本发明属于催化c-h键成肟化合物技术领域，具体涉及烃类c-h键直接转化成肟的方法。
背景技术：
羟基亚胺结构单元广泛存在于有机合成中间体、天然产物以及药物类化合物中，在植物杀菌剂以及抗肿瘤药物中有广泛应用，通常也作为合成酰胺、羟胺、胺以及腈类化合物的中间体，因此烃类c-h键直接转化成肟的反应在化工尤其在制药等领域有着广泛应用。传统的合成肟的方法是采用醛或酮与羟胺缩合或与亚硝酸酯类化合物反应获得。近年来发展使用过渡金属作为催化剂，因高昂的过渡金属配合物氧化剂加上金属的残留限制了其在工业以及制药业的大规模应用。对于非金属催化剂在这一领域也取得一定的发展，但是只能生成氮氧化合物在进一步转化成肟，或者存在氮氧化合物与肟选择性的问题。随着光化学反应的发展，发展了采用光催化亚硝酸酯与烃类化合物成肟的方法，但是该方法对于光源以及反应设备的要求限制了其使用。至今，使用非金属作为催化剂，直接使烃类c-h键转化成肟仍然需要发展更好的方法。
英国《化学通讯》(j.chem.soc.,chem.commun.1987,632-633)介绍的一种c-h键转化成肟的方法，是用1当量的cr(co)3作为催化剂，2.0当量的叔丁醇钾，5.0当量的亚硝酸叔丁酯，二甲亚砜作为溶剂，在0℃下反应生成对应的肟及其异构体，收率为37-80％。由于该方法使用了过渡金属cr，以及使用2.0当量的叔丁醇钾导致需要过量的亚硝酸叔丁酯，因而存在过渡金属残留以及原子经济性不高的缺陷。
《德国应用化学》(angew.chem.int.ed.,2004,43,1120–1123)提出的一种c-h键转化成肟的方法，是用0.1当量的nhpi作为催化剂，1.0当量的亚硝酸叔丁酯，醋酸作为溶剂，在80℃下转化环己烷类化合物，反应2小时后，得到相应的氮氧化合物和肟，收率为不高且选择性不好。该方法尽管避免了过渡金属的使用，但是氮氧化物和肟的选择性不好。
英国《有机生物化学》(org.biomol.chem,2015,13,7397-7401)介绍了一种c-h键转化成肟的方法，是用10mol％的cu(oac)2作为催化剂，0.3当量的nhpi，3.0当量的亚硝酸叔丁酯，乙腈作为溶剂，在80℃下反应24小时后，转化芳烃化合物成相对应的肟，收率在10-86％。由于该方法使用金属催化剂，从而难于避免合成药物中的金属残留问题。
据德国《化学光化学》(chemphotochem,doi:10.1002/cptc.201700151)公开了一种c-h键光催化成肟的方法，是用1.0当量的亚硝酸叔丁酯，20当量的环己烷，8.0当量的叔丁醇，365nm的紫外led灯，50℃下实现环己烷转化成环己烷肟。该方法采用光催化的方法，没有使用过渡金属催化，但是对于反应设备的要求比较高。
可见，现有技术大多使用金属催化剂，从而难于避免合成药物中的金属残留。而采用光催化则对于设备的要求比较高且存在反应选择性难以控制的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提出一种烃类c-h键直接转化成肟的方法,以克服现有技术的上述缺陷。
本发明烃类c-h键直接转化成肟的方法，其特征在于：在氩气保护下，使催化剂酰亚胺类化合物与亚硝酸酯类化合物摩尔比为0.1～0.5:1，使含取代基的烷基芳烃类化合物为底物与亚硝酸酯类化合物摩尔比为1～8:1，使酸(质子酸或路易斯酸)类添加剂与亚硝酸酯类化合物摩尔比为0.5～1:1，在溶剂中于80-90℃反应24-36h，以石油醚/乙酸乙酯按体积比10～2:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得到目标产物。
所述酰亚胺催化剂选自n-羟基邻苯二甲酰亚胺、n-羟基马来酰亚胺、n-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺、n-羟基丁二酰亚胺或n-溴代丁二酰亚胺。
所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸苄酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸乙酯。
所述酸(质子酸或路易斯酸)添加剂选自三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚、氯化镓、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟甲磺酸钪。
所述含取代基的烷基芳烃类化合物选自甲苯、对氯甲苯、对甲苯甲醚、对硝基甲苯、对三氟甲基甲苯、2-甲基吡啶、乙基苯、对甲氧基乙基苯、对硝基乙基苯、2-溴乙基苯、戊基苯、二苯基甲烷、2-乙基吡啶、2-乙基噻吩、环己烷或环戊烷。
所述溶剂选自醋酸、丁酸、醋酸酐、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、乙醇或叔丁醇。
本发明烃类c-h键直接转化成肟的方法不同于以往的金属催化转化法和光催化法，首次采取了酰亚胺类化合物催化活化烷基芳烃类化合物，以亚硝酸酯类化合物作为氮源，使芳基侧链c-h键直接转化成肟。由于本发明采用亚硝酸酯为氮源并与酰亚胺催化剂协同催化体系，使用非金属催化剂的催化体系，以酸--质子酸或路易斯酸--类为添加剂，使自由基活化的c-h键的转化成肟，操作简单，反应结束后以石油醚/乙酸乙酯体系按体积比10～2:1作为洗脱剂，柱层析分离得到目标产物。本发明中的催化体系使用亚硝酸酯为协同催化剂并作为氮源，原子经济性高，环境友好。由于本发明采用的是非金属催化体系，避免了以往金属催化体系反应过程中过渡金属的使用造成过渡金属的残留，这对于避免在药物合成中的过渡金属的残留提供了一种新的方法。
具体实施方式
实施例1：
苯甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.3当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，甲苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1)，得到苯甲醛肟。收率63％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.14(s,1h),7.57-7.59(m,2h),7.38-7.40(m,3h)。
实施例2：
4-氯苯甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.3当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，对氯甲苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到4-氯苯甲醛肟。收率72％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.10(s,1h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝8.5hz,2h)。
实施例3：
对甲氧基苯甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，对甲苯甲醚8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到对甲氧基苯甲醛肟。收率80％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.10(s,1h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),3.83(s,3h)。
实施例4：
对硝基苯甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，对硝基甲苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1)，得到对硝基苯甲醛肟。收率62％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.72(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h)。
实施例5：
4-三氟甲基苯甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，4-三氟甲基甲苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1)，得到4-三氟甲基苯甲醛肟。收率64％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.17(s,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h)。
实施例6：
2-吡啶甲醛肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，2-甲基吡啶8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应36h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝2:1)，得到2-吡啶甲醛肟。收率52％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.30(br,1h),8.66(d,j＝4.8hz,1h),8.34(s,1h),7.84(d,j＝7.5hz,1h),7.75(td,j＝1.5and7.5hz,1h),7.25-7.34(m.1h)。
实施例7：
苯乙酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，乙基苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到苯乙酮肟。收率76％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.75(br,1h),7.62-7.65(m,2h),7.37-7.41(m,3h),2.32(s,3h)。
实施例8：
对甲氧基苯乙酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，对甲氧基乙基苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到对甲氧基苯乙酮肟。收率82％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.05(br,1h),7.58(d,j＝9.2hz,2h),6.91(d,j＝9.2hz,2h),3.83(s,3h),2.28(s,3h)。
实施例9：
对硝基苯乙酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，对硝基乙基苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到对硝基苯乙酮肟。收率62％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.58(br,1h),8.24(d,j＝8.8hz,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),2.33(s,3h)。
实施例10：
2-溴苯乙酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，2-溴乙基苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到2-溴苯乙酮肟。收率70％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.91(br,1h),7.58-7.60(m,1h),7.30-7.36(m,2h),7.20-7.24(m,1h),2.26(s,3h)。
实施例11：
1-苯基-1戊酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.2当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，戊基苯8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到1-苯基-1戊酮肟。收率71％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.26(br,1h),7.60-7.63(m,2h),7.37-7.41(m,3h),2.83(t,j＝7.8hz,2h),1.52-1.60(m,2h),1.36-1.45(m,2h),0.93(t,j＝7.4hz,3h)。
实施例12：
二苯基甲酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.1当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，二苯基甲烷8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应24h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到二苯基甲酮肟。收率86％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.07(s,1h),7.43-7.51(m,7h),7.31-7.40(m,3h)。
实施例13：
2-乙酰吡啶肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，2-乙基吡啶8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应36h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝3:1)，得到2-乙酰吡啶肟。收率55％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.84(br,1h),8.65(d,j＝4.8hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.70(t,j＝7.8hz,1h),7.28(t,j＝5.4hz,1h),2.43(s,3h)。
实施例14：
2-乙酰噻吩肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，2-乙基噻吩8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应36h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝3:1)，得到2-乙酰噻吩肟。收52％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.79(s,1h),7.25-7.29(m,2h),7.02-7.04(m,1h),2.32(s,3h)。
实施例15：
环己酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，环己烷8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应36h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝3:1)，得到环己酮肟。收50％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.14(br,1h),2.50(t,j＝5.8hz,2h),2.21(t,j＝5.8hz,2h),1.58-1.68(m,6h)。
实施例16：
环戊酮肟
在25ml的schlenk反应管中加入nhpi0.5当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，真空干燥15分钟，在氩气氛围下依次加入醋酸1ml，环戊烷8.0当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，在反应管上加上聚四氟塞子后放入油浴锅中，80℃反应36h。反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝3:1)，得到环戊酮肟。收47％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.62(br,1h),2.46(t,j＝7.0hz,2h),2.21(t,j＝6.9hz,2h),1.77(dq,j＝11.3and6.4hz,4h)。
本发明使用酰亚胺催化剂与亚硝酸酯协同催化烷基芳烃类化合物，采取芳基侧链c-h键直接催化成肟。通过上述实施例对烷基芳烃c-h键直接转化成肟所列举的不同底物的一系列实验，可以归纳得出：对于富电子芳烃类底物优选条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.2当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，底物8.0当量，80℃反应24h；对于缺电子芳烃类底物优选条件为n-羟基邻苯二甲酰亚胺0.5当量，亚硝酸叔丁酯1.0当量，对甲苯磺酸一水合物1.0当量，底物8.0当量，80℃反应36h。本发明使用非金属的催化体系，以酸--质子酸或路易斯酸--类为添加剂，使自由基活化的c-h键的转化成肟，操作简单，反应结束后以石油醚/乙酸乙酯体系按体积比10～2:1作为洗脱剂，柱层析分离得到目标产物。上面这些实施例说明了本发明的底物普遍适应性良好，杂环类底物也能实现转化。现有技术大多使用金属催化剂，因此难于避免合成药物中的金属残留。本发明采取的是是非金属催化体系，避免了过渡金属的使用，从而为避免在药物合成中的过渡金属残留提供了一种新的方法。