本发明涉及诊断成像领域，和具有改善的弛豫率的新造影剂。更特别地，本发明涉及能够螯合顺磁性金属离子的功能性的大环化合物，其与金属离子的螯合物及其作为造影剂在磁共振成像(mri)中的用途。
现有技术
磁共振成像(mri)是一种著名的诊断成像技术，日益广泛地用于越来越多的适应症的临床诊断学中。
该技术的无可争议的成功是通过由于其非侵入性和不存在任何电离辐射而提供的相对于例如x-射线、pet和spect的优点决定的，所述优点包括极好的时间和空间分辨率、区分软组织的优异能力及其安全性。
在mri成像中，对比度主要是由于不同身体器官和组织中水质子的纵向t1和横向t2弛豫时间存在差异，其允许体内获得水分布的高分辨率、三维图像。
mri成像中记录的信号强度主要来源于水质子的纵向弛豫率1/t1和横向弛豫率1/t2的局部值，并且随1/t1值(水质子的纵向弛豫率)的增加而增加，然而随1/t2的增加而降低。换句话说，t1越短，mri中记录的信号强度越高，诊断成像越好。
医学mri的强烈扩展进一步得益于一类化合物(mri造影剂)的发展，所述化合物通过导致它们分布在其中的组织/器官/体液中邻近水质子弛豫率的显著变化，从而向未造影的mri图像中通常得到的印象深刻的解剖学分辨率中加入相关生理学信息而起作用。
用于mri成像技术的造影剂典型地包括与环状或非环状螯合配体、更典型地为聚氨基多羧基螯合剂络合的顺磁性金属离子。最重要类型的mri造影剂由gd(iii)螯合物代表，其目前用在约1/3的临床试验中。实际上，gd(iii)是具有七个不成对电子和一个长的电子弛豫时间的高度顺磁性的，使其成为作为弛豫剂的良好候选物。相反，游离金属离子[gd(h2o)8]3+对于活生物体极其有毒，即使在低剂量下(10-20micromol/kg)。因而，为了被认为是潜在有价值的mri造影剂，gd(iii)络合物应当显示出高热力学(可能是动力学)稳定性，以防止释放有毒金属离子。
优选的mri造影剂将进一步显示出最佳弛豫率。以mm-1s-1表示的且通常在298k和20mhz(约0.5t)测量的弛豫率(r1p，r2p)是顺磁性配合物的固有特性，其表征了其分别提高邻近水质子核磁弛豫率(纵向(1/t1)和横向(1/t2))的能力且从而作为mri对比度增强剂的其功效。一般来说，mri造影剂的弛豫率较高，其对比度增强能力越大，斌且在记录的mri图像中提供的对比度越强。
大量顺磁性金属离子的络合物是本领域已知的(参见，例如：caravanp.etal.chem.rev.1999，99，2293-2352andus4647447，us4,885,363；us4,916,246；us5,132,409；us6,149,890；和us5980864)。
其中大多数由gd(iii)离子与八齿聚氨基多羧基配体的稳定络合物表示，确保高热力学络合物稳定性和可用于在gd(iii)离子的内部配位圈中配位一个水分子的残余配位位点，其实际上具有九个配位数。
而且，另外的络合化合物存在有螯合配体，其具有代替金属螯合羧基的次膦酸或膦酸残基，例如公开在ep1155023、p0468634、ep0499501、wo90/09388、wo2005/062828和wo95/05118中。
聚合化合物，可能具有附加到聚合主链分子的达到400个羧酸酯的和/或膦酸酯的大环配体，例如公开在ep512661中。
市售可获得的mri造影剂的实例包括gd3+离子与聚氨基多羧基配体的络合物，例如包括dtpa配体的gd3+络合物，以
虽然这些化合物通常提供能够符合和满足放射学家目前需要的成像质量，得到精确而详尽的诊断信息，然而，仍然需要具有改善的对比成像特征，比如提高弛豫率的新化合物。
特别地，具有改善的弛豫率的化合物可以减少所需的顺磁性造影剂的剂量，并且可能缩短成像过程的捕获时间。
技术实现要素：
本发明通常涉及新的大环螯合配体，其用于制备具有特别有利的特征(最重要是在弛豫率方面)的顺磁性配合物。
一般来说，本发明的一个方面涉及新的四氮杂大环配体，其具有至少一个连接大环化合物的氮原子的膦酸酯的亚膦酸酯的残基，和螯合笼(chelatingcage)的另一个氮原子上的侧链臂(pendantarm)，其包括羟基残基和适合的取代基。特别地，大环螯合笼上的膦酸酯的或亚膦酸酯的残基和侧链臂上适合的取代基的组合提供具有改善的弛豫率的螯合物。
本发明进一步涉及所述螯合配体与顺磁性金属离子、尤其是gd3+的相应螯合物或其生理学上可接受的盐。
本发明的一个进一步的方面涉及这种螯合物作为造影剂的用途，特别地用于通过使用mri技术对人体或动物体器官或组织进行诊断成像的用途。
在另一个方面，本发明涉及制备所提供的配体的制备方法、它们与顺磁性金属离子的络合化合物及其可药用盐以及其在制备诊断剂中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及可药用组合物，其包括与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的混合的至少一种本发明的顺磁性络合化合物或其药用盐。所述组合物特别地可用作mri造影剂，以提供人或动物身体器官或组织的诊断有用的图像。
因此，在另一个方面，本发明涉及通过使用mri技术对身体器官、组织或区域进行诊断成像的方法，其包括使用有效剂量的本发明化合物。
发明详述
本发明涉及式(i)的螯合配体，
其中∶
r1、r2和r3彼此独立地为h或c1-c3烷基，任选地被c1-c3烷氧基或c1-c3羟基烷氧基基团或苯基环取代；
y1、y2和y3彼此独立地式-po(or')2、-po(r4)(or')或-coor'的基团，条件是其中至少一个为-po(or')2或-po(r4)(or')；
其中∶
r'彼此独立地为h或c1-c5烷基；
r4为芳基或环烷基环，或c1-c5烷基，其任选地被芳基或环烷基环取代；
l为直接键或-(ch2)n-链；
其中：
n为1、2或3；
z选自∶取代的苯基；c1-c6烷基链，其任选地插入一个或多个选自下述的基团：-o-、-nh-和-co-，并且被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基取代：羟基、羧基、卤素原子、或式-o-(ch2)m-ar、-nhso2r5、-nhc(o)nhr6、-nhc(o)or7或-nr8r9的基团；和大环残基-w-g-w'-t；
其中：
ar为芳基；
m为0、1或2；
r5为c1-c3烷基，任选地被一个或多个卤素原子或芳基或环烷基环取代；
r6为c1-c5烷基，任选地被芳基或环烷基环取代；或芳基或环烷基环；
r7为c1-c5烷基，任选地插入一个或多个氧原子且任选地被芳基或环烷基环取代；或芳基或环烷基环；
r8为芳基或环烷基环；或c1-c5烷基，任选地被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、c1-c3烷氧基、c1-c3羟基烷氧基、芳基或环烷基环、和大环残基t；
r9为h或式-(ch2)npo(or')2、-(ch2)npo(r4)(or')或-(ch2)ncoor'的基团；
w和w'彼此相同或不同，为双官能基团，选自-o-、-s(o)2nh-、-nhs(o)2-、-conh-和-nhco-；
g为亚苯基-c6h4-、或直链或支链的c1-c5亚烷基，任选地插入一个或多个氧原子且任选地被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、羧基、c1-c3烷氧基和芳基环；和
t为式(ii)的大环残基
其中：
y1'、y2'和y3'彼此独立地式-coor'、-po(or')2或-por4(or')的基团；和虚线表示与分子其余部分的连接键。
在本说明书中，且除非另有规定，表述烷基在其含义之内包括通过除去一个氢原子的衍生自相应烃的任何直链或支链烃链，优选地包括至多12个碳原子。
特别地，如本文使用的表述“c1-c6烷基”或“c1-c6烷基链”可互换使用，在其含义之内包括包含1至6个碳原子的直链或支链烃链，比如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。
类似地，术语“c1-c5烷基”在其含义之内包括包含1至5个碳原子的直链或支链烃链，比如例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基，并且表述“c1-c3烷基"包括包含1至3个碳原子的直链或支链烃链，比如例如甲基、乙基、丙基和异丙基。
照此类推，表述“c1-c5亚烷基”在其含义之内包括通过从不同碳原子除去两个氢原子的衍生自任一个相应c1-c5烃链的二价直链或支链烃，包括c1-c5亚烷基，比如例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异丁烯基、异丙烯基等。
同样地，术语“烷氧基”在其含义之内包括任意相应烷基-氧基(或–o烷基)基团，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；术语“羟基烷基”在其含义之内包括其中一个或多个氢原子被羟基(-oh)基团取代的任意相应烷基部分，比如优选地羟甲基(-ch2oh)、羟乙基(-ch2ch2oh)、羟丙基(-ch2ch2ch2oh)、二羟丙基(-ch2ch(oh)ch2oh和–ch(ch2oh)2)等，并且术语“羟基烷氧基”在其含义之内包括任意相应c1-c5或c1-c3烷基-氧基基团，在所述烷基链中包括一个或多个羟基(-oh)。在本说明书中，且除非另有特别地规定，否则术语“羧基”在其含义之内包括式–coor'的残基，或包括所述–coor'残基，例如式-(ch2)m–coor'、-o(ch2)n–coor'或-(och2)m–coor'的残基，其中n、m和r'为上述定义的。
“卤素”或“卤素原子”指碘、氯、溴或氟原子；而“卤素”或“卤素原子”指选自上述列出的卤素的原子。
表述“卤化烷基”在其含义之内包括其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷基，优选氯或氟，并且更优选氟原子。
表述“全氟化的c1-c3烷基”在其含义之内包括c1-c3烷基，其中所有氢原子都被氟原子代替，如-cf3、-c2f5和-c3f7烷基，其中-cf3(即三氟甲基)是优选的。
在本说明书中，术语“芳基”或“芳基环”指芳香烃，其可以是杂环的或优选地碳环的，并且更优选地为苯基环。除非另有特别地规定，否则根据本发明的芳基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基团取代的，例如选自羟基(oh)、卤素、c1-c3为氢、c1-c3烷氧基、c1-c3羟烷基、-nh2、硝基、羧基、氨基甲酰基、或c1-c3烷基-或二烷基氨基；优选地，选自羟基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-nh2、或羧基，并且更优选地选自羟基、c1-c3烷基或烷氧基、-nh2、-och2cooh、-ch2cooh和-cooh。
同样地，术语“亚芳基”指二价芳基，例如亚苯基-c6h4-。
术语“环烷基环”在其含义之内包括环脂族的环，优选c5-c7碳环，例如环己基环。除非另有特别地规定，否则根据本发明的环烷基环可以为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基团取代，所述取代基团例如选自羟基(oh)、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3羟烷基、羧基、氨基甲酰基、硝基、-nh2、或c1-c3烷基-或二烷基氨基，并且优选地选自c1-c3烷基或烷氧基、-ch2cooh和-cooh。
根据所有上述，已经定义了烷基和芳基的含义，则任何复合名称比如烷基-芳基、芳基-烷基、环烷基-烷基等都对本领域技术人员应当是清楚的。
只是作为实例，且除非另有规定，否则术语烷基芳基(或烷基-芳基，如本文可互换使用的)在其含义之内包括进一步被烷基取代的芳基基团(例如对-乙基苯基；pc2h5-c6h5-)，而术语芳基烷基(或芳基-烷基)或环烷基-烷基在其含义之内包括进一步被芳基取代的烷基(例如，苯基-乙基＝c6h5-c2h4-)或环烷基(例如，环己基-乙基＝c6h11-c2h4-)；等。
在本说明书中，术语“保护基”指适于保护与其结合的基团的功能的保护基团。特别地，使用保护基团来保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适合的羧基保护基可以包括例如苄基、烷基例如叔丁基或苄基酯，或者通常用于保护这些功能的其他取代基，这些都是本领域技术人员熟知的[参见，一般参考t.w.greenandp.g.m.wuts；protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，n.y.1999，第三版]。
此外，术语“部分”、“残基”在本文中旨在定义一旦直接或通过任何适合的连接基适合地连接或缀合到分子剩余部分的给定分子的残余部分。
上式(i)的化合物可以具有一个或多个另外称为手性碳原子的不对称碳原子，并且因此可以产生非对映异构体和旋光异构体。除非另有规定，否则本发明进一步包括所有这些可能的非对映异构体以及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中l为亚烷基链(-(ch2)n-)，包括1、2或3个碳原子，且优选地1个碳原子。
在一个替代性实施方案中，在上式(i)中，l为直接键，z通过直接共价键直接连接带有羟基的碳原子。
在一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中z为取代的苯基，其通过-(ch2)n-亚烷基链l或优选地通过直接键连接羟基化的碳原子。
根据本发明取代的苯基包括取代基团q，其可以结合芳族环的任一个自由位置。优选地，取代基团位于相对于大环分子的苯基环和羟基化碳原子之间的键的邻位。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(iii)的苯基衍生物
其中q为选自下述的取代基团：羟基、-nh2、c1-c3烷氧基、c1-c3羟烷基和羧基，例如式-(ch2)mcooh的基团，其中m为如上定义的，并且优选地为0或1；和r1、r2、r3、y1、y2和y3为如上对于式(i)的化合物定义的。更优选地，q选自羟基、-nh2、-och3和–cooh，并且最优选地为-oh或-cooh。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物，其中z为c1-c6烷基链，其任选地插入一个或多个选自下述的基团：-o-、-nh-和-co-，并且被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、羧基、卤素原子、或式-o-(ch2)m-ar,-nhso2r5、-nhc(o)nhr6、-nhc(o)or7或-nr8r9的基团。
优选地，在这些化合物中，l为直接键，并且z-链利用直接共价键直接连接大环分子的羟基化碳原子。
更优选地，在这些化合物中，z为c1-c6烷基链，其任选地插入一个或多个氧原子(-o-)，并且被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、羧基、卤素原子或式-o-(ch2)m-ar、-nhso2r5、-nhc(o)nhr6和-nhc(o)or7的基团。
适合的实例，例如上式(i)的化合物，其中z为c1-c6且优选地c1-c3烷基，其被一个或多个下述基团取代：羟基，或卤素原子，且优选地氟原子，例如全氟化的c1-c3烷基，比如-c2f5，且更优选-cf3。
另外的实例包括式(i)的化合物，其中l为直接键，且z为c1-c6烷基链，插入一个或多个氧-o-原子和/或被式-o-(ch2)mar的基团取代，其中m和ar为如对于式(i)的化合物定义的。
特别地，在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(iv)的芳基醚
其中p为0或1；并且m、ar、r1、r2、r3、y1、y2和y3为如上述对于式(i)的化合物定义的。
优选地，在上述式(iv)的化合物中，p为0；m为0或1；和ar为芳族环，例如苯基环，其可以为未取代的或被例如选自下述的基团取代：羟基、c1-c3烷氧基和羧基，例如式-(och2)mcooh或-(ch2)mcooh的基团，其中m为如上定义的。更优选地，ar为未取代的苯基或被选自-oh、-och3、-cooh、-och2cooh和-ch2cooh的基团取代的苯基环。
在一个替代性实施方案中，本发明涉及根据式(i)的化合物，其中l为直接键，并且z为c1-c6，优选c1-c3烷基，其包括选自式-nhso2r5、-nhc(o)or7、-nhc(o)nhr6的取代基团，其中r5、r6和r7为如上定义的。
适合的实例，例如包括根据上式(i)的大环化合物，其中z为被式-nhso2r5的磺酰胺基团取代的c1-c3烷基，其中r5为如上定义的。
特别地，根据另一个优选的实施方案，本发明涉及式(v)的磺酰胺衍生物
其中，r5为任选地全氟化的c1-c3烷基，比如甲基、乙基或丙基或相应全氟化的衍生物；或者为芳基或环烷基环，例如任选取代的环己基，或者优选地苯基环；和
r1、r2、r3、y1、y2和y3为如上对于式(i)的化合物定义的。
优选地，r5为全氟化的烷基，例如-c2f5，并且优选地，-cf3；或环己基，或优选地苯基环，其任选地被一个或多个卤素原子，例如氟原子或羧基例如式-(ch2)mcooh或-(och2)mcooh的羧基取代，其中m为0或1。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及根据式(i)的化合物，其中l为直接键，并且z为c1-c6或，更优选地c1-c3烷基，其被式-nhc(o)nhr6的尿素衍生物或式-nhc(o)or7的氨基甲酸酯衍生物取代，其中r6和r7为如上定义的。
适合的实例包括式(vi)的尿素衍生物
或式(vii)的氨基甲酸酯衍生物
其中r6为c1-c3烷基，比如甲基、乙基或丙基，其任选地被苯基或环己基环取代，例如苄基、苯基-乙基、环己基-甲基或环己基-乙基；或者为芳基或环烷基环；和r7为c1-c5烷基比如甲基、乙基、丙基或丁基，任选地插入一个或多个氧原子且任选地被苯基或环己基环取代，或者为芳基或环烷基环，例如任选取代的苯基或环己基环。
优选的尿素衍生物包括式(vi)的化合物，其中r6选自苯基、环己基、苄基、苯基-乙基、环己基-甲基和环己基-乙基，并且最优选地选自苯基、环己基和苄基。
优选的氨基甲酸酯衍生物包括上式(vii)的化合物，其中r7选自苯基、环己基、苄基、环己基-甲基、甲氧基-(c1-c3)烷基、苄氧基-(c1-c3)烷基，并且最优选地选自苯基、环己基、苄基、甲氧基乙基和苄氧基乙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明涉及根据式(i)的化合物，其中z为c1-c6和优选地c1-c3烷基，被式–nr8r9的胺基取代，其中r8和r9为如上对于式(i)的化合物定义的，其直接连接大环化合物的羟基化碳原子。
适合的实例包括式(viii)的胺衍生物
其中∶
r8为芳基或环烷基环，其可以为未取代的或如上所述取代的；或者，c1-c5烷基，任选地包括一个或多个选自下述的取代基团：羟基、c1-c3烷氧基、c1-c3羟基烷氧基、任选取代的苯基或环己基环和大环残基t；
r9为氢原子，或选自式-(ch2)npo(or')2、-(ch2)npo(r4)(or')和-(ch2)ncoor'的基团，其中n为1至3的整数，优选地为1或2；
r'为h或c1-c5烷基，例如乙基或叔丁基；和r4为芳基或环烷基环，例如任选取代的苯基或环己基环，或者为c1-c5烷基，比如优选甲基、乙基或丙基，被芳基或环烷基环取代的或未取代的；和
y1、y2、y3、r和r1为如上对于式(i)的化合物定义的。
在一个实施方案中，在上述式(viii)的化合物中，r8为苯基或环己基环，或者为c1-c3烷基，比如甲基、乙基或丙基，被苯基或环己基环例如苄基、苯基-乙烯基、环己基-亚甲基或环己基-亚乙基取代，r9为如上对于式(viii)的化合物所述的，优选地为h或式-(ch2)npo(or')2或式-(ch2)ncoor'的基团，其中n为1或2，并且r'为如上所述的。
在一个替代性实施方案中，r8为c1-c5烷基，其任选地被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、c1-c3烷氧基或羟基烷氧基，比如例如甲基、乙基、丙基或异丙基链，例如被一个或多个羟基(包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和1,3-和2,3-二羟基丙基)或被一个或两个c1-c3烷氧基或c1-c3羟基烷氧基基团取代的或未取代的；和
r9为h或式-(ch2)npo(or')2，优选地式-(ch2)ncoor'的基团，其中n为1或2，并且r'为如上所述的。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及二聚化合物。
适合的实例包括式(i)的二聚化合物，其中l为直接键或优选地亚烷基链-(ch2)n-，和z为-w-g-w'-t残基，其中上式(ii)的大环分子t通过桥连部分-w-g-w'-连接至连接基l。
其中优选的为式(ix)的二聚化合物
其中∶
l为亚烷基链-(ch2)n-其中n为1至3的整数，优选地为1；w和w'彼此相同或不同，表示二价基团，选自-o-、-so2nh-、-nhso2-、-conh-和–nhco-，和更优选地选自-o-和-nhso2-；g为双官能残基，选自亚苯基(-c6h4-)或c1-c5直链或支链的亚烷基，其还(initsturn)任选地插入一个或多个氧原子，并且任选地被一个或多个基团取代，例如选自羟基、苯基和羧基；和r1、r2、r3、y1、y2、y3、y1'、y2'和y3'为如上对于式(i)的化合物定义的。
更优选地，在上述式(ix)的化合物中，w和w'彼此相等，表示氧原子o-或-so2nh-基团。
根据本发明的二聚物进一步包括上述式(viii)的化合物，其中r8为c1-c5，优选地c1-c3烷基链，被大环残基t以及任选地被一个或多个另外的取代基团取代，所述取代基团例如选自羟基和c1-c3烷氧基或羟基烷氧基。
适合的实例例如包括式(x)的二聚化合物
其中，r9为如上对于式(viii)的化合物所述的，优选地为h或式-(ch2)npo(or')2或-(ch2)ncoor'的基团，并且更优选地为h；同时，r'、r1、y1、y2、y3、y1'、y2'和y3'为如对于式(i)的化合物定义的。
在本发明的二聚化合物中，基团y1'、y2'和y3'彼此独立地选自-po(r4)(or')、-po(or')2或-coor'，其中r4和r'为如上定义的。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式(i)的二聚化合物，其中所有的y1'、y2'和y3'都为-coor'基团，或者在另一个实施方案中，其中它们都包括选自-po(or')2和–por2(or')的磷基团。
优选地，在本发明的二聚物中，附加大环化合物的y1'、y2'和y3'各自等于第一个大环化合物的相应基团y1、y2和y3，在一个特别优选的实施方案中，得到式(ix)的对称二聚物，其中y1与y1'相同，y2与y2'相同，并且y3与y3'相同。
在一个实施方案中，在上式(i)的化合物中，因而涵盖式(iii)至(x)，y1、y2和y3基团各自为含磷基团，独立地选自-po(or')2和-po(r4)(or')。在这些化合物中，z为如上对于式(i)的化合物讨论的，并且优选地，如对于式(iii)至(x)的化合物定义的。
在一个优选的实施方案中，在式(i)的化合物中，和涵盖式(iii)至(x)的化合物，y1、y2和y3基团中的一个或两个为式-coor'的羧基，其中r'为如上所述的。
适合的实例包括根据上式(i)的化合物，其中y1为式-coor'的羧基，并且y2和y3彼此独立地表示选自-po(r4)(or')或-po(or')2的基团，或，更优选地两个都为-po(or')2；或式(i)的化合物，其中可选地，y2为式-coor'的羧基，同时y1和y3彼此独立地表示膦酸基团-po(or')2或次膦酸基团-po(r4)(or')，或者更优选地位两个膦酸残基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及根据式(i)的化合物，由此涵盖式(iii)至(x)的那些化合物，其中y1、y2和y3中仅一个为选自-po(or')2和-po(r4)(or')的基团，而剩余基团为式-coor'的羧基。
适合的实例，例如上式(i)的化合物，其中y3表示式-po(or')2的膦酸基团，或式–por4(or')的次膦酸基，而y1和y2为式-coor'的羧基；或，可选地，根据式(i)的大环化合物，其中y1为–po(r4)(or')或，优选-po(or')2基团，并且y2和y3两者都为式-coor'的羧基。特别优选的是根据式(i)的化合物，和由此涵盖式(iii)至(x)的化合物，其中y2为-po(r4)(or')或，优选地-po(or')2基团，并且y1和y3两者都为式-coor'的羧基。
特别地优选的为根据式(i)的大环化合物，具有下式(xi)
其中∶
y2为-po(or')2或–po(r4)(or')；其中
r'为h或c1-c5烷基，例如乙基或叔丁基；和
r4为芳基或环烷基环，或者c1-c5烷基，其任选地被芳基或环烷基环例如苯基、环己基、苄基、苯基-乙基、环己基-甲基、环己基-乙基取代；
r1、r2和r3彼此独立地为h或c1-c3烷基，任选地被c1-c3烷氧基或c1-c3羟基烷氧基基团或苯基环取代，并且优选地全部为h；
l为直接键或亚烷基链-(ch2)n-，其中
n为1至3的整数，优选地为1，
z为取代的苯基；或c1-c6烷基链，插入一个或多个氧-o-原子或–nh基团，和/或被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基团取代：羟基、羧基、卤素或式-o-(ch2)m-ar、-nhso2r5、-nhc(o)nhr6或-nhc(o)or7的基团；或者为大环残基-w-g-w'-t；其中
m、ar、r5、r6、r7、w、g、w'和t为如上对于式(i)的化合物定义的。
在根据本发明的式(i)的化合物中，因而涵盖式(iii)至(xi)的那些化合物，每个酸性基团都属于y1-y3和任选地y'1-y'3残基或任何其它任选的基团，例如属于羟基化侧链臂，可以彼此独立地为具有如上定义的合适保护基的保护形式，例如优选地，以c1-c5烷基酯的形式，和更优选地叔丁基酯的形式，如同其中在式(i)中r'为c1-c5烷基的情形，或者当r'为h时，可以为质子化的酸形式。
在一个优选的方面，本发明涉及式(i)的化合物，因而涵盖式(iii)至(xi)的那些化合物，其中酸性基团为质子化的形式，即为-cooh、-po(oh)2或–po(r4)(oh)或其生理学可接受的盐的形式，或呈式-coo-m+、po32-2m+、-pr4o2-m+的衍生物，其中m+为适合的抗衡离子，例如金属离子。
在一个替代性实施方案中，在式(i)中，一个或多个r'为c1-c5烷基，本发明涉及根据上述式(i)的化合物，因而涵盖式(iii)至(x)的那些化合物，其中所述分子的一些或甚至所有酸性基团都是c1-c5烷基酯的形式，例如甲基、乙基或叔丁基酯，例如发现其本身的用途，或者作为在制备期望的式(i)的化合物或其适合的顺磁性配合物或其盐的适合的前体或中间体化合物中的用途。
特别优选的为式(i)的化合物，选自：
或其生理学可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物，因而涵盖式(iii)至(xi)的那些化合物，其为与顺磁性金属离子或放射性核素的络合物或其适合的盐的形式。
优选地，顺磁性金属离子选自：fe(2+)、fe(3+)、cu(2+)、cr(3+)、gd(3+)、eu(3+)、dy(3+)、la(3+)、yb(3+)或mn(2+)。更优选地，顺磁性金属离子为gd(3+)。
在另一方面，提供用于放疗或放射诊断的络合物的优选放射性核素包括105rh、117msn、44sc、47sc、99mtc、94mtc、203pb、67ga、68ga、72as、110in、111in、113in、90y、97ru、60cu、62cu、64cu、52fe、51mn、140la、175yb、153sm、166ho、149pm、177lu、186/188re、165dy、166dy、142pr、159gd、211bi、212bi、213bi、214bi、149pm、67cu、198au、199au、82rb161tb、167tm和51cr。
如之前报道的，本发明的式(i)的化合物及其顺磁性螯合物也可以为可药用盐的形式，特别是与生理学相容的碱或酸的加成盐。
如本文使用的术语“可药用盐”指本发明的化合物的衍生物，其中通过用通常预期作为可药用的任何碱或酸，将任意游离酸性或碱性基团(如果存在)转化成其相应加成盐，适合地改性母体化合物。
可适用于制备本发明的络合物或配体的盐的无机碱的优选的阳离子包括例如碱金属或碱土金属，比如钾、钠、钙或镁的离子。
优选的有机碱阳离子包括例如伯胺、仲胺和叔胺的那些，比如例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、n-甲基葡糖胺、n,n-二甲基葡糖胺。
可适用于制备本发明的络合物的盐的优选的无机酸阴离子包含卤代酸的离子，例如氯化物、溴化物或碘化物，以及其它适合的离子例如硫酸盐。
优选的有机酸阴离子包括碱性物质的盐的成盐制备的制药技术中通常使用的那些，比如例如乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐或草酸盐。
优选的氨基酸的阳离子和阴离子包括例如牛磺酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或天冬氨酸和谷氨酸的阳离子和阴离子。
本身或生理上可接受的盐的形式的式(i)的化合物及其螯合物的制备是本发明的另一个目的。
式(i)的单体化合物及其螯合物可以通过包括下述主要步骤的一般合成方法制备：
a)获得适合的保护形式的大环底物1，例如其中所述底物的酸性基团被保护为叔丁酯；
b)获得烷基化分子2，其中将任何任选的不参与与底物1的偶联反应的官能基团适合地保护；
c)将受保护的底物1与烷基化分子2偶联，得到适合的保护形式的期望的式(i)的化合物，或可选地其中间体3；
d)任选地将所得中间体转化为适合的保护的式(i)的化合物；
e)除去任何保护基并分离式(i)的螯合配体；和
f)将得到的配体与适合的顺磁性金属离子络合，并分离螯合物或其盐。
上述通用方法的单独步骤，综合其任何变体，特别是当涉及保护/脱保护和活化已知官能基团的步骤时，可以根据本领域已知的常规方法进行。
根据本发明的方法的步骤a)的大环底物例如包括下述化合物
其中所有羧基、膦酸基或次膦酸基都适合地保护为叔丁基酯。这些化合物可以例如如wo2005/062828中公开的获得或者可以根据已知的方法制备，例如试验部分中提供的方法。
另一方面，用于本发明的适合的烷基化分子2是市售可获得的，或者可以根据相关领域那些技术人员已知的方法容易地制备。而且，在试验部分中提供了根据本发明的受保护的大环底物、以及烷基化分子2、其偶联以及任选地将所得到的中间体转化为期望的式(i)的化合物的具体方法的实例以及相关操作细节。
作为关于可能的保护基团和裂解条件的一般参考，例如执行上述一般合成方法的步骤e)，参见上文引用的“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis”wiley，第三版，第5章和第7章。
用顺磁性离子、特别是用钆从例如之前通用制备方案的步骤f)获得的式(i)的化合物的络合可以如下进行：例如通过将适合的gd(iii)衍生物、特别是gd(iii)盐或氧化物化学计量加入到配体的溶液中，例如，通过根据熟知的实验方法(例如如在ep230893中所报道的)进行操作。
最后，本发明化合物的任选的成盐反应可以通过适合地将任何游离酸性基团(例如羧酸、膦酸或次膦酸)或游离氨基转化成相应的可药用盐来进行。同样在这种情况下，用于本发明化合物的任选的成盐反应的操作条件全部在本领域技术人员的普通知识范围内。
得到式(i)的化合物及其螯合物的上述通用方法的示例性实施图示在下文中。
例如，式(i)的化合物可以通过使用在以下方案1中图示的合成方法来制备。
方案1
其中使取代基团z的适合的环氧(epoxidic)衍生物与适合地保护的底物1a反应，得到式(i)的受保护的配体，其在保护基团裂解之后与钆金属离子络合，得到期望的式(i)的gd络合物。
包括在大环化合物的7位相同氮原子上的次膦酸残基或在4位连接氮原子的膦酸或次膦酸残基的式(i)的化合物可以以相类似的方法，分别从相应底物1c和1b开始获得，例如如在下述方案2中图示的。
方案2
以同样的方式，可以使用相同的合成方法，例如采用底物化合物1e和1f，适合地得到包括附加到大环化合物的两个氮原子的两个膦酸残基的式(i)的化合物。
式(i)的化合物，其中z为直接连接到大环化合物的羟基化碳原子的合适取代的芳族环，比如例如根据本发明的取代的苯基，可以可选地通过使用下述通用方案3的方法获得，其中q表示环上的取代基团。
方案3
其中通过偶联底物1a与烷基化分子2获得中间体3，通过还原将其转化成受保护的配体4，在裂解保护基之后，用钆金属离子络合，得到期望的式(i)的gd络合物，如上讨论的。
根据本发明的式(viii)的化合物，其中z为烷基，例如被-n(r8)(r9)基团(其中，r8和r9为如上定义的)取代的甲基，可以例如通过下述通用方案4中图示的方法适合地制备，其中-ch2rx为在r8含义之内的基团。
方案4
根据该合成方法，合适保护的胺类(aminic)底物1d
首先，如在下述试验部分中更详细描述的获得，然后通过烷基化将其转化成期望的式(viii)的单-或双-烷基衍生物。例如，如在上述合成方案4中图示的，首先使适合地保护的胺类底物1d与r8cho醛反应，得到相应亚氨基衍生物，在还原之后，其得到具有附加到底物1d的胺类残基的r8基团的单烷基化衍生物3。后者可以适合地脱保护，并与钆(gd3+)金属离子络合，得到期望的式(viii)的化合物，其中r9为h，或者可以进一步例如与适合的亚磷酸酯(例如三(叔丁基)亚磷酸酯)反应，得到受保护形式的相应双烷基化化合物4。然后，通过所有保护基脱保护，得到式(viii)的双烷基化化合物，其可以与如上简述的钆(gd3+)金属离子络合，并呈盐分离，如在下述试验部分中更详细提供的。
而且仍然，根据本发明的二聚化合物可以例如通过使用方案5的通用方法适合地制备，其中x代表式-w-g-w'的桥连部分。
方案5
而且，根据本发明式(i)优选的化合物的制备的具体实例提供在下述试验部分中，其构成对在上述方法中使用的操作条件的一般参考。
根据本发明的式(i)的大环化合物的特征在于在羟基化侧链上包括适合的取代基团z和包括附加到大环笼的氮原子的一个或多个膦酸或次膦酸残基。
本发明确定的式(i)的化合物的顺磁性络合物出人意料地显示改善的弛豫率。
特别地，本发明的顺磁性络合化合物出人意料地显示出在37℃和约1.4t在人血浆中测量的弛豫率r1p值为至少约5.5，优选地高于6.5，更优选地高于7.5mm-1s-1。
尽管不希望受任何特定理论的束缚，但是本申请人认为式(i)的化合物的顺磁性络合物的弛豫性可以由于其包括的特殊结构组分的促进的组合作用而显著改善。
所测量的弛豫率特别地相对于在相同条件下通过目前用于诊断日常实践中的已知mri造影剂(例如包括以
特别地，如实验部分的表a所示，本发明的顺磁性络合化合物显示的弛豫率r1p值为类似的大环市售造影剂(比如上述提及的
实际上，在37℃和1.41t人类血浆中比较例1获得的弛豫率r1p值为4.5mm-1s-1，对于包含附加羟基化碳原子的磺酰胺残基的螯合物7和在相同位置具有氨基甲酸酯残基的螯合物21，其在相同条件下分别升高至8.2和8.8mm-1s-1。
有利地，与在诊断日常实践中的目前的造影剂相比，由本发明的试剂显示的高弛豫率可以进一步允许减少它们的诊断有效剂量。
本申请人进一步观察到本发明的附加到大环化合物的氮原子的膦酸或次膦酸残基也可有助于提高相应顺磁性络合物在水中的溶解度，因而允许获得适用于人类患者的诊断成像的其生理学可接受的水性制剂，其可能是以其他方式用相应羧基络合物几乎不可获得的。
因而，发现顺磁性络合物，尤其是式(i)的化合物的钆络合物，或其可药用盐有利地用于制备预期通用于人体或动物体器官、组织、或区域的体内或体外、离体诊断成像的药物制剂。
当在下文中提及式(i)的化合物的各种用途和应用时，预期这样的用途和应用很可能适用于本文所述的这种化合物的任何特定实施方案。
根据一个另外的方面，本发明涉及与顺磁性金属离子、尤其是钆的络合物形式的式(i)的化合物或其可药用盐在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂通过使用mri技术用于人体或动物身体器官、组织或区域或生物样品(包括源自活哺乳动物患者、优选人类患者的细胞、生物流体和生物组织)的体内或体外、离体的诊断成像。
本发明的一个进一步的方面涉及用于诊断用途的药物组合物，其包括与一种或多种生理上可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂混合的顺磁性金属络合物形式的式(i)的化合物或其药用盐。优选地，所述药物组合物是产生对比度的组合物，更优选地是包括至少一种根据本发明的gd-络合物的产生mri对比度的组合物。
在一个另外的方面，本发明涉及mri造影剂，其包括有效量的至少一种根据本发明的螯合化合物，尤其是式(i)的钆络合物或其可药用盐与一种或多种可药用赋形剂、稀释剂或溶剂的组合。
就此而言，并且除非另有规定，否则如本文使用的术语“有效量”或“有效剂量”指任何量的根据本发明的式(i)的顺磁性螯合物或其药物组合物，其足以实现其预期的诊断目的：即，例如，显影包括细胞、生物流体和生物组织的生物要素以及患者的身体器官、组织或区域。
除非另外指出，否则如本文使用的“个体患者”或“患者”指活的人类或动物患者，且优选正在进行mr诊断评价的人类。
另一方面，关于剂量、剂型、施用方式、可药用载体、稀释剂、赋形剂、佐剂等的细节是本领域已知的。
有利地，由于弛豫率提高，根据本发明的顺磁性络合物可以以相对于市售mri造影剂通常更低的剂量给药。
例如，由在日常实践中使用的mri造影剂的剂量(其对于成人患者通常为约0.2ml/kg体重)的约90％、更优选80％、和至多60％的由本发明鉴定的钆络合化合物的剂量，可以获得令人满意的诊断mri图像，为医师提供足够的诊断支持。
根据本发明的适合的药物组合物可以根据常规方法呈适合于施用给人类的药物组合物制备。
根据所有上述内容，可以容易地预见，选择由本发明鉴定的式(i)的顺磁性络合化合物具有广泛的应用，因为它们可用于血管内(例如静脉内、动脉内、冠状动脉内(intracoronaric)、心室内施用等)、鞘内、腹膜内、淋巴内和腔内施用。进一步，它们适于口服或肠胃外施用，因此，特别地用于胃肠道成像。
例如，对于肠胃外施用，它们可以优选地配制成无菌水溶液或混悬剂，其ph范围可以为6.0至8.5。
这些制剂可以冻干并原样供应，在使用前重构。
对于胃肠使用或对于体腔中注射，可以将这些药剂配按程序制成溶液或混悬剂，其任选含有合适赋形剂以便例如控制粘度。
本发明的化合物的溶液或混悬剂也可配制成气雾剂，用于气雾剂-支气管造影和滴注。
例如，如上所述，它们也可以被包封到脂质体中或者甚至构成脂质体本身，因而可以用作单层或多层囊泡。
在一个优选的方面，将根据本发明的药物组合物适当配制在成等渗无菌水性、任选缓冲的溶液中，用于肠胃外施用，最优选地用于静脉内或动脉内施用。
更优选地，所述诊断组合物具有浓度0.002和1.0m的式(i)的顺磁性络合物，并且例如作为推注(bolus)或者作为以时间分开的两个或多个剂量或作为恒定或非线性流动输注来提供。
在一个进一步的方面，本发明涉及包括式(i)的顺磁性螯合物或其可药用盐的药物组合物用于病理学系统(包括源自活哺乳动物患者、优选人类患者的细胞、生物流体和生物组织)、以及人体器官、区域或组织的体外(离体)和体内的诊断成像的用途，以及用于监测所述病变的进展和治疗学治疗结果的用途。
在一个另外的方面，本发明涉及一种通过使用mri技术对身体器官、组织或区域进行体内成像的方法，其包括使用包括根据本发明的式(i)的顺磁性螯合物或其生理学上可接受的盐的药物组合物。
在一个实施方案中，所述mri成像方法包括需要诊断评估的人或动物患者施用诊断有效量的包含与顺磁性金属离子、优选与gd3+金属离子的络合物形式的式(i)的化合物的本发明组合物，然后通过使用mri技术对所述施用的或预先施用的患者进行诊断成像。
根据一个特别优选的实施方案，上述mri方法在人体或动物体上进行，所述人体或动物体适合地预先施用诊断有效量的如上定义的本发明的组合物。
更特别地，根据一个优选的实施方案，本发明涉及一种通过使用mri技术对人或动物体器官或组织体内成像的方法，其包括下述步骤：
a)使预先施用包含顺磁性络合物形式的式(i)的化合物或其可药用盐的本发明的组合物、且位于mri成像系统中的人或动物，接受选择的辐射频率以激发活性顺磁性底物的非零质子自旋核；和
b)记录来自所述激发核的mr信号。
在仍然另一个方面，本发明提供了用于通过使用mri技术对生物样品(包括源自活体哺乳动物患者，优选人类患者的细胞、生物液体和生物组织)进行体外(离体)成像的方法，其包括使有效量的式(i)的顺磁性络合物或其生理学可接受的盐与感兴趣的生物样品接触，然后通过使用mri技术从所述样品获得mri信号。
本发明的优选的化合物和其制备中间体的非限制性实例报道在下面的部分中，旨在更详细地说明本发明而不限制其范围。
试验部分
实施例1∶底物化合物1a的制备
通过使用wo2005/062828中报道的方法，根据下述合成方案6获得起始化合物1a的制备。
方案6
实施例2∶底物化合物1b的制备
使用在下述合成方案7中报道的方法获得起始化合物1b的制备。
方案7
在70℃下，加热化合物1(如j.org.chem.2003，68，2956-2959中报道的制备；50mmol)、低聚甲醛(1.5g；50mmol)和三(叔丁基)亚磷酸酯(12.5g；50mmol)(如tetrahedronlett.2005，46，4707-4710中报道的制备)的混合物16小时。在此之后，加入更多低聚甲醛(0.3g；10mmol)和三(叔丁基)亚磷酸酯(2.5g；10mmol)，并再加热该混合物16小时。在真空下，蒸发该混合物，得到残余物，通过快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化，得到底物1b(10.6g)。产率35％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
实施例3∶底物化合物1c的制备
使用在下述合成方案8中报道的方法获得起始化合物1c的制备。
方案8
搅拌化合物1(如synthesis1997，759-763中报道的制备)(20g；50mmol)、化合物2(如tetrahedronlett.2013，54，6378-6380中报道的制备)(11.5g；50mmol)和k2co3(13.8g；100mmol)在乙腈(250ml)中的混合物，并在70℃下加热16小时。然后，在真空下，过滤该混合物，得到残余物，通过快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化，得到底物1c(8.55g)。产率32％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
实施例4∶底物化合物1d的制备
使用下述合成方案9获得起始化合物的制备。
方案9
a)化合物2的制备
已经如j.org.chem.1988，53，3457-3465中报道的合成了化合物1。已经如wo2008/126034中报道的合成了化合物2。
b)中间体3的制备
将环氧化物2(20.7g；0.10mol)加入到底物1a(如wo2005/062828中所述获得的)(41.4g；0.034mol)在乙腈(300ml)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(35.4ml；2.10mol)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃48小时，然后蒸发。将得到的残余物溶于etoac(200ml)中，用水(4×50ml)、盐水(4×50ml)洗涤并蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液ch2cl2/meoh＝25:1，然后9:1)纯化残余物，得到中间体3(40.8g)。产率∶74％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)脱保护
将中间体3(55.17g；0.0764mol)溶于meoh(200ml)中，并加入5％钯碳(2.2g)。在环境温度和压力下，氢化该混合物4小时，然后过滤，并蒸发溶液，得到底物化合物1d(45g)。产率∶100％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
实施例5∶底物化合物1e的制备
使用下述合成方案10获得起始化合物的制备。
方案10
加入化合物1(如tetrahedronlett.2005，46，4707-4710中报道的制备)(26g；30.5mmol)在meoh(250ml)中的溶液与5％钯碳(5g)，并在室内压力和温度下氢化8小时。将催化剂过滤，并蒸发溶液，得到残余物。然后，将残余物溶于乙腈(250ml)中，并向该溶液中加入溴乙酸叔丁酯(5.85g；30mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(3.88g；30mmol)。搅拌该反应混合物48小时，然后蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化残余物，得到底物1e(5.76g)。产率27％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
实施例6∶底物化合物1f的制备
使用下述合成方案11获得起始化合物的制备。
方案11
a)化合物2的制备
在60℃下，加热化合物1(如tetrahedron2004，60，5595-5601中报道的制备)(17.6g；50mmol)、低聚甲醛(3g；100mmol)和三(叔丁基)亚磷酸酯(25g；100mmol)(如tetrahedronlett.2005，46，4707-4710中报道的制备)的混合物24小时。在此之后，加入更多低聚甲醛(0.6g；20mmol)和三(叔丁基)亚磷酸酯(5g；20mmol)，并加热混合物24小时。在真空下蒸发该混合物，得到残余物，通过快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化，得到化合物2(16.4g)。产率43％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)底物1f的制备
加入中间体2(15g；19.6mmol)在etoh(200ml)中的溶液与10％钯碳(1.5g)，并在室内压力和温度下氢化16小时。将催化剂过滤，并蒸发溶液，得到残余物。然后，将残余物溶于乙腈(250ml)中，并向该溶液中加入溴乙酸叔丁酯(3.7g；19mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(5.2g；40mmol)。搅拌该反应混合物48小时，然后蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化残余物，得到底物1f(5.2g)。产率38％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
实施例7∶比较化合物1的制备
通过使用下述合成方案12获得比较化合物1的制备。
方案12
a)化合物2的制备
在0℃下，将三氟乙酸(10ml)加入到1a(2.76g；4.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物6小时，然后蒸发；将残余物溶于tfa(20ml)中，并在室温下搅拌该混合物16小时，然后蒸发。将残余物溶于水(30ml)中，并加入环氧丙烷(0.38g；6.5mmol)，然后加入1mnaoh直到ph11。在40℃下，加热该混合物8小时，然后在室温下加热16小时。蒸发该混合物，并通过首先在sephadexg10柱(洗脱液∶水)上洗脱，然后在amberchromcg161m柱(洗脱液∶梯度水/乙腈)上洗脱纯化残余物，得到呈固体的螯合配体2(1.12g)。产率57％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)络合
将氧化钆(0.87g；2.4mol)加入到配体2(2.1g；4.77mol)在水(50ml)中的溶液中，搅拌得到的混合物，在55℃下加热24h小时，并在70℃下加热12小时。将混浊的溶液在milliporeha0.45μm上过滤，并在sephadexg10柱(洗脱液∶水)上纯化滤液，得到呈固体的比较化合物1(2.88g)。产率98％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例8∶螯合物1的制备
通过使用下述合成方案13获得螯合物1的制备。
方案13
a)中间体3的制备
将市售可获得的苄基缩水甘油醚2(5.8；0.035mol)加入到如实施例1中报道得到的底物1a(18.5g；0.03mol)在mecn(150ml)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(16ml)中的溶液中。将混合物加热至60℃72小时，然后蒸发。将残余物溶于etoac(200ml)中，并用水(4x50ml)、盐水(4×50ml)洗涤溶液，然后蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化粗物质，得到中间体3(11.7g)。产率∶51％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
将三氟乙酸(10ml)加入到中间体3(11.7g；0.015mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(30ml)和三-异丙基硅烷(0.1ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后用乙醚(400ml)稀释，得到固体，将其过滤，用乙醚洗涤，并干燥。将得到的粗产物溶于水(30ml)中，并通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到期望的化合物4(4.2g)。产率：51％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氧化钆(296mg；0.85mmol)加入到化合物4(962mg；1.7mmol)溶于水(20ml)中的溶液，搅拌该混合物，并加热至90℃。在一小时之后，将混浊的溶液在milliporeha0.45μm上过滤，浓缩，并通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到呈固体的络合化合物1(1.05g)。产率∶89％。
标题化合物99.3％(hplc，面积％)
质谱和元素分析与预期的结构一致。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1b(如实施例2中报道的合成)，类似地制备螯合物2。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1e(如实施例5中报道的合成)，类似地制备螯合物3。
通过使用底物化合物1a和1,2-环氧-3-苯氧基丙烷(市售可获得的，例如来自sigma-aldrich目录)，并按照相同的合成策略，类似地制备螯合物4。
通过使用底物化合物1a和4-甲氧基苄基缩水甘油醚(如tetrahedronlett.2014，55，4054-4056中报道的制备)，并按照相同的合成策略，类似地制备螯合物5。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1a与2-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)环氧乙烷(如synlett2015，26，1977-1980中报道的制备)，类似地制备螯合物6。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1a与3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(市售可获得的)，类似地制备螯合物17。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1c(如实施例3中报道的合成)，类似地制备螯合物20。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1f(如实施例6报道的合成)，类似地制备螯合物26。
实施例9∶螯合物7的制备
使用下述合成方案14获得起始化合物的制备。
方案14
a)中间体1的制备
在0℃下，将苯磺酰氯(35.3g；0.20mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液慢慢地加入到烯丙胺(12.5g；0.22mol)和dipea(42.5g；0.33mol)在二氯甲烷(250ml)中的搅拌溶液中。在20℃下，搅拌该溶液2小时，然后用水(100ml)、1nhcl直到酸性ph、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将溶液蒸发，得到呈残余物的化合物1(40.2g)。产率∶93％。
1h-nmr，13c-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)中间体2的制备
将3-氯过苯甲酸(29.5g；0.120mol)在氯仿(150ml)中的溶液滴加到化合物1(20.0g；0.10mol)在氯仿(150ml)中的溶液中，并搅拌混合物18小时。然后，将溶液用5％nahco3水溶液洗涤直至碱性ph，用水(200ml)与盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到油性残余物。通过硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/etoac)纯化粗产物，得到化合物2(19.0g)。产率∶89％。
1h-nmr，13c-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)中间体3的制备
在60℃下，搅拌如实施例1中所述获得的底物1a(23.9g；0.039mol)、化合物2(9.8g；0.046mol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(21ml)在mecn(200ml)中的混合物72小时。将溶液浓缩至残余物，将其溶于etoac(200ml)中。用水(4x50ml)、盐水(4x50ml)洗涤溶液，并蒸发，得到残余物，通过快速-硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化，得到化合物3(23.5g)。产率∶73％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
d)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(30ml)加入到中间体3(23.5g；0.029mol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(90ml)和三-异丙基硅烷0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物48小时，然后用乙醚(600ml)稀释，得到固体，将其过滤，用乙醚洗涤，并干燥。将得到的粗产物溶于水(30ml)中，并通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到期望的化合物4(8.8g)。产率：51％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将氯化钆六水合物(1.486g；4.0mmol)在水(20ml)中的溶液加入到化合物4(2.53g；4.0mmol)在水(50ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8；将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物5(3.0g)。产率∶97％。
hplc纯度∶99.7％.
质谱和元素分析与预期的结构一致。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1b(如实施例2中报道的合成)，类似地制备螯合物8。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1e(如实施例5中报道的合成)，类似地制备螯合物9。
按照相同的合成策略，并使用底物化合物1f(如实施例6报道的合成)，类似地制备螯合物10。
实施例10∶螯合物11的制备
使用下述合成方案15获得起始化合物的制备。
方案15
a)化合物2的制备
在-8℃下，将3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯1(如j.med.chem.2007，50，442-454中报道的获得)(4.12g；17.6mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液慢慢地加入到底物1d(如实施例4中描述的获得)(10g；14.7mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(5ml)在ch2cl2(150ml)中的溶液中。在加入结束时，使温度上升至20℃，并搅拌混合物16小时。用水(3×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤溶液，然后将有机相干燥(na2so4)，并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物2(12g)。产率∶93％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(5ml)加入到中间体2(10g；11.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(50ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。将残余物溶于水(50ml)中，并加入2mnaoh水溶液，直到ph＝10。将溶液加热至40℃，并搅拌8小时，保持ph恒定在10。将该溶液冷却，并加入2mhcl水溶液直到ph＝1。
然后，通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物3(4.16g)。产率：57％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(2.03g；5.5mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物3(3.5g；5.5mmol)在水(70ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物4(4.24g)。产率∶92％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例11∶螯合物12的制备
使用下述合成方案16获得起始化合物的制备。
方案16
a)化合物2的制备
在0℃下，将2-[4-(氯磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯1(如molecules2009，14，5247-5280中报道的制备)(2.63g；9.8mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液慢慢地逐滴加入到底物1d(如实施例4中描述的制备)(4.5g；6.6mmol)和三乙胺(3ml)在ch2cl2(20ml)中的溶液中。在加入结束时，使温度升高至20℃，并搅拌混合物48小时。将溶液蒸发，得到残余物，将其溶于etoac(80ml)中，用水(4×50ml)和盐水(4×50ml)洗涤，然后将有机相干燥(na2so4)，并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物2(5.6g)。产率∶94％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(5ml)加入到化合物2(5g；5.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(20ml)和三-异丙基硅烷(0.1ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。将残余物悬浮在水(50ml)中，并加入2mnaoh水溶液，直到ph＝12。搅拌该溶液16小时。将该溶液冷却，并加入2mhcl水溶液，直到ph＝1。然后，通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物3(1.48g)。产率：39％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(2.23g；6mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物3(4.1g；6mmol)在水(100ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物4(4.63g)。产率∶89％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例12∶螯合物13的制备
使用下述合成方案17获得起始化合物的制备。
方案17
a)化合物2的制备
将2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮(如arkivoc2014，(iii)，256-273中报道的获得)(21g；86mmol)在乙腈(100ml)中的溶液加入到底物1a(如实施例1中报道的获得)(52.2g；86mmol)和k2co3(13.8g；100mmol)在乙腈(200ml)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物24小时。将混合物过滤，并蒸发，得到残余物，将其溶于ch2cl2(200ml)中，用盐水(2×200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物2(36.4g)。产率∶55％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)化合物3的制备
将5％钯碳(5g)加入到化合物2(30.8g；40mmol)和甲酸铵(37.8g；600mmol)在meoh(300ml)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物16小时，然后过滤并蒸发。用ch2cl2(400ml)和盐水(300ml)溶解残余物。分离有机相，用盐水(3×150ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物3(20.7g)。产率∶70％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)化合物4的制备
将硼氢化钠(16.7g；441mmol)分批加入到保持在0℃下的化合物3(14.8g；20mmol)在无水meoh(100ml)中的溶液中。在室温下，搅拌溶液6小时，然后蒸发，并将残余物溶解在ch2cl2(300ml)和饱和的nh4cl水溶液(400ml)中。分离有机相，用nh4cl水溶液(2×200ml)、盐水(2×200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物4(9.94g)。产率∶67％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
d)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(10ml)加入到化合物4(9g；12mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(40ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物5(4.4g)。产率：71％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将氯化钆六水合物(2.86g；7.7mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物5(4.0g；7.7mmol)在水(100ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物6(4.8g)。产率∶90％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例13∶螯合物14的制备
使用下述合成方案18获得起始化合物的制备。
方案18
a)化合物2的制备
将1-[2-(苄氧基)苯基]-2-溴乙酮(如bioorg.med.chem.lett.2004，14，4013-4017中报道的获得)(13.6g；45mmol)在乙腈(50ml)中的溶液加入到底物1a(如实施例1中报道的获得)(23.7g；39mmol)和k2co3(8g；58mmol)在乙腈(200ml)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物24小时。将混合物过滤，并蒸发，得到残余物，将其溶于ch2cl2(200ml)中，用盐水(4×200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物2(32.4g)。产率∶89％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)化合物3的制备
将硼氢化钠(6.8g；180mmol)分批加入保持在0℃下的化合物2(30g；36mmol)在无水meoh(300ml)中的溶液中。在室温下，搅拌溶液6小时，然后蒸发，并将残余物溶解在ch2cl2(300ml)中，用饱和的nh4cl水溶液(2×250ml)、盐水(2×250ml)洗涤有机相，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物3(17.7g)。产率∶59％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(20ml)加入到化合物3(15g；18mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液4小时，并将残余物溶于三氟乙酸(100ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物4(8.1g)。产率：74％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将氯化钆六水合物(4.27g；11.5mmol)在水(75ml)中的溶液加入到化合物4(7g；11.5mmol)在水(150ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物5(8.3g)。产率∶92％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
e)氢化
将5％钯碳(2g)加入到钆络合物5(7.5g；9.6mmol)在水(150ml)和etoh(150ml)中的溶液中。进行氢化反应6小时(室温，1atm)，然后过滤催化剂，并用水洗涤。浓缩有机溶液以除去有机溶剂，在milliporeha0.45μm上过滤并冻干，得到呈固体的络合化合物6(6.27g)。产率94％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例14∶螯合物15的制备
使用下述合成方案19获得起始化合物的制备。
方案19
a)化合物2的制备
将2-溴乙酰基苯甲酸甲酯(如molecules2006，11，574-582中报道的获得)(21g；82mmol)在乙腈(100ml)中的溶液加入到底物1a(如实施例1中报道的获得)(50g；82mmol)和k2co3(13.8g；100mmol)在乙腈(200ml)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物24小时。将混合物过滤，并蒸发，得到残余物，将其溶于ch2cl2(200ml)中，用盐水(4×200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物2(55.9g)。产率∶87％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)化合物3的制备
将硼氢化钠(12.1g；320mmol)分批加入保持在0℃下的化合物2(50g；64mmol)在无水meoh(400ml)中的溶液中。在室温下，搅拌溶液8小时，然后蒸发，并将残余物溶解在ch2cl2(400ml)中，用饱和的nh4cl水溶液(2×250ml)、盐水(2×250ml)洗涤有机相，干燥(na2so4)并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物3(31.3g)。产率∶65％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(50ml)加入到化合物3(30g；40mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(150ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物4(16.7g)。产率：79％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将2mnaoh加入到化合物4(15g；28.4mmol)在水(250ml)中的溶液中，直到ph12，并搅拌该混合物24小时。加入氯化钆六水合物(10.55g；28.4mmol)在水(75ml)中的溶液，并用2nnaoh调节ph为8。将该溶液加热至50℃，搅拌8小时，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物5(18.6g)。产率∶88％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例15∶螯合物16的制备
使用下述合成方案20获得起始化合物的制备。
方案20
a)化合物3的制备
在室温下，将苯-1,3-二磺酰氯(市售可获得的)(8.25g；30mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液慢慢地加入到底物1d(如实施例4中获得的)(40.8g；60mmol)和二异丙基乙胺(12ml)在ch2cl2(300ml)中的溶液中。搅拌混合物24小时，然后用水(2×200ml)、盐水(2×200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物3(32.8g)。产率∶70％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(100ml)加入到化合物3(30g；19mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中。在8小时之后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(200ml)和三-异丙基硅烷(0.4ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物4(14.6g)。产率：69％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(8.03g；21.6mmol)在水(100ml)中的溶液加入到化合物4(12g；10.8mmol)在水(250ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物5(13.4g)。产率∶85％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例16∶螯合物18的制备
使用下述合成方案21获得起始化合物的制备。
方案21
a)化合物3的制备
在室温下，搅拌底物1a(24.7g；40.7mmol)和化合物2(如eur.j.org.chem.2001，875-896中报道的获得)(6g；20.3mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液48小时。将该混合物蒸发，并通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化残余物，得到化合物3(18g)。产率∶59％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(40ml)加入到化合物3(15.1g；10mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。在8小时之后，将溶液蒸发，并将残余物溶于三氟乙酸(100ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到化合物4(6.6g)。产率：62％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(4.09g；11mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物4(5.8g；5.5mmol)在水(100ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物5(6.6g)。产率∶85％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例17∶螯合物19的制备
使用下述合成方案22获得起始化合物的制备。
方案22
a)化合物1的制备
将3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(如j.med.chem.2007，50，442-454中报道的获得)(35.2g；0.15mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液慢慢地加入到烯丙胺(9.1g；0.16mol)和dipea(23.3g；0.18mol)在二氯甲烷(250ml)中的搅拌溶液中。在20℃下，搅拌该溶液8小时，然后用水(2×100ml)、1nhcl直到酸性ph、水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。将溶液蒸发，得到化合物1(36.4g)。产率∶95％。
1h-nmr、13c-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)化合物2的制备
将3-氯过苯甲酸(29.5g；0.120mol)在氯仿(150ml)中的溶液滴加到化合物1(25.5g；0.10mol)在氯仿(150ml)中的溶液中，并搅拌混合物24小时。然后，将溶液用5％nahco3水溶液洗涤直至碱性ph，用水(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液∶梯度正庚烷/etoac)纯化粗产物，得到化合物2(24.7g)。产率∶91％。
1h-nmr、13c-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)化合物3的制备
在60℃下，搅拌如实施例3中所述获得的底物1c(20g；37.4mmol)、化合物2(11.1g；40.9mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(20ml)在mecn(200ml)中的混合物72小时。将溶液浓缩，得到残余物，将其溶于etoac(250ml)中。用水(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤该溶液，并蒸发，得到残余物，通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh纯化，得到化合物3(21.8g)。产率∶70％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
d)脱保护
将化合物3(20g；24mmol)在6mhcl(250ml)中的混合物加热回流16小时。将溶液蒸发，并通过在amberchromecg161m柱(洗脱液∶梯度水/mecn)上的色谱纯化残余物，得到化合物4(13g)。产率∶80％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将氯化钆六水合物(5.46g；14.7mmol)在水(80ml)中的溶液加入到化合物4(10g；14.7mmol)在水(200ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn)纯化，得到钆络合物5(10.7g)。产率∶88％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例18∶螯合物20的制备
使用下述合成方案23获得起始化合物的制备。
方案23
a)化合物3的制备
在60℃下，搅拌如实施例3中所述获得的底物1c(20g；37.4mmol)、苄基缩水甘油醚2(市售可获得的)(6.9g；42mol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(20ml)在mecn(200ml)中的混合物72小时。将溶液浓缩至残余物，将其溶于etoac(250ml)中。用水(2×100ml)、盐水(2×100ml)洗涤溶液，并蒸发，得到残余物，通过快速-硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化，得到化合物3(20.4g)。产率∶78％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
将化合物3(18g；25.8mmol)在6mhcl(250ml)中的混合物加热回流16小时。将溶液蒸发，并通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化残余物，得到化合物4(11.8g)。产率∶82％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(5.57g；15mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物4(8.4g；15mmol)在水(200ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物5(10.3g)。产率∶96％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例19∶螯合物21的制备
按照方案24的合成方法进行制备。
方案24
a)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(40ml)加入到如实施例4中所述获得的中间体3(40.5g；0.05mol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。然后，将溶液蒸发，并将残余物溶于三氟乙酸(180ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌该混合物24小时，然后用乙醚(900ml)稀释，得到固体，将其过滤，用乙醚洗涤并干燥。然后，通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到所述期望的化合物4(15.6g)。产率：53％。
hplc纯度：99％.
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)络合
将氯化钆六水合物(1.97g；5.3mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物4(3.3g；5.3mmol)在水(50ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物5(3.86g)。产率∶95％。
hplc纯度∶100％.
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例20∶螯合物22的制备
按照方案25的合成方法进行制备。
方案25
a)化合物3的制备
将2-苄氧基乙基氯甲酸酯(市售可获得的)(7g；33mmol)加入到底物1d(如实施例4中报道的获得)(20.4g；30mmol)和三乙胺(3.5g；3.5mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。用水(3×100ml)、盐水(3×100ml)洗涤该混合物，并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化粗物质，得到化合物3(23.7g)。产率∶92％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(30ml)加入到中间体3(21.5g；25mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(100ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。然后，通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化粗产物，得到所述期望的化合物4(10.6g)。产率：67％。
hplc纯度：98％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(3.7g；10mmol)在水(100ml)中的溶液加入到化合物4(6.3g；10mmol)在水(100ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberchromecg161m柱上的色谱(洗脱液∶水/mecn＝9:1)纯化，得到钆络合物5(7.3g)。产率∶90％。
hplc纯度：99％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
按照相同的合成策略，并使用2-甲氧基乙基氯甲酸酯(市售可获得的)，类似地制备螯合物23。
按照相同的合成策略，并使用氯甲酸环己酯(市售可获得的)，类似地制备螯合物24。
实施例21∶螯合物25的制备
按照方案26的合成方法进行制备。
方案26
a)化合物3的制备
在0℃下，将异氰酸苯酯2(市售可获得的)(3.6g；30mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液慢慢地加入到底物1d(如实施例4中获得的)(20.4g；30mmol)在ch2cl2(200ml)中的溶液中。在加入结束时，使温度上升至20℃，并搅拌混合物24小时。用水(3×100ml)、盐水(3×100ml)洗涤溶液，然后将有机相干燥(na2so4)，并蒸发，得到残余物。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化粗物质，得到化合物3(21.3g)。产率∶89％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在0℃下，将三氟乙酸(15ml)加入到中间体3(20g；25mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。然后，蒸发溶液，并将残余物溶于三氟乙酸(100ml)和三-异丙基硅烷(0.2ml)中。在室温下，搅拌混合物24小时，然后蒸发。然后，通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化残余物，得到化合物4(9.6g)。产率：67％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(5.5g；14.8mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物4(8.5g；14.8mmol)在水(150ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexe750柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物5(9.44g)。产率∶85％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例22∶螯合物27的制备
按照方案27的合成方法进行制备。
方案27
a)化合物2的制备
在室温下，搅拌1(如tetrahedronlett.2008，49，6308-6310中报道的获得)(12.3g；0.040mol)、亚磷酸三乙酯(26.6g；0.160mol)和低聚甲醛(4.8g；0.160mol)的混合物96小时。在真空下蒸发挥发物，并通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液∶ch2cl2/meoh的梯度)纯化残余物，得到化合物2(19.4g)。产率∶64％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)化合物3的制备
将5％钯碳(4g)加入到化合物2(15.1g；20mmol)在etoh(200ml)中的溶液中。进行氢化反应8小时(室温，1atm)，然后过滤催化剂。在milliporeha0.45μm上再过滤有机溶液，然后蒸发，得到化合物3(12.1g)。产率：97％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)化合物5的制备
将市售可获得的苄基缩水甘油醚4(3g；18mmol)加入到化合物3(9.34g；15mmol)在mecn(150ml)中的溶液中。将混合物加热回流48小时，然后蒸发。将残余物溶于etoac(200ml)中，并用盐水(3×100ml)洗涤溶液，然后蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化粗物质，得到中间体5(9.8g)。产率∶83％。
1h-nmr、13c-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)脱保护
在室温下，搅拌化合物5(8.7g；11mmol)在6mhcl(200ml)中的混合物16小时，然后加热回流36小时。将溶液蒸发，并通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化残余物，得到化合物5(4.4g)。产率∶65％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(2.42g；6.5mmol)在水(25ml)中的溶液加入到化合物5(4g；6.5mmol)在水(100ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物6(5g)。产率∶93％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例23∶螯合物28的制备
按照方案28的合成方法进行制备。
方案28
a)化合物3的制备
化合物1(如实施例24中报道的获得)(18.7g；30mmol)和化合物2(如实施例11中报道的获得)(7g；33mmol)在mecn(250ml)中的溶液。将混合物加热回流48小时，然后蒸发。将残余物溶于etoac(200ml)中，并用盐水(3×100ml)洗涤溶液，然后蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱液∶梯度ch2cl2/meoh)纯化粗物质，得到中间体3(18.8g)。产率∶75％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
b)脱保护
在室温下，搅拌化合物3(16.7g；20mmol)在6mhcl(300ml)中的混合物16小时，然后加热回流36小时。将溶液蒸发，并通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化残余物，得到化合物4(9g)。产率∶67％。
1h-nmr、13c-nmr、31p-nmr和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将氯化钆六水合物(4.46g；12mmol)在水(50ml)中的溶液加入到化合物4(8g；12mmol)在水(200ml)中的溶液中。用2nnaoh使ph升高至8，并将搅拌的溶液加热至50℃，然后用1nhcl中和至ph7，最后通过在amberlitexad1600柱上的色谱(洗脱液∶梯度水/mecn)纯化，得到钆络合物5(10.1g)。产率∶95％。
质谱和元素分析与预期的结构一致。
实施例24:弛豫(relaxometric)性质
已经在37℃下，在不同的磁场强度(例如，包括0.47和1.41t)下，和在不同的介质(生理溶液和人血浆)中，测定根据本发明的一些代表性的络合化合物的弛豫性质，并与在相同条件下对于具有类似环状配位笼的一些市售gd-络合物测量的弛豫率值相比较。
材料
装置
采用在20mhz的质子拉莫频率操作的minispecmq-20光谱仪(brukerbiospin，germany)在0.47t下测量纵向水质子弛豫率(r1＝1/t1)；使用在60mhz的质子拉莫频率下操作的minispecmq-60光谱仪(brukerbiospin，germany)在1.41t下进行mr实验。
方法
样品制备
所有测试物品均按供应使用，并通过称量所需量的顺磁性螯合物在选择的介质(生理溶液或人血浆)中稀释，以获得5或10mm起始溶液。
弛豫率(relaxivitymeasurement)测量
已经通过进一步稀释起始的5或10mm溶液制备了每种介质的五种不同浓度的样品(0.1、0.25、0.5、0.75和1mm)。
弛豫(relaxationmeasurement)测量
在通过连接到光谱仪的样品架的恒温槽保持恒定的37℃的预设样品温度下，在0.47t和1.41t下进行弛豫率测量。五种样品溶液已经在外部恒温槽中，在37℃下初步预热，然后在内浴中保持10分钟以确保温度的稳定。通过标准反转恢复序列测量纵向弛豫时间t1，其中反转时间(ti)在15个步骤中从10ms变化为至少5倍的t1。通过
结果
在下表a中，概述了在37℃下，在生理溶液和人血浆中从根据本发明的一些代表性化合物获得的弛豫率值r1p，以及测试化合物的结构和施加的磁场强度(t)，并与对临床实践中一些商业造影剂所测量的相应值进行比较。
表a
结论
所研究的造影剂的弛豫率(在人血浆中)的范围在0.47t下为在5.2(对于未取代的比较1)和11.45(对于螯合物21)mm-1s-1之间。如预期的那样，增加磁场强度时，这些值降低。这些结果证实，由本发明的式(i)的化合物的顺磁性络合物，尤其是gd3+络合物代表的特定选择显示增加的弛豫率r1p，其为在人血浆中、在37℃下的相同的条件下日常诊断实践中目前使用的造影剂(比如