本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢特仑新戊酯的制备方法。
背景技术：
：头孢特仑新戊酯(cefterampivoxil1)，化学名：(6r,7r)-7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2h-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2,2-二甲基丙酰氧甲酯，为口服第三代头孢菌素，由日本富山化学株式会社于20世纪90年代初开发上市，商品名tomirom。本品对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有高度的广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，目前常见的致病菌很少对其耐药。其化学结构式如下所示：目前关于头孢特仑新戊酯的合成已报道的几种制备方法，如下：路线1：在专利cn1763046a中公开了头孢类抗生素的制备方法，该方法如下面反应式3所示：由于5-甲基四氮唑以1h-四氮唑和2h-四氮唑两种形式存在，主要以1h-四氮唑为主，容易产生异构体，使的部分参与反应的d-7aca变成副产物。故d-7aca经过7位氨基酰化、2位羧基化反应之后，再进行3位的修饰，就导致了一些反应过程和处理都被白白浪费掉，导致收率较低，并且需经过一步柱纯化，给工业化生产带来了困难。路线2：硕士学位论文《7-aca、7-adca的化学修饰及应用》中对头孢特仑新戊酯的制备工艺进行改进，7-aca以为起始原料，经过取代、酯化、酰化三步反应直接得到产品。此工艺使用三氟化硼气体进行催化，制备三氟化硼的条件苛刻，且量不好控制，工业化应用极为不利。另外，7-mtca先进行酯化，后进行酰化反应，酯化产物易吸潮，对储存条件要求严格；最后7位氨基酰化反应时，反应也不完全，造成产物纯度较低，三步的总收率为25.30％。路线3：us5144027中公开了如下面反应式1的制备路线，该路线中7-aca与5-甲基四氮唑通过bf3乙醚络合物催化时反应时间较长，所制备得7-mtca中含有较多的异构体杂质，需进行异构体分离，后处理复杂，收率较低；另外，7-mtca进行2位羧基化反应得到中间体i时，由于中间体i易吸潮、含量低，质量较难控制，不利于工业化生产，对储存条件要求严格；最后7位氨基酰化反应时，反应也不完全，未反应物不易除掉，产物很难纯化，造成产物纯度较低，并使用ae活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑。路线4：cn106046026a公开了一种头孢特仑新戊酯的制备方法，以7-aca为原料，与5-甲基四氮唑经bf3四氢呋喃络合物催化制备得7-mtca；7-mtca与ae活性酯反应制备得到头孢特仑酸；将头孢特仑酸制备成头孢特仑钠盐；精制后的钠盐再与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，得到头孢特仑新戊酯。该方法中利用bf3四氢呋喃络合物来制备7-mtca，在此溶剂中，5-甲基四氮唑以1h-四氮唑和2h-四氮唑两种形式存在，主要以1h-四氮唑为主，容易产生7-mtca异构体；另一方面，使用ae活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；最后一步反应胺基未进行保护，易发生酯的胺解及碘的胺解，反应易产生杂质，导致产品收率有所降低，产品纯度不高。路线5：石克金等在头孢特仑新戊酯的合成(2014，中国抗生素杂志)文献中公开了它的制备方法，7-aca与5-甲基四氮唑反应制备7-氨基-3-[2-(5-甲基-2h-四氮唑基)甲基]头孢烷酸(7-mtca)，然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸苯并噻唑硫酯(ae活性酯)缩合得头孢特仑酸，再与特戊酸碘甲酯反应得产物。该方法中利用bf3.dmc络合物来制备7-mtca，在此溶剂中，5-甲基四氮唑以1h-四氮唑和2h-四氮唑形式存在，主要以1h-四氮唑为主，容易产生7-mtca异构体，得到的产品收率较低仅为77.8％，纯度98.1％；另一方面，使用ae活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑，该化合物较难去除；此外，在特仑酸制备特仑新戊酯的过程中，使用甲醇钠做碱性试剂，碱性过强，容易导致头孢特仑新戊酯δ3异构体产生。路线6：cn1962666a中公开了一类头孢抗生素及其中间体的制备方法，反应路线如反应式2所示：该方法以bf3气体为催化剂制备7-mtca，但瓶装bf3气体为易爆危险品，给工业化生产带来隐患；另一方面由于头孢特仑新戊酯在碱性环境下容易发生降解，产生杂质异构体，所以头孢特仑酸在碱性化合物dbu的作用下直接羧基化反应时得到的产物纯度约96％，收率低于60％，不利于工业化生产。此外使用ae活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；最后一步反应胺基未进行保护，易发生酯的胺解及碘的胺解，反应易产生杂质，导致产品收率有所降低，产品纯度不高。综上所述，头孢特仑新戊酯一般是以7-aca为原料，经bf3气体或bf3乙醚、碳酸二甲酯络合物催化制备7-mtca，但该方法得到的7-mtca收率较低，杂质异构体含量较大(如式1所示)，且不能经过后续的反应精制除去，进而制备的头孢特仑新戊酯不符合药典标准；另一方面，在头孢特仑酸制备头孢特仑新戊酯的过程中使用甲醇钠、dbu等碱性催化剂，容易导致头孢特仑新戊酯δ3异构体产生(如式2所示)，影响产品纯度，不利于工业生产；此外使用ae活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；最后一步反应胺基未进行保护，易发生酯的胺解及碘的胺解，反应易产生杂质，导致产品收率有所降低，产品纯度不高。技术实现要素：本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产的新制备工艺，应用于头孢特仑新戊酯或其他化合物的制备。本发明的技术方案如下：一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)将5-甲基四氮唑溶解于稀h2so4中，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-aca)分批加入，室温搅拌反应1～1.5h，经冰水淬灭，后处理得7-氨基-3-[2-(5-甲基-2h-四氮唑基)甲基]头孢烷酸(7-mtca)；2)将氨噻唑酸乙酯、二碳酸二叔丁酯(boc2o)溶于二氯甲烷中，室温搅拌2h，后逐步加入n,n-二甲基乙二胺、催化剂三甲基铝(alme3)，再分批加入7-mtca，控温35℃反应2h，加水淬灭反应，后处理得中间体ⅰ；3)将上述中间体ⅰ溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，在20℃下反应1h，后逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(t-bume2siotf)脱氨基保护，加饱和氯化铵淬灭，后将混合物加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚或石油醚中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮—醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢特仑新戊酯纯品；步骤1)中，5-甲基四氮唑、7-aca的物质的量比为1～1.3:1；h2so4的质量分数为60％；5-甲基四氮唑的质量和h2so4的体积比为1g:16～18ml。作为优选，5-甲基四氮唑、7-aca的物质的量比为1.2:1。步骤2)中，boc2o、氨噻肟酸乙酯、n,n-二甲基乙二胺、三甲基铝、7-mtca的物质的量比为1.1～1.3:1.0:0.25:1.0～1.6:0.7～0.9。作为优选，boc2o、氨噻肟酸乙酯、n,n-二甲基乙二胺、三甲基铝、7-mtca的物质的量比为1.2:1.0:0.25:1.3:0.8。步骤3)中，所述的有机溶剂为1，4-二氧六烷；相转移催化剂为四正丙基碘化铵；酸吸附剂为吡啶；中间体ⅰ的质量与有机溶剂的体积比为1g:10～12ml；中间体ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯、t-bume2siotf的物质的量比为1:0.4～0.6:0.7～0.9:1.5～2.5:1.2～1.6；所述的混合溶剂中乙酸乙酯与水的体积比为2:1；所述的脂肪族醚为甲基叔丁基醚；丙酮与脂肪族醚或石油醚的体积比为1:4。作为优选，中间体ⅰ、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯、t-bume2siotf的物质的量比为1:0.5:0.8:2.0:1.4。相比于现有技术，本发明所涉及的头孢特仑新戊酯的制备方法，该方法具有反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产等特点，其核心优势5-甲基四氮唑在h2so4中以2-h四氮唑为主，避免生成异构体7-mtca；以氨噻肟酸乙酯代替ae活性酯，避免了有毒化合物2-巯基苯并噻唑的生成，同时使用三甲基铝作为催化剂，反应活性升高；在与特戊碘酸甲酯反应过程中，对胺基进行保护，避免了酯的胺解及碘的胺解，反应易产生杂质等现象，同时使用相转移催化剂，使中间体ⅰ溶解充分，反应完全。该制备方法适合工业化放大要求，为头孢特仑新戊酯或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。说明书和权利要求书中所使用的缩写含义如下：7-aca3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸7-mtca7-氨基-3-[2-(5-甲基-2h-四氮唑基)甲基]头孢烷酸boc2o二碳酸二叔丁酯t-bume2siotf叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯gcle7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯ae-活性酯2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)硫代乙酸苯并噻唑酯具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。实施例1步骤1)将3.03g5-甲基四氮唑缓慢加入到51ml60％h2so4中，室温搅拌20min，8.17g7-aca分三次加入，每次加料间隔15min，室温搅拌反应1～1.5h；反应结束后，反应混合物缓慢倾入100g冰水中，二氯甲烷萃取(4×30ml)，后将萃取物用40ml水洗涤，40ml(3％)na2co3溶解，40ml水洗涤，无水na2so4干燥，蒸除溶剂，经真空干燥得到7-mtca7.87g，收率为96.21％，纯度99.82％，7-mtca异构体杂质0.02％。步骤2)在5℃时配制浓度2m的三甲基铝己烷溶液，备用；将5.24gboc2o、4.58g氨噻肟酸乙酯缓慢加入到50ml二氯甲烷中，室温搅拌2h。逐步加入n,n-二甲基乙二胺5.0mmol，室温搅拌30min，加入浓度为2m的三甲基铝的己烷溶液13ml，在室温下搅拌2h，再分批加入7-mtca4.74g，控温35℃反应2h，tlc监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得8.73g中间体ⅰ，hplc纯度为99.89％，收率94.13％。步骤3)在反应瓶中依次加入64ml1,4-二氧六烷，5.79g中间体ⅰ，搅拌，加入四正丙基碘化铵5mmol，室温下搅拌2h，降温到0℃或0℃以下，滴加8mmol吡啶，降温到-10℃，滴加4.84g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，降温到0℃，逐滴加入t-bume2siotf14mmol，搅拌15min，加饱和氯化铵淬灭，加入30ml水和60ml乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100ml丙酮-甲基叔丁基醚(1/4v/v)中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢特仑新戊酯纯品5.63g，收率94.86％，纯度99.74％，头孢特仑新戊酯δ3异构体杂质为0.02％。实施例2步骤1)将2.52g5-甲基四氮唑缓慢加入到40ml60％h2so4中，室温搅拌20min，8.17g7-aca分三次加入，每次加料间隔15min，室温搅拌反应1～1.5h；反应结束后，反应混合物缓慢倾入100g冰水中，二氯甲烷萃取(4×30ml)，后将萃取物用40ml水洗涤，40ml(3％)na2co3溶解，40ml水洗涤，无水na2so4干燥，蒸除溶剂，经真空干燥得到7-mtca7.57g，收率为91.84％，纯度99.05％，7-mtca异构体杂质0.07％。步骤2)在5℃时配制浓度2m的三甲基铝己烷溶液，备用；将4.80gboc2o、4.58g氨噻肟酸乙酯缓慢加入到50ml二氯甲烷中，室温搅拌2h。逐步加入n,n-二甲基乙二胺5.0mmol，室温搅拌30min，加入浓度为2m的三甲基铝的己烷溶液10ml，在室温下搅拌2h，再分批加入7-mtca4.14g，控温35℃反应2h，tlc监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得7.28g中间体ⅰ，hplc纯度为99.34％，收率89.26％。步骤3)在反应瓶中依次加入58ml1,4-二氧六烷，5.79g中间体ⅰ，搅拌，加入四正丙基碘化铵4mmol，室温下搅拌2h，降温到0℃或0℃以下，滴加7mmol吡啶，降温到-10℃，滴加3.63g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，降温到0℃，逐滴加入t-bume2siotf12mmol，搅拌15min，加饱和氯化铵淬灭，加入30ml水和60ml乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100ml丙酮-甲基叔丁基醚(1/4v/v)中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢特仑新戊酯纯品5.35g，收率89.25％，纯度99.05％，头孢特仑新戊酯δ3异构体杂质为0.07％。实施例3步骤1)将3.28g5-甲基四氮唑缓慢加入到59ml60％h2so4中，室温搅拌20min，8.17g7-aca分三次加入，每次加料间隔15min，室温搅拌反应1～1.5h；反应结束后，反应混合物缓慢倾入100g冰水中，二氯甲烷萃取(4×30ml)，后将萃取物用40ml水洗涤，40ml(3％)na2co3溶解，40ml水洗涤，无水na2so4干燥，蒸除溶剂，经真空干燥得到7-mtca7.66g，收率为93.22％，纯度99.37％，7-mtca异构体杂质0.05％。步骤2)在5℃时配制浓度2m的三甲基铝己烷溶液，备用；将5.67gboc2o、4.58g氨噻肟酸乙酯缓慢加入到50ml二氯甲烷中，室温搅拌2h。逐步加入n,n-二甲基乙二胺5.0mmol，室温搅拌30min，加入浓度为2m的三甲基铝的己烷溶液16ml，在室温下搅拌2h，再分批加入7-mtca5.33g，控温35℃反应2h，tlc监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得9.61g中间体ⅰ，hplc纯度为99.62％，收率91.85％。步骤3)在反应瓶中依次加入69.48ml1,4-二氧六烷，5.79g中间体ⅰ，搅拌，加入四正丙基碘化铵6mmol，室温下搅拌2h，降温到0℃或0℃以下，滴加9mmol吡啶，降温到-10℃，滴加6.05g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，降温到0℃，逐滴加入t-bume2siotf16mmol，搅拌15min，加饱和氯化铵淬灭，加入30ml水和60ml乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100ml丙酮-甲基叔丁基醚(1/4v/v)中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-甲基叔丁基醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢特仑新戊酯纯品5.46g，收率91.32％，纯度99.25％，头孢特仑新戊酯δ3异构体杂质为0.05％。实施例4步骤1)将3.03g5-甲基四氮唑缓慢加入到54ml60％h2so4中，室温搅拌20min，8.17g7-aca分三次加入，每次加料间隔15min，室温搅拌反应1～1.5h；反应结束后，反应混合物缓慢倾入100g冰水中，二氯甲烷萃取(4×30ml)，后将萃取物用40ml水洗涤，40ml(3％)na2co3溶解，40ml水洗涤，无水na2so4干燥，蒸除溶剂，经真空干燥得到7-mtca7.78g，收率为94.86％，纯度99.65％，7-mtca异构体杂质0.03％。步骤2)在5℃时配制浓度2m的三甲基铝己烷溶液，备用；将5.24gboc2o、4.58g氨噻肟酸乙酯缓慢加入到50ml二氯甲烷中，室温搅拌2h。逐步加入n,n-二甲基乙二胺5.0mmol，室温搅拌30min，加入浓度为2m的三甲基铝的己烷溶液13ml，在室温下搅拌2h，再分批加入7-mtca5.33g，控温35℃反应2h，tlc监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得9.71g中间体ⅰ，hplc纯度为99.81％，收率92.98％。步骤3)在反应瓶中依次加入64ml1,4-二氧六烷，5.79g中间体ⅰ，搅拌，加入四正丙基碘化铵5mmol，室温下搅拌2h，降温到0℃或0℃以下，滴加8mmol吡啶，降温到-10℃，滴加4.84g特戊酸碘甲酯，滴加完，在20℃下反应1h，降温到0℃，逐滴加入t-bume2siotf14mmol，搅拌15min，加饱和氯化铵淬灭，加入30ml水和60ml乙酸乙酯，搅拌，分层，水相用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯，依次用50ml饱和氯化钠洗涤，50ml2％碳酸氢钠溶液洗涤，50ml2％亚硫酸氢钠溶液洗涤，50ml饱和氯化钠洗涤，加入活性碳搅拌30min，脱色过滤，滤液加入5g无水硫酸钠，减压浓缩乙酸乙酯，得油状物，将油状物加入到100ml丙酮-石油醚(1/4v/v)中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-石油醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢特仑新戊酯纯品5.55g，收率93.13％，纯度99.69％，头孢特仑新戊酯δ3异构体杂质为0.03％。对比例11)7-mtca的制备7-aca20.0g，5-甲基四氮唑9.4g，110ml氯乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌，冷却至5℃，分次加入75.0gbf3·dmc(bf3的含量为40.0％)，35℃下反应5.0h。反应完毕，加入100ml冰水提取两次，水相加入50ml二氯甲烷洗涤，用14.0％氨水调ph至3.5，冷却至5℃，结晶2.0h。过滤，依次用水和丙酮各20ml洗涤，抽干，产物35℃下真空干燥，得产品16.56g，收率74.3％，纯度97.6％，7-mtca异构体杂质0.72％。2)头孢特仑酸的制备7-mtca20.0g，ae活性酯26.0g，136ml二氯甲烷，11ml甲醇，0.4g焦亚硫酸钠加入反应瓶中，搅拌，冷却至0℃，滴加77.5mmol三乙胺，滴毕，0℃下反应3.0h。反应完毕，加入56ml冰水洗涤两次；水相加入2.0g活性碳脱色30min，过滤，滤液加入50mlthf，2mol/l的盐酸调ph至2.5～3.0析晶，冷却至5℃，结晶2.0h，过滤，依次用水和丙酮各20ml洗涤，抽干，产物于35℃下真空干燥，得产品30.08g，纯度96.3％，收率89.1％。3)头孢特仑酯的制备10.0g头孢特仑酸，73mldmf加入反应瓶，冷却至-20℃，加入1.2ml甲醇和3.75ml30％甲醇钠。-20℃下搅拌反应。20min后，滴加33.3mmol特戊酸碘甲酯，保持此温度反应2.5h(hplc监测反应)。反应完毕，加入55ml乙酸乙酯，55ml8mol/l盐酸，搅拌，分相；水相再用乙酸乙酯提取(50ml×2)；有机相加入175ml1mol/l盐酸洗涤，然后加入0.5g焦亚硫酸钠、1.6g碳酸氢钠、15.0g氯化钠和175ml水的混合物洗涤，接着加入1.0g活性碳脱色30min，过滤；加入10ml异丙醇，混合液滴加入300ml异丙醚中，结晶2.0h，过滤，用少量异丙醚洗涤2次，抽干，产物于45℃下真空干燥，得产品6.795g，收率53.2％，纯度96.2％，头孢特仑新戊酯δ3异构体杂质为0.64％。对比例27-氨基-3-[2-(5-甲基-2h-四氮唑基)甲基]头孢烷酸的制备将25.9g7-aca和11.5g5-甲基四氮唑分别加到100ml乙酸乙酯和20gbf3中，升温至30℃保持15h，然后将反应液加入到140g冰水中，剧烈震荡，分液漏斗分层，水层用30％氢氧化钠水溶液调节ph至2.5，搅拌10min。过滤收集析出的固体，滤饼依次用40ml水、20ml冷乙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到23.47g7-氨基-3-[2-(5-甲基-2h-四氮唑基)甲基]头孢烷酸，收率81.2％，纯度97.4％，7-mtca异构体杂质0.79％。由以上对比例可以看出，本发明提供的制备方法及反应物的比例可有效提高产品的收率，并降低杂质含量。需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12