本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种降低盐酸四环素中溶剂残留量的方法。
背景技术：
盐酸四环素为第一代四环素类抗生素，是四环素碱的盐酸盐,其具有广谱抗菌性特点，可抵抗如革兰氏阴性和革兰氏阳性菌、衣原体、支原体、立克次菌和原生物类寄生虫等多种微生物。另外对很多对青霉素敏感的人群，可以用四环素类抗生素作为替代品治疗某些疾病。由于其造价不高，纯度高，毒副作用小，贮存期长，口服吸收百分比远远高于四环素碱，进人人体后，血药浓度、尿药浓度、生物利用度均高于四环素碱，而且安全可靠、疗效确切，因此目前广泛应用于对于人类和动物感染的治疗，特别是在欧美一些国家仍在广泛使用。
目前盐酸四环素的主要生产方法是:将以金色链霉菌为生产菌种发酵培养所得的四环素发酵液经酸化、萃取及结晶等过程生成四环素碱，然后将四环素碱在有机溶剂中与尿素分子络合形成尿素复盐，最后将所形成的尿素复盐投入到丁醇溶剂中，加盐酸溶液调节ph值1.5～3.0至溶解澄清，过滤，滤液通过升温、保温和降温控制结晶速度，反应完毕后，反应液过滤，经丙酮两次洗涤合格后，抽滤，烘干，得到盐酸四环素成品。由于制药行业特殊要求，为确保药品对人体的安全性和有效性在，《中国药典》中规定丁醇的残留小于5000ppm，丙酮的残留小于100ppm。因此，控制盐酸四环素丁醇和丙酮残留是关系到产品质量和安全的重要指标。而上述整个操作过程中，结晶控制不够精细化，溶剂极性不适宜，所得盐酸四环素成品中溶剂残留高低不均匀，不能保证盐酸四环素溶剂残留100%合格。
技术实现要素：
本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种降低盐酸四环素中溶剂残留量的方法，通过该方法达到盐酸四环素溶剂残留的100%合格性，提高了产品质量和市场竞争力。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种降低盐酸四环素中溶剂残留量的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将尿素复盐投入到结晶溶剂中，加盐酸溶液调节ph值1.5～3.0至溶解澄清，过滤，然后加入调节溶剂，升温至35℃～40℃后保温20～50min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品；
所述调节溶剂为水、丙酮或二者的组合。
所述调节溶剂的加入量为四环素尿素复盐投料量的0.1～0.5倍。
所述结晶溶剂为丁醇，其加入量为四环素尿素复盐投料量的5～8倍。
本发明通过在原有工艺基础上加入调节溶剂，利用该调节溶剂调节结晶溶剂的极性，控制结晶速率，从而达到降低盐酸四环素中溶剂残留的目的；同时，本发明没有引入新溶剂，避免产品有其他溶剂残留，减少生产过程中溶剂消耗，降低盐酸四环素成品的生产成本，提高了产品质量。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例1：
将150g四环素尿素复盐，倒入到6倍丁醇溶剂中，加盐酸70ml调节ph值2.2,溶解液经过滤后，加入30ml水，升温至40℃后保温30min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。经检测：转换收率93.8%，盐酸四环素中丁醇残留800ppm,丙酮残留35ppm。
实施例2：
将150g四环素尿素复盐，倒入到8倍丁醇溶剂中，加盐酸66ml调节ph值2.5,溶解液经过滤后，加入15ml水，升温至35℃后保温50min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。转换收率94.6%。丁醇残留1500ppm,丙酮残留47ppm。
实施例3：
将150g四环素尿素复盐，倒入到6倍丁醇溶剂中，加盐酸70ml调节ph值1.7,溶解液经过滤后，加入30ml丙酮，升温至40℃后保温20min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。转换收率95.1%。丁醇残留2100ppm,丙酮残留58ppm。
实施例4：
将150g四环素尿素复盐，倒入到5倍丁醇和丙酮30ml溶剂中，加盐酸72ml调节ph值2.5,溶解液经过滤后，缓慢加入水（45ml）和丙酮（30ml），升温至38℃后保温35min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。转换收率95.3%。丁醇残留1600ppm,丙酮残留38ppm。
实施例5：
将150g四环素尿素复盐，倒入到6倍丁醇溶剂中，加盐酸68ml调节ph值1.9,溶解液经过滤后，缓慢加入水（15ml）和丙酮（15ml）混合溶剂，升温至40℃后保温50min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。转换收率95.0%。丁醇残留1100ppm,丙酮残留32ppm。
对比实施例（原工艺）：
将150g四环素尿素复盐，倒入到6倍丁醇溶剂中，加盐酸70ml调节ph值1.9,溶解液经过滤后，升温至40℃后保温30min,随后缓慢降温至常温过滤，物料经丙酮洗涤一次，抽滤，烘干得到盐酸四环素成品。转换收率95.1%，丁醇残留2800ppm，丙酮86ppm。