一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物及其制备方法与流程

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀结晶化合物及其制备方法。
背景技术：
：沃替西汀是由武田制药公司(takeda)和灵北制药公司(lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，商品名为brintellix，其片剂以沃赛汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。氢溴酸沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如式i所示：该化合物显示出对5-ht3a和5-ht7受体的拮抗性质、对5-ht1b受体的部分激动性质、对5-ht1a受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(sert)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。wo2007144005a首次公开了沃替西汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃赛汀的多种晶型，包括α、β、γ等。由于对活性成分中残留溶剂的严格限制，氢溴酸沃替西汀的溶剂合物不适合制备成药物形式。α晶型虽然较β晶型具有更好的溶解度，但是α晶型本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题；其次α晶型稳定性差，在粉碎过程中容易发生转晶。β晶型的溶解度相对较差，因此希望其生物利用度能够得到进一步的提高。γ晶型很不稳定，难于获得，且在高湿度环境中显著吸收水分，吸湿性达到4.5％，难以入药。此外wo2007144005a以及多篇文献(如cn105017176b、cn105198837a)均表明α晶型和β晶型的收率较低，收率不超过80％，甚至低至47％。因此，对于氢溴酸沃替西汀而言，开发一种收率和纯度高、稳定性好、生物利用度高且工艺简单，适合工业化生产的结晶化合物具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物，本发明提供的结晶化合物解决了现有晶型存在的有机溶剂残留、水分含量高、溶解度小、稳定性差等缺陷，且本发明的制备方法简单，成本低，对未来该药物的开发具有重要的价值。具体地，本发明的一个目的在于提供氢溴酸沃替西汀的一种结晶化合物，其特征在于其x射线粉末衍射图在2θ值为14.17°±0.2°处具有特征峰。进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其x射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其x射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、6.9°±0.2°、8.4°±0.2°、9.7°±0.2°、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其x射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、6.9°±0.2°、8.4°±0.2°、9.7°±0.2°、11.9°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°、13.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征还在于，其x射线粉末衍射图基本如图1所示，x射线粉末衍射数据如下所示。本发明提供的结晶化合物，其特征在于，在加热至213℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。本发明的另一个目的在于提供氢溴酸沃替西汀结晶化合物的制备方法，其特征在于：1)将沃替西汀游离碱在丁酮中加热溶清；2)将氢溴酸溶于少量丁酮中，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液缓慢加入步骤1)的溶液中成盐，析出白色固体，搅拌，过滤，干燥。上述制备方法中的溶剂为丁酮，发明人也考察了以甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯作为溶剂，然而当以甲醇作为溶剂，未能析出固体；以乙醇作为溶剂会析出黄色杂质；以乙腈作为溶剂得到的为混晶，而以乙酸乙酯为溶剂得到的是溶剂化合物，溶残不达标。上述制备方法中步骤1)丁酮的加入量为20-50倍沃替西汀游离碱重量体积。上述制备方法中，步骤2)中的成盐温度为60℃，发明人考察了不同温度对晶型的影响，结果发现在0℃-50℃的范围内，得到的晶型均为混晶。上述制备方法中，步骤2)中的氢溴酸量为0.8-1eq，发明人考察发现，当氢溴酸量超过1.2eq，得到的结晶化合物为混晶，而当氢溴酸量少于0.8eq，产物收率低，当氢溴酸的量为1eq，其得到的为单一高收率高纯度的结晶化合物。与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明制备获得了一种收率和纯度高的氢溴酸沃替西汀结晶化合物；本发明的结晶化合物无溶剂残留，水分含量低，溶解性好，在高温、高湿条件下增重均不明显，具有良好的稳定性，适合长期储存；本发明的氢溴酸沃替西汀结晶化合物的制备工艺简单，成本低，不涉及有毒试剂的使用。附图说明图1为根据本发明实施例1的氢溴酸沃替西汀结晶化合物的x-射线粉末衍射图谱；图2为根据本发明实施例1的氢溴酸沃替西汀结晶化合物的差示扫描量热图；具体实施方式本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。检测仪器及方法：x-射线粉末衍射(pxrd)测试方法：仪器型号：dx2700，衍射线：cuk(40kv，30ma)扫描速率：0.05°/s，扫描范围：3°-53°(2θ)。差示扫描量热(dsc)测试方法：仪器型号：mettlertga/dsc2；升温速率：10℃/min。实施例11g沃替西汀游离碱在20ml丁酮中搅拌升温至60℃，溶清。将1eq的氢溴酸溶于1～2ml丁酮中，加入无水硫酸钠干燥1h后，过滤，滤液缓慢滴加入60℃的溶液中成盐，析出白色固体，继续搅拌30min，冷却至0-5℃过滤，置于50℃下干燥至恒重，得到氢溴酸沃替西汀结晶化合物，收率为83.79％，纯度为100％。其xrd、dsc图谱分别如图1、2所示。实施例21g沃替西汀游离碱在50ml丁酮中搅拌升温至60℃，溶清。将0.8eq的氢溴酸溶于1～2ml丁酮中，加入无水硫酸钠干燥1h后，过滤，滤液缓慢滴加入60℃的溶液中成盐，析出白色固体，继续搅拌1h，趁热过滤，置于50℃下干燥至恒重，得到氢溴酸沃替西汀结晶化合物，收率为80.01％，纯度为100％。其xrd、dsc图谱同附图1基本相同。实施例3吸湿性测试取按照实施例1方法获得的氢溴酸沃替西汀结晶化合物，参考2015版《中国药典》中药物引湿性指导原则，在温度为25℃±1℃，湿度为90％±5％放置7天，测得引湿性为0.75％。实施例4水溶性测试称取实施例1中的氢溴酸沃替西汀结晶化合物适量，25℃恒温震荡溶解，过夜，将未溶解部分过滤，获得氢溴酸沃替西汀饱和溶液，测试其浓度，计算溶解度为1.65mg/ml。实施例5稳定性考察取按照实施例1获得的氢溴酸沃替西汀结晶化合物，在高温(60℃±2℃)、高湿(90％±5％rh)及光照(4500lx±500lx)条件下考察其稳定性，结果如下：条件7d15d20d光照(4500lx)nanana温度(60℃)0.01％0.01％0.01％湿度(92.5％rh)nanana同时，为了考察在高温、高湿及光照条件下晶型是否转变，对样品进行dsc测试，熔点结果如下：条件7d15d20d光照未发生变化未发生变化未发生变化温度(60℃)未发生变化未发生变化未发生变化湿度(90％rh)未发生变化未发生变化未发生变化结果表明，高温、高湿、光照条件下，纯度几乎不变，且样品未发生转晶。说明本发明的结晶化合物具有良好的稳定性，适合长期储存和大规模生产。当前第1页12