一种泊沙康唑中间体的制备方法与流程

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术：

泊沙康唑（结构如下）是一个新颖的2，2，4-三取代的四氢呋喃衍生物类抗真菌剂，安全性和耐受性都较好，为深部真菌感染的预防和治疗提供一种新的选择，该药物于2005年10月25日在欧洲首次上市，美国fda于2009年9月15日批准了泊沙康唑口服混悬液，用于治疗深部真菌感染。又于2013年11月25日批准缓释片剂。

化合物1所示的甲酰肼衍生物被作为关键中间体进一步合成泊沙康唑。因为化合物1在室温下是油状物，所以将化合物1作为关键中间体在生产中遇到很多问题。第一，纯化困难，需要通过层析柱分离纯化才能得到较高的化学纯度。第二，光学纯度较低不能通过常规手段纯化。第三，溶剂残留不易控制，影响后续反应。以上几个问题都会影响终产品泊沙康唑的质量。

化合物1的合成工艺也存在一些问题，已经公开报道的制备化合物1的方法有以下两种：

1.世界专利wo96/33178中公开的方法（见方案1）：

该方法最大的缺点是需要拆分，并且拆分的收率较低。在甲酰化的过程中较难控制容易产生双甲酰化产物，虽然不影响后续反应，但是让工艺变得复杂，提高了成本。

2.在tetrehedronletter（45）8249-8251中报道一种较为简洁的方法（见方案2）：

该方法相比于wo96/33178有了较大的改进，同过底物邻位手性的诱导产生了第二个手性，但是在该工艺大部分中间体在室温下为液体，不容易纯化，工艺的稳定性较差。

本发明重点是寻找一种更为优秀的用于合成泊沙康唑的中间体，并开发一种原料廉价，合成工艺简便并具有较高收率的方法来制备该中间体。

技术实现要素：

本发明的内容是以化合物2作为制备泊沙康唑的关键中间体，并且开发了制备化合物2的合成工艺，方案见下所示：

本发明的技术方案具体包括以下步骤：

第一步在惰性溶剂中用4-氯二苯甲醇在路易斯酸的催化下将l-乳酸酯的羟基保护得到化合物3；

第二步在醇类，醚类溶剂中用金属氢化物类还原剂将化合物3中的酯基还原为羟基得到化合物4；

第三步将化合物4中的羟基在tempo等催化剂的作用下用次氯酸钠氧化成为醛基，然后混合溶剂中和亚硫酸钠加成得到化合物5；

第四步将化合物5和甲酰肼缩在路易斯酸的催化作用下缩合成化合物6；

第五步将化合物6在醚类溶剂中和乙基氯化镁或乙基氯化镁反应生成目标化合物2。

该方法的优点有三个：第一化合物2在室温下是固体，并可以通过溶剂结晶的方法提高化学纯度和光学纯度，这非常有利于最终目标产品泊沙康唑的质量控制。第二在l-乳酸的2位羟基引入了大位阻的保护剂可以提高在形成第二个手型中心过程中诱导作用，从而提高化合物2的光学纯度。第三化合物5将醛以固体磺酸盐的形式分离极大地提高了中间体质量。

具体实施方式

在1000ml的三口瓶加入100ml的l-乳酸乙酯（0.847mol）和100ml的二氯甲烷，将反应也冷却到-10℃到-15℃，加入10ml三氟化硼乙醚，将4-氯二苯甲醇203g（0.913mol）的二氯甲烷溶液400ml在4小时左右滴入到反应液中，反应完成后将200ml水滴入到反应体系中，将反应也升到室温，静置分层，用500ml的清水将有机层洗涤一次，分层后将有机层干燥后蒸干，得化合物3直接用于下步。

在500ml的三口瓶中加入上步所得化合物和400ml的，搅拌下将反应液冷却到0℃到5℃，加入16g的硼氢化钠（0.424mol）和16g的无氯化钙，保温反应3小时，tlc监控反应（乙酸乙酯：正己烷=1:5），反应结束后将反应夜倒入到500ml的水中和200ml二氯甲烷，搅拌10分钟，分出有机层，干燥蒸干，加入异丙醚300ml，在0℃到5℃搅拌结晶3小时，抽滤，固体用100ml正己烷洗涤，固体常压30-35℃干燥24小时得白色化合物4163g。

在1000ml的三口瓶加入化合物4100g（0.364mol）和二氯甲烷700ml，tempo1g，溴化钾2g，水30ml，将反应液冷却到0-5℃，另外取次氯酸钠360ml加入18g的碳酸氢钠搅拌溶解清亮，然后缓慢滴加到冷却好的反应液中，tlc监控反应（乙酸乙酯：正己烷=1:2），当反应结束后，静置分层，分出水层，有机层用水洗涤，减压蒸干溶剂。向所得油状物中加入160ml的乙酸乙酯，80ml乙醇和40ml水和30g（0.291moll）亚硫酸氢钠，室温搅拌5小时，抽滤，用乙酸乙酯25ml洗涤固体得白色固体，固体常压50-60℃干燥24小时得白色化合物4103g，收率75%。

在500ml的三口瓶加入化合物660g（0.155mol）和150ml二氯甲烷，在室温下滴加三甲基氯硅烷12ml（0.170mol），搅拌反应1小时，然后加入甲酰肼11g（0.170mol）和甲醇150ml，搅拌30分钟反应完成后，加入600ml水，分出有机相，水层用100ml提取水层并合并有机层，干燥蒸干后加入80ml乙醇和异丙醚80ml搅拌结晶2小时，抽滤，用20ml异丙醚洗涤，常压40-45干燥得41.6g的化合物7，收率85%。

在1000ml的三口瓶中加入1.0mol/l的乙基氯化镁四氢呋喃溶液321ml，然后冷却到10-5℃，然后将化合物755g（0.107mol）溶解到100ml的四氢呋喃中，冷却下缓慢滴加到冷却好的格式溶液中，滴加完毕后，搅拌反应5小时。反应完成后，加入二氯甲烷300ml，滴加浓盐酸40ml，静置分层，分出水层，有机层用1%的盐酸400ml水溶液洗涤，将有机层干燥蒸干得，加入异丙醚200ml，搅拌结晶2小时。抽滤常压40-45干燥得化合物232.9g，收率89%。