1-3及对照例1产品按下述处方和制备方法制备托格列净片剂，进行长期稳定性试验，按药典规定的转篮法分别测定0天和第12月的60分钟累积溶出度，介质为0.1mol/l盐酸溶液，数据记录于表1。处方：托格列净5g，乳糖70g，十二烷基硫酸钠1.2g，硫酸钙15g，气相二氧化硅10g，β环糊精12g，聚维酮k306g，交联聚维酮6g，硬脂酸镁1.3g，按下述方法制备1000片。第一步处方中的各种组分分别过100目筛；第二步称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精与锥形混料机中混合30-60分钟，再与二分之一处方量的乳糖混匀，用三分之二处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第三步将第二步所得颗粒与处方量的交联聚维酮混匀，再与剩余二分之一处方量的乳糖混匀，用剩余三分之一处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第四步加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。表1实施例1实施例2实施例3对照例10天第60分钟累积溶出度，%94.2392.1695.0194.36第12月末第60分钟累积溶出度，%94.1692.2094.8978.98表1数据说明本发明晶型是所制备的片剂其溶出度是稳定的，其溶解度的稳定性明显好于粉末的稳定性。当前第1页12