本申请要求于2016年1月6日提交的共同待审的第62/275,376号美国临时专利申请的优先权，其内容援引加入本文。发明领域本申请涉及新的氟化喹唑啉衍生物，其制备方法、包含其的组合物以及其在治疗中的用途。更特别地，本申请涉及用于治疗由表皮生长因子受体(egfr)介导的疾病、病症或病况的化合物。这样的化合物及其盐可用于治疗或预防许多不同的癌症。本申请还涉及包含所述化合物及其盐(尤其是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物，用于制备所述化合物的中间体以及涉及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同egfr型介导的疾病的方法。发明背景表皮生长因子受体(egfr)是erbb受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。通过结合诸如表皮生长因子(egf)的生长因子配体，受体可与另一个egfr分子同源二聚化或与另一种家族成员(诸如，erbb2(her2)、erbb3(her3)或erbb4(her4))异源二聚化。erbb受体的同源和/或异源二聚化导致细胞内结构域中的关键酪氨酸残基的磷酸化，并导致参与细胞增殖和存活的许多细胞内信号转导途径的刺激。erbb家族信号转导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管生成和肿瘤细胞的存活，并且已在许多人类癌症中被描述，包括肺癌、头颈癌和乳腺癌。因此，erbb家族代表了抗癌药物开发的合理靶点，并且许多靶向egfr或erbb2的剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼(iressatm)、厄洛替尼(tarcevatm)和拉帕替尼(tykerbtm,tyverbtm)。erbb受体信号转导及其参与肿瘤发生的详细综述提供于newenglandjournalofmedicine(2008)vol.358,1160-74和biochemicalandbiophysicalresearchcommunications(2004)vol.319,i-ii。2004年，据报道(science[2004]vo1.304,1497-500和newenglandjournalofmedicine[2004]vol.350,2129-39)，egfr的活化突变与对吉非替尼在非小细胞肺癌(nsclc)中的治疗的反应有关。最常见的egfr活化突变，l858r和de1e746_a750，相对于野生型(wt)的egfr，导致对小分子酪氨酸激酶抑制剂(诸如，吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力的增加，和对三磷酸腺苷(atp)的亲和力降低。最终，对用吉非替尼或厄洛替尼治疗出现获得性耐药性，例如，通过看门基因(gatekeeper)残基t790m的突变，据报道其在50％的临床耐药患者中检测到。据信这种突变不会阻碍吉非替尼或厄洛替尼在空间上与egfr的结合，仅仅是将对atp的亲和力改变到与wtegfr相当的水平。鉴于这种突变对靶向egfr的现有治疗的耐药性的重要性，抑制具有看门基因突变的egfr的剂可能在癌症治疗中特别有用。仍然需要针对wtegfr相对于egfr的活化突变型(例如，l858r突变型、或de1e746_a750突变型或外显子19缺失egfr突变型)和/或egfr的耐药突变型(例如，t790megfr突变型)，和/或对其他酶受体的选择性展现出有利的效力特性的化合物，其可使这些化合物特别有希望开发为治疗剂。在这方面，仍然需要化合物，其对egfr的某些活化或耐药突变型显示出更高的抑制，同时对wtegfr显示出相对低的抑制。由于与wtegfr抑制相关的毒性降低，可以预期这样的化合物更适合作为治疗剂，特别是治疗癌症。已知这样的毒性在人体内表现为皮疹和/或腹泻。多形性胶质母细胞瘤(gbm)是星形细胞恶性肿瘤中最具侵袭性的并且是成人中最常见的颅内肿瘤。尽管表皮生长因子受体(egfr)在至少50％的gbm病例中是过表达的和/或突变的，并且是动物模型中肿瘤维持所必需的，但egfr抑制剂迄今未能在gbm患者中产生显著的反应。gbm中的一种固有耐药性机制是多种受体酪氨酸激酶的共激活，其在磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)信号转导的激活中产生冗余。已经证明，在gbm临床样品中，在染色体10(pten)肿瘤抑制因子上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物经常在保守的酪氨酸残基y240处被磷酸化。y240的磷酸化与gbm患者的缩短的总生存期和对egfr抑制剂治疗的耐药性相关，并且在介导体外对egfr抑制的耐药性中起积极作用。y240的磷酸化可由成纤维细胞生长因子受体和src家族激酶(sfk)两者介导，但不影响pten拮抗pi3k信号转导的能力。这些发现表明，除了pten的遗传丢失和突变外，其酪氨酸磷酸化的调节对gbm的发展和治疗具有重要意义。p-糖蛋白(pgp)是abc-转运蛋白家族的成员，其转运物质通过细胞膜，充当能量依赖性的外排泵将药物挤出细胞。癌细胞中pgp的表达增加是化学疗法中癌症耐药性的主要机制之一，因此pgp在药物吸收和分布的药代动力学中起关键作用。有时希望抗癌药物作为pgp底物显示出低的活性。血脑屏障是许多治疗药物进入大脑的主要障碍。pgp是atp依赖性的药物转运蛋白，主要存在于体内许多上皮细胞类型的顶膜中，包括构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞的血腔膜。因此，是pgp底物的药物将不能有效地穿过血脑屏障，这会降低其作为cns病症(诸如脑癌)的治疗的有效性。在过去十年中，氟被发现在生物有机和结构化学中的兴趣，并已成为药物设计中的有用特征。小而高的电负性的氟原子可在药物化学中起到有用的作用。将氟选择性地放到治疗或诊断的小分子候选物中可提供许多有用的药代动力学和/或物理化学特性，诸如改善的代谢稳定性和增强的膜渗透性。氟化的药物候选物对靶蛋白的结合亲和力的增加已在许多情况下被记载。氟原子的另一个新应用是在正电子发射断层扫描(pet)成像的敏感技术中使用18f作为放射性标记示踪原子。已在药物研发中研究了氟取代作为增强生物活性和/或增加化学和/或代谢稳定性的方法。合成含氟化合物时要考虑的因素包括：(a)氟原子的相对小的尺寸(范德华半径为)，与氢(范德华半径为)相当，(b)氟的高的吸电子性质，(c)与c-h键相比，c-f键的稳定性更高，和(d)与氢相比，氟的亲脂性更高。尽管氟比氢稍大，但一些研究已证明它是合理的氢模拟物并且预期对化合物与受体或酶的结合模式引起最小的空间扰动[annu.rev.pharmacol.toxicol.2001,41,443-470]。然而，由于其高的电负性，氟原子的引入可显著改变化合物的理化特性。因此，这种类型的修饰可诱导分子的改变和不可预测的生物反应。发明概述申请人惊奇地发现，一种或多种氟衍生的化合物对egfr突变型体具有高的效力。因此，制备了一类新的式i的氟化衍生物，并发现其可用于治疗癌症及其他egfr相关的病症。因此，本申请包括式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：其中：r1选自芳基和杂芳基，它们均未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、cf3、or6、sr6、n(r6)2和3-7元杂环烷基；每个r6独立地是h、芳基、杂芳基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；r2选自c1-6烷基，x1、x2和x3相同或不同，并选自h、卤素和c1-6烷基，r3选自h，y选自nh、o、s、so和so2；且r2和r3中至少一个包含二氟甲基或至少r3包含二氟亚甲基。在一些实施方案中，式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药是：其中：r1表示芳基或杂芳基(其可具有一个或多个取代基，取代基选自卤素、cn、cf3、or6、sr6、n(r6)2和3-7元杂环烷基)；每个r6独立地是h或芳基、杂芳基、c1-6烷基、烯基或炔基；r2可独立地选自这样，x1、x2和x3相同或不同，并选自h、卤素、低级烷基；r3可独立地选自h，本申请还包括组合物，其包含一种或多种本申请的化合物和载体。在实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包含一种或多种本申请的化合物和药学上可接受的载体。本申请的化合物显示能够抑制egfr蛋白的功能。因此，本申请的化合物用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况。因此，本申请还包括治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。在另一实施方案中，本申请的化合物用作药物。因此，本申请还包括用作药物的本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的药物中的用途。本申请还包括用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的一种或多种本申请的化合物。本申请的化合物用于治疗由egfr抑制介导的疾病、病症或病况。因此，本申请还包括治疗由egfr蛋白抑制介导的疾病、病症或病况的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于治疗由egfr蛋白抑制介导的疾病、病症或病况的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗由egfr蛋白抑制介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。本申请还包括用于治疗由egfr蛋白抑制介导的疾病、病症或病况的一种或多种本申请的化合物。在实施方案中，所述由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是肿瘤性病症。在实施方案中，所述治疗以在需要此类治疗的个体中有效地减轻所述肿瘤性病症的至少一种症状(例如，细胞增殖降低或肿瘤质量降低)的量进行。在实施方案中，所述由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是癌症。在实施方案中，所述由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是与直接或间接受egfr影响的不受控制的和/或异常的细胞活性相关的疾病、病症或病况。在另一实施方案中，所述直接或间接受egfr影响的不受控制的和/或异常的细胞活性是细胞的增殖活性。本申请还包括抑制细胞的增殖活性的方法，其包括向所述细胞给药有效量的一种或多种本申请的化合物。在另一实施方案中，所述由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是癌症，并且给药一种或多种本申请的化合物与一种或多种的额外癌症治疗的组合。在另一实施方案中，所述额外的癌症治疗选自放射疗法、化学疗法、靶向疗法如抗体疗法以及小分子疗法如酪氨酸-激酶抑制剂、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。本申请的化合物还可展现出与其他已知的egfr/egfr-突变型抑制剂相比，有利的物理特性(例如，更高的渗透性、增强的cns渗透和/或更低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特性(例如，降低的herg阻断责任(blockingliability))和/或有利的代谢特性。因此，这样的化合物尤其可用于治疗其中涉及egfr和/或egfr的活化突变和/或egfr的耐药性突变的疾病状态，例如治疗癌症。本申请的化合物已显示是pgp的差的底物，导致它们有效穿过血脑屏障的能力。鉴于此，当静脉给药和口服给药时，与已知化合物阿法替尼相比，本申请的化合物在脑中显示出显著更高的浓度。本申请的化合物已显示是肝配蛋白受体epha6的选择性抑制剂。因此，本申请还包括治疗通过抑制epha6可治疗的疾病、病症或病况，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于治疗通过抑制epha6可治疗的疾病、病症或病况的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗通过抑制epha6可治疗的疾病、病症或病况的药物中的用途。本申请还包括用于治疗通过抑制epha6可治疗的疾病、病症或病况的一种或多种本申请的化合物。在ephs和肝配蛋白中，仅epha6在转移性cap(前列腺癌)细胞中是始终过表达的(li,s.等.oncotarget,vol.6,no.26,pp.22587-22597)。epha6也与结直肠癌有关(guda,k.等.pnas,2015,112(4):1149-1154)。因此，在一些实施方案中，所述通过抑制epha6可治疗的疾病、病症或病况是癌症，诸如前列腺癌和结直肠癌。本申请还提供制备式i的化合物的方法。更详细地讨论了一般和具体的方法，并在以下实施例中示出。基于以下详细描述，本申请的其他特征和优势会变得更为清楚。然而，应理解尽管这些详细描述和具体实例表明了本申请的实施方案，但仅以例示方式给出，因为基于该详细描述，本领域技术人员会清楚在本申请的主旨和范围内的各种变化和修改。发明详述i.定义除非另外指出，本部分及其他部分所述的定义和实施方案旨在适用于本文描述为本领域技术人员认为其合适的本申请的所有实施方案和方面。除非在本申请中另外规定或除非本领域技术人员会另有理解，本申请中使用的术语通常遵循“nomenclatureoforganicchemistry”(pergamonpress,1979)的a、b、c、d、e、f和h部分所规定的实例和规则。任选地，使用化学命名软件：acd/chemsketch,版本5.09/2001年9月，advancedchemistrydevelopment,inc.,toronto,canada来产生化合物的名称。本文所用的术语“本发明的化合物”或“本申请的化合物”等是指式i的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药。本文所用的术语“本发明的组合物”或“本申请的组合物”等是指包含本申请的一种或多种化合物和至少一种额外的成分的组合物。如本申请所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数参照物，除非内容明显另有所指。例如，包括“化合物”的实施方案应理解为表示具有一种化合物、或两种或更多种的额外化合物的某些方面。在包括“额外”或“第二”组分如额外或第二化合物的实施方案中，本文所用的第二组分是与其他组分或第一组分是在化学方面不同的。“第三”组分与其他、第一和第二组分不同，并且其他列举的或“额外的”组分也同样不同。在理解本申请的范围时，如本文所用，术语“包含”及其衍生物旨在是开放式术语，指定了所规定的特征、要素、组分、群、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未规定的特征、要素、组分、群、整数和/或步骤的存在。前述还适用于具有类似含义的措词，如术语“包括”、“具有”及其衍生物。如本文所用，术语“由……组成”及其衍生物旨在是封闭式术语，指定了所规定的特征、要素、组分、群、整数和/或步骤的存在，但排除其他未规定的特征、要素、组分、群、整数和/或步骤的存在。如本文所用，术语“基本由……组成”旨在指定了所规定的特征、要素、组分、群、整数和/或步骤以及不实质性影响所述特征、要素、组分、群、整数和/或步骤的基本特征和新颖性的那些。如本文所用，术语“适当”表示特定化合物或条件的选择会取决于要进行的具体合成操作以及要转化的物质的特性，但该选择会完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有方法步骤要在足以提供期望产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比例以及该反应是否应在无水或惰性气氛下进行)均可以进行变化以优化期望产物的收率并且其也在技术人员的能力范围内。在本申请的实施方案中，本文所述的化合物可具有至少一个不对称中心。在化合物具有多于一个的不对称中心的情况下，它们可以非对映异构体形式存在。应理解，所有这样的异构体及其任何比例的混合物均包括在本发明的范围内。应进一步理解，尽管化合物的立体化学可以如本文列举的任何给定化合物中所示，但这样的化合物还可以包含一定量(例如，小于20％，适当地，小于10％，更适当地，小于5％)的具有另外的立体化学的本申请的化合物。旨在任何旋光异构体(分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体)或其外消旋混合物包括在本申请的范围内。本申请的化合物还可以不同互变异构形式存在，并且旨在所述化合物形成的任何互变异构形式均包括在本申请的范围内。本申请的化合物还可以不同的多晶型形式存在，并且所形成的任何多晶型物均包括在本申请的范围内。如本文所用，程度术语如“基本”、“约”和“大约”表示所修饰的术语的合理的偏差量，以使最终结果未显著变化。这些程度术语应解释为包括所修饰的术语的至少±5％的偏差，只要该偏差不会否定其所修饰的措词的含义，或除非上下文对本领域技术人员另有提示。如本文所用，参考本文所公开的反应或方法步骤，表述“进行至足够的程度”表示反应或方法步骤进行至使原料或底物(substrate)向产物的转化最大化的程度。当多于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的原料或底物转化为产物时，可以使转化最大化。如本文所用，作为前缀的术语“七元”或“7-元”是指具有包含七个环原子的环的基团。如本文所用，作为前缀的术语“六元”或“6-元”是指具有包含六个环原子的环的基团。如本文所用，作为前缀的术语“五元”或“5-元”是指具有包含五个环原子的环的基团。如本文所用，术语“烃”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指仅包含碳原子和氢原子的任何结构(至多14个碳原子)。如本文所用，术语“烃基团”或“烃基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指由从烃去除氢原子而衍生的任何结构。如本文所用，术语“亚烃基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指由从烃的各端去除氢原子而衍生的任何结构。如本文所用，术语“烷基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)表示直链或支链的饱和烷基。引用的烷基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c1-6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。如本文所用，术语“亚烷基”表示直链或支链的饱和亚烷基，即在两端上含有取代基的饱和碳链。引用的亚烷基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c1-6亚烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基。如本文所用，术语“烯基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)表示直链或支链的不饱和烯基，即，含有至少一个双键的烷基。引用的烯基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c2-6烯基表示具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个双键的烯基。如本文所用，术语“亚烯基”表示直链或支链的不饱和亚烯基，即在两端上含有取代基和含有至少一个双键的不饱和碳链。引用的亚烯基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c2-6亚烯基表示具有2、3、4、5或6个碳原子和至少1个，例如1-3、1-2或1个双键的亚烯基。如本文所用，术语“炔基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)表示直链或支链的不饱和炔基，即含有至少一个三键的烷基。引用的炔基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c2-6炔基表示具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个三键的炔基。如本文所用，术语“亚炔基”表示直链或支链的不饱和亚炔基，即在两端上含有取代基和含有至少一个三键的不饱和碳链。引用的亚炔基中可能的碳原子数由前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c2-6亚炔基表示具有2、3、4、5或6个碳原子和至少1个，例如1-3、1-2或1个三键的亚炔基。如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个(包括所有的)氢原子被卤原子替代的烷基。在实施方案中，所述卤素是氟，在该情况下，卤代烷基在本文被称为“氟代烷基”。在另一实施方案中，所述卤代烷基包含至少一个-chf2基团。如本文所用，术语“卤代亚烷基”是指其中一个或多个(包括所有的)氢原子被卤原子替代的亚烷基。在实施方案中，所述卤素是氟，在该情况下，卤代亚烷基在本文被称为“氟代亚烷基”。在另一实施方案中，所述卤代亚烷基包含具有至少一个-cf2-基团的支链氟代亚烷基。如本文所用，术语“二氟甲基”是指式的化学基团。如本文所用，术语“二氟亚甲基”是指式的化学基团。如本文所用，术语“氰基烷基”是指被至少一个氰基取代的烷基。例如，术语c1-10氰基烷基表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个与其连接的氰基的烷基。如本文所用，术语“烷氧基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指基团“烷基-o-”。术语c1-10烷氧基表示具有与烷氧基的氧原子连接的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。如本文所用，术语“烯氧基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指基团“烯基-o-”。术语c2-10烯氧基表示具有与烯氧基的氧原子连接的2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个双键的烯基。示例性烷氧基是烯丙氧基。如本文所用，术语“炔氧基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指基团“炔基-o-”。术语c2-10炔氧基表示具有与炔氧基的氧原子连接的2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个三键的炔基。示例性烷氧基是炔丙氧基。如本文所用，术语“芳氧基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指基团“芳基-o-”。在本公开的实施方案中，芳基含有6、9、10或14个原子，如苯基、萘基、茚满基或蒽基。如本文所用，术语“环烷基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)表示具有至少一个环的饱和烷基。引用的环烷基中可能的碳原子数由数字前缀“cn1-n2”表示。例如，术语c3-10环烷基表示具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。如本文所用，术语“亚环烷基”是指在两端上包含取代基的环烷基。如本文所用，术语“芳基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指包含至少一个芳香环的碳环状基团。在本申请的实施方案中，芳基含有6、9、10或14个原子，如苯基、萘基、茚满基或蒽基。如本文所用，术语“亚芳基”是指在两端上包含取代基的芳基。如本文所用，术语“杂环烷基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指具有作为环结构的一部分的一个或多个独立地选自n、o和s的多价杂原子并在环中包括至少3个且至多20个原子的非芳香族的含有环的基团。杂环烷基是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键)，并且可以含有多于一个环。当杂环烷基含有多于一个环时，该环可以稠合或不稠合、桥接或螺连接。当杂环烷基含有前缀“cn1-n2”时，该前缀表示相应的碳环状基团中的碳原子数，其中一个或多个(合适地是1至5个)环原子用如上定义的杂原子替代。第一环基团与第二环基团“稠合”表示第一环和第二环共享其间的至少两个原子。杂环烷基包括单环杂环烷基，诸如但不限于氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基(thietanyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊基、环丁砜基(sulfolanyl)、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、2,3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,4-二氢吡啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、2,3,4,7-四氢-1h-吖庚因基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、1,3-二氧杂环庚烷基、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烯基(4,7-dihydro-1,3-dioxepinyl)以及环氧己烷基(hexamethyleneoxidyl)。另外，杂环烷基包括多环杂环烷基，诸如但不限于吡咯里西啶基(pyrolizidinyl)和喹诺里西啶基(quinolizidinyl)。除了上述多环杂环烷基之外，杂环烷基包括其中两个或多个环之间的环稠合包括两个环所共有的多于一个的键和两个环所共有的多于两个的原子的多环杂环烷基。这样的桥接杂环的实例包括但不限于奎宁环基(quinuclidinyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。如本文所用，术语“杂芳基”表示包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个原子且其中一个或多个(如1至8、1至6、1至5或1至4个)原子是选自o、s、nh和nc1-6烷基的杂基团(hetereomoiety)并且其余原子是c、ch或ch2的单环或多环体系，所述环体系包含至少一个芳香环。杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。杂芳基还包括多环杂环基，诸如但不限于吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素基(coumarinyl)、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色烷基、异色烷基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、菲啶基、萘嵌间二氮苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基和吖啶基。五元杂芳基是包含具有5个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子是选自o、s、nh和nc1-6烷基的杂基团。示例性五元杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六元杂芳基是包含具有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子是选自o、s、nh和nc1-6烷基的杂基团。示例性六元杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。如本文所用，术语“亚杂芳基”是指在其两端上含有取代基的杂芳基。作为前缀，如本文所用，术语“被取代的”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个其他化学基团替代的结构、分子或基团。在实施方案中，所述化学基团是c1-4烷基。在另一实施方案中，所述化学基团是c1-12烃基或含有选自n、o、s、f、cl、br、i和p的一个或多个杂原子的化学基团。包含一个或多个杂原子的示例性化学基团包括杂环基、-no2、-or、-r’or、-cl、-br、-i、-f、-cf3、-c(＝o)r、-nr2、-sr、-so2r、-s(＝o)r、-cn、-c(＝o)or、-c(＝o)nr2、-nrc(＝o)r、-nrc(＝o)or、-r’nr2、氧代(＝o)、亚氨基(＝nr)、硫代(＝s)和肟基(＝n-or)，其中每一“r”是氢或c1-12烃基，并且“r’”是c1-12亚烃基。例如，被取代的苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯环上任何合适的氢。作为后缀，如本文所用，与在一个或多个变量或化学基团名称之后的第一结构、分子或基团相关的术语“被取代的”是指通过用一个或多个变量或指定的化学基团替代第一结构、分子或基团的一个或多个氢所产生的第二结构、分子或基团。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。术语“任选被取代的”是指被取代或未被取代的(未被取代的)基团、结构或分子。如本文所用，术语“胺”或“氨基”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分而使用)是指通式-nrr’的基团，其中r和r’各自独立地选自氢或烃基团。如本文所用，术语“卤素”是指卤原子并且包括氟、氯、溴和碘。本文符号用于代表基团与分子或化学式的其余部分的连接点。如本文所用，acac是指乙酰丙酮化物(acetylacetonate)。如本文所用，术语“atm”是指大气。如本文所用，术语“aq.”是指含水的。如本文所用，术语“boc”和“t-boc”是指叔丁氧羰基。如本文所用，dcm是指二氯甲烷。如本文所用，dipea是指n,n-二异丙基乙胺。如本文所用，dmf是指二甲基甲酰胺。如本文所用，dmso是指二甲亚砜。如本文所用，edci.hcl是指n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐。如本文所用，edc是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。如本文所用，et2o是指乙醚。如本文所用，etoac是指乙酸乙酯。如本文所用，et是指乙基。如本文所用，fmoc是指9-芴基甲氧基羰基。如本文所用，术语“hr(s)”是指小时。如本文所用，术语“min(s)”是指分钟。如本文所用，hobt是指n-羟基苯并三唑。如本文所用，hbtu是指o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基六氟磷酸脲鎓。如本文所用，meoh是指甲醇。如本文所用，me是指甲基。如本文所用，t-buli是指叔丁基锂。如本文所用，on是指过夜。如本文所用，rt是指室温。如本文所用，tea是指三乙胺。如本文所用，tfa是指三氟乙酸。如本文所用，thf是指四氢呋喃。如本文所用，t-bu是指叔丁基。如本文所用，spe是指固相萃取，例如使用用于微型色谱法的含有硅胶的柱。如本文所用，术语“保护基”或“pg”等是指保护或掩蔽分子的反应性部分以防止在分子的那些反应性部分中的副反应并同时对分子的不同部分进行操作或使其反应的化学基团。在操作或反应完成之后，在不降解或分解分子的剩余部分的条件下脱除保护基。可以由本领域技术人员进行合适的保护基的选择。许多常用的保护基是本领域已知的，例如在“protectivegroupsinorganicchemistry”mcomie,j.f.w.ed.,plenumpress,1973，在greene,t.w.和wuts,p.g.m.,“protectivegroupsinorganicsynthesis”,johnwiley&sons,3rdedition,1999以及在kocienski,p.protectinggroups,3rdedition,2003,georgthiemeverlag(theamericas)中描述。如本文所用，术语“细胞”是指单个细胞或多个细胞，并且包括在细胞培养基或个体中的细胞。如本文所用，术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且适当地指人类。因此，本申请的方法同时适用于人类疗法和兽医应用。在实施方案中，所述个体为哺乳动物。在另一实施方案中，所述个体为人类。术语“药学上可接受的”表示与例如人类的个体的治疗相容。术语“药学上可接受的载体”表示为了允许药物组合物(即，能够向个体给药的剂型)的形成而与活性成分混合的无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其他材料。这样的载体的一个非限制性实例是常用于肠胃外给药的药学上可接受的油。术语“药学上可接受的盐”表示适于个体治疗或与其相容的酸加成盐或碱加成盐。适于个体治疗或与其相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如包含氨基的化合物。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。示例的这样的有机酸为例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、苯乙烯酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及其他磺酸如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且这样的盐可以水合物、溶剂合物或基本无水的形式存在。通常，酸加成盐更可溶解于水和多种亲水有机溶剂中，并且通常与其游离碱形式相比展现出更高的熔点。合适的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。其他非药学上可接受的盐(诸如但不限于草酸盐)可以例如用于分离本申请的化合物以用于实验室用途或用于后续转化成药学上可接受的酸加成盐。适于个体治疗或与其相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如包含羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡以及氨水。形成合适的盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳香族的有机胺，诸如异丙胺、甲胺、三甲胺、甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、egfraine、乙二胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。[参见，例如，s.m.berge等人,"pharmaceuticalsalts,"j.pharm.sci.1977,66,1-19]。合适的盐的选择可以是有用的，从而在化合物别处的酯官能性(如果存在的)不被水解。合适的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。本申请的化合物的前药可以例如是与可用的羟基、硫醇基、氨基或羧基形成的常见的酯。例如，可以在碱的存在下并任选地在惰性溶剂(例如含酰基氯的吡啶)中使用活化酸来酰化可用的羟基或氨基。已经用作前药的一些常见的酯是苯基酯、脂族(c1-c24)酯、酰氧基甲酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。如本文所用，术语“溶剂合物”表示化合物或者化合物的盐或前药，其中合适的溶剂的分子并入晶格中。合适的溶剂在给药剂量下是生理学耐受的。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子被称为“水合物”。本申请的化合物的溶剂合物的形成会根据化合物和溶剂合物而变化。通常，通过将化合物溶解在合适的溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂来分离溶剂合物，从而形成溶剂合物。通常在环境条件下干燥或共沸溶剂合物。可以由本领域技术人员来进行形成特定溶剂合物的适当条件的选择。如本文所用以及本领域所公知的，术语“治疗”(treating,treatment)表示获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善病况的一种或多种症状、降低疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、防止疾病蔓延、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、减小疾病复发以及缓解(无论是部分或全部的)，无论是可检测或不可检测的。“治疗”还可以表示与不接受治疗的情况下的预期存活相比延长存活。如本文所用，“治疗”还包括预防性治疗。例如，患有早期癌症的个体可以经治疗以阻止进展，或者，可以用本文所述的化合物或组合物治疗处于缓解中的个体以防止复发。治疗方法包括向个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物，并且该治疗方法任选地由单次给药组成，或者包括一系列给药。例如，可以每周至少一次给药本申请的化合物。然而，在另一实施方案中，对于给定的治疗，可以向个体给药该化合物，从约每三周一次或约每周一次至约每天一次。在另一实施方案中，每天2、3、4、5或6次给药该化合物。治疗时段的长度取决于多种因素，诸如疾病、病症或病况的严重性，个体年龄、本申请化合物的浓度和/或活性，和/或其组合。还会认识到，用于治疗的化合物的有效剂量可以基于特定治疗方案的进程而增加或降低。剂量的变化可以导致随着发生并且通过本领域已知的标准诊断测定可以变得明显。在一些情形下，可能需要长期给药。例如，以一定量向个体给药该化合物，并持续足以治疗患者的持续时间。“减轻”疾病或病症表明与未治疗该病症相比，病症或疾病状态的程度和/或不期望的临床表现得到减弱和/或进展的时间进程变缓或延长。如本文所用，术语“防止”或“预防”或其同义词是指患者受由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况折磨或者表现出与由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的症状的风险或可能性降低。如本文所用，所述“由egfr介导的疾病、病症或病况”是指通过抑制egfr活性可治疗的疾病、病症或病况，特别是使用egfr抑制剂，诸如本申请所述的化合物。如本文所用，术语“由egfr介导”表示待治疗的疾病、病症或病况直接或间接受包括异常egfr活性(特别是，由于突变或剪接变异等导致的egfr活性增加或egfr活性降低)的影响、调节和/或具有某些生物学基础。当与疾病相关的egfr活性被一种或多种本发明的化合物阻遏时，这些疾病有利地响应。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”表示在实现期望结果所必需的剂量和时段下有效的本申请的化合物或者一种或多种化合物的量。例如，在治疗由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的情形下，有效量是例如与不给药该一种或多种化合物的抑制相比增加了egfr蛋白抑制或抑制egfr活性的量。有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和/或体重的因素而变化。给定化合物的与这样的量相对应的量会根据多种因素而变化，诸如给定的药物或化合物、药物配方、给药途径、病况、疾病或病症的类型、被治疗的个体的特征等，但可以由本领域技术人员常规确定。有效量是随治疗后表现为任何疾病症状的改善或减轻的量。当疾病是癌症时，有效量可以引起肿瘤的数量、生长速率、大小和/或分布的减少。如本文所用，术语“给药”表示向细胞培养基中的或个体中的细胞给药治疗有效量的本申请的化合物或者一种或多种化合物或组合物。如本文所用，术语“肿瘤性病症”是指特征为下述细胞的疾病、病症或病况，所述细胞具有自主生长或复制的能力，例如特征为增殖细胞生长的异常状态或病况。如本文所用，术语“肿瘤(neoplasm)”是指由患有肿瘤性病症的个体中细胞的异常生长和/或分裂而导致的组织块。肿瘤可以是良性的(如子宫平滑肌瘤和黑素细胞痣)、潜在恶性的(如原位癌)或恶性的(即，癌症)。示例性肿瘤性病症包括但不限于癌、肉瘤、转移性病症(例如，由前列腺产生的肿瘤)、造血性肿瘤性病症(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及其他恶性浆细胞病症)、转移性肿瘤及其他癌症。普遍的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌和胰腺癌。如本文所用，术语“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；成人急性骨髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；aids相关性淋巴瘤；aids相关性恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童小脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑瘤；脑瘤，儿童脑干胶质瘤；脑瘤，儿童小脑星形细胞瘤；脑瘤，儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；脑瘤，儿童室管膜瘤；脑瘤，儿童髓母细胞瘤；脑瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑瘤，儿童视神经通路和下丘脑胶质瘤；儿童(其他)脑瘤；乳腺癌；乳腺癌与妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌肿瘤；胃肠类癌肿瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；原发灶不明的癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；子宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；慢性骨髓增殖性病症；腱鞘的透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤t细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食管癌；儿童食管癌；尤文家族肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃部(胃)癌症；儿童胃部(胃)癌；胃肠道类癌瘤；儿童颅外生殖细胞瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干胶质瘤；儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；毛细胞性白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波氏肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性淋巴细胞性白血病；儿童急性淋巴细胞性白血病；成人急性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞性白血病；嘴唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性淋巴细胞性白血病；儿童急性淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；aids相关性淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤t细胞性淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童髓母细胞瘤；黑色素瘤；眼内黑色素瘤；默克尔细胞癌；恶性间皮瘤；隐匿原发的转移性鳞癌颈部肿瘤；儿童多发性内分泌腺瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样霉菌病(mycosisfungoides)；骨髓增生异常综合征；慢性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增殖性疾病；鼻腔及鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；神经母细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨骼的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低度恶性潜在肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺肿瘤；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；肉瘤，尤文家族肿瘤；肉瘤，卡波西肉瘤；骨骼的肉瘤(骨肉瘤)/恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑色素瘤)；梅克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；隐匿原发的转移性鳞状颈部肿瘤；胃部(胃)癌症；儿童胃部(胃)癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤t细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；妊娠期滋养细胞肿瘤；儿童的未知原发位置的癌症；童年的罕见癌症；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；以及肾母细胞瘤。也根据本文所述的方法来治疗前述癌症的转移。如本文所用，术语“阿法替尼”是指化合物：阿法替尼(inn；商品名在美国为gilotriftm和在欧洲为giotriftm)是在美国、欧洲、台湾、墨西哥、智利和日本以及其他国家批准的用于一线治疗患有不同类型转移性(egfr突变阳性)非小细胞肺癌(nsclc)的患者的药物。该化合物由boehringeringelheim开发。它作为受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体(egfr)和erbb-2(her2)的不可逆共价抑制剂。ii.本申请的化合物和组合物制备本申请的化合物并发现其抑制直接或间接受egfr蛋白影响的不受控制的和/或异常的细胞活性。特别地，本申请的化合物表现出作为egfr抑制剂的活性，并因此在用于例如治疗肿瘤性病症(诸如癌症)的疗法中是有用的。本申请的化合物已显示是差的pgp底物，并具有提高的穿过血脑屏障的能力，使其成为治疗例如脑癌的潜在治疗剂。本申请包括式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：其中：r1选自芳基和杂芳基，它们均未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、cf3、or6、sr6、n(r6)2和3-7元杂环烷基；每个r6独立地是h、芳基、杂芳基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；r2选自c1-6烷基，x1、x2和x3相同或不同，并选自h、卤素和c1-6烷基；r3选自h，y选自nh、o、s、so和so2；且r2和r3中至少一个包含二氟甲基或至少r3包含二氟亚甲基。在一些实施方案中，r1选自未被取代的或被取代的芳基和未被取代的或被取代的杂芳基，其中r1的取代基选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、cn、or6、n(r6)2、c2-6炔基和5-6元杂环烷基中的一种至四种，其中r6选自卤代c1-6烷基和c1-6烷基。在一些实施方案中，r1选自未被取代的或被取代的芳基，其中r1的取代基选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、cn、or6、n(r6)2、c2-6炔基和5-6元杂环烷基中的一种至四种中的一种至四种，其中r6选自卤代c1-6烷基和c1-6烷基。在一些实施方案中，r1是被取代的芳基，其中r1的取代基选自cl、f、cf3、or6、n(r6)2、c2-6炔基中的一种至四种，其中r6选自氟代c1-6烷基和c1-6烷基。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中r1的取代基选自cl、f、cf3、or6、n(r6)2、c2-6炔基中的一种至三种，其中r6选自cf3、chf2和ch3。在一些实施方案中，r1是被取代的苯基，其中r1的取代基选自cl、f和c2-6炔基中的一种至三种。在一些实施方案中，r1选自在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是被取代的杂芳基，其中r1的取代基选自cl、f、cf3、or6、n(r6)2、c2-6炔基中的一种至三种，其中r6选自氟代c1-6烷基和c1-6烷基。在一些实施方案中，r1表示芳基或杂芳基，其各自是未被取代的或被一种或多种取代基取代的，取代基选自卤素、cn、cf3、or6、sr6、n(r6)2和3-7元杂环烷基，其中每个r6独立地是h或芳基、杂芳基、c1-6烷基、烯基或炔基。在一些实施方案中，r2选自c1-6烷基和在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，x1、x2和x3相同或不同，并选自h、f和c1-4烷基。在一些实施方案中，x1、x2和x3相同或不同，并选自h和f。在一些实施方案中，x1、x2和x3中至少一个是f。在一些实施方案中，r2选自且x1、x2、x3相同或不同，并选自h、卤素、低级烷基。在一些实施方案中，r3选自：在一些实施方案中，r3选自：在一些实施方案中，r3是在一些实施方案中，r3是在一些实施方案中，r2和r3中至少一个包含二氟甲基。在一些实施方案中，r2和r3中至少一个包含在一些实施方案中，r2包含二氟甲基且r3包含二氟亚甲基。在一些实施方案中，y选自o、nh和nch3。在一些实施方案中，y选自o和nh。在一些实施方案中，y是nh。在一个实施方案中，本申请的化合物选自以下所示的实例i-1至i-30的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：表a在一些实施方案中，式i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。在一些实施方案中，式i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。在一些实施方案中，式i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。在一些实施方案中，式i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。使用一种或多种载体，将本申请的化合物以常规方式适当地配制成组合物。因此，本申请还包括包含一种或多种本申请的化合物以及载体的组合物。本申请的化合物以适于体内给药的生物学相容的形式合适地配制成用于向个体给药的组合物。因此，本申请还包括包含一种或多种本申请的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本申请的化合物可以取决于所选的给药途径以多种形式向个体给药，如本领域技术人员会理解的。可给药本申请的化合物，例如通过口服给药、肠胃外给药、含服给药、舌下给药、经鼻给药、直肠给药、贴剂给药、泵送给药或经皮给药以及相应配制的药物组合物。给药可经由用于周期或连续递送的泵。肠胃外给药包括静脉内给药方式、动脉内给药方式、腹膜内给药方式、皮下给药方式、肌肉内给药方式、经上皮给药方式、经鼻给药方式、肺内给药方式(例如，通过使用气雾剂)、鞘内给药方式、直肠给药方式和局部给药方式(包括使用贴剂或其他经皮递送装置)。肠胃外给药可通过在选定时段内的连续输注。用于选择和制备合适的组合物的常规操作和成分描述于例如remington’spharmaceuticalsciences(2000-第20版)以及theunitedstatespharmacopeia:thenationalformulary(usp24nf19)1999出版。本申请的化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或其可包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或其可以压制成片剂，或其可直接与饮食的食物合并。为了口服治疗给药，可将化合物与赋形剂合并，并以可消化的片剂、口含片、糖锭剂、胶囊、囊片、微丸、颗粒剂、锭剂、咀嚼胶、散剂、糖浆剂、酏剂、糯米纸囊剂、水溶液和混悬剂等形式使用。对于片剂，使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠以及磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可通过本领域公知的方法来包被片剂。对于用于口服给药的片剂、胶囊、囊片、微丸或颗粒剂，任选地使用经设计以控制活性成分释放的ph敏感性肠溶包衣，如eudragitstm。口服剂型还包括调控释放的制剂，例如立即释放制剂和定时释放制剂。调控释放的制剂的实例包括例如缓释(sr)、延释(er、xr或xl)、随时间释放或定时释放、控释(cr)或连续释放(cr或contin)，其采用例如包被的片剂、渗透递送装置、包被的胶囊、微封装的微球、聚集的颗粒(例如分子筛型颗粒)或者中空渗透细纤维束或在纤维包中聚集或约束的中空渗透短纤维形式。定时释放的组合物可配制成例如脂质体，或者被配制成如下组合物，其中用不同降解的包衣如通过微封装、多层包被等保护活性化合物。脂质体递送系统包括例如小单层囊泡、大单层囊泡以及多层囊泡。脂质体可由多种磷脂质形成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。对于胶囊形式的口服给药，可用的载体或稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆或混悬剂形式，或者它们以用于在使用前与水或其他合适的载剂构建的干燥产物形式适当地呈现。当口服给药含水混悬剂和/或乳剂时，本申请的化合物被适当地悬浮或溶解在与乳化剂和/或助悬剂组合的油相中。若需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。可通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备用于口服给药的这样的液体制剂，所述添加剂诸如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用油)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非含水载体(例如，扁桃仁油、油酯或乙醇)；和/或防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲基丙酯或者山梨酸)。可用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。还可以冻干本申请的化合物并使用所获得的冻干产物，以例如用于制备注射用产品。可肠胃外给药本申请的化合物。可在适当地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备本申请的化合物的溶液。也可在具有或不具有醇的甘油、液体聚乙二醇、dmso及其混合物中以及在油中制备分散液。在通常的储存和使用的条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。本领域技术人员会知道如何制备合适的制剂。对于肠胃外给药，通常制备本申请的化合物的无菌溶液，并且适当地调节并缓冲该溶液的ph。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制剂成为等渗的。对于眼部给药，可通过本领域已知的眼部递送系统如涂药器或眼滴管来递送软膏或可滴的液体。这样的组合物可包括粘液模拟物(mucomimetics)如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，防腐剂如山梨酸、edta或苄基氯化铬，以及常用量的稀释剂或载体。对于肺部给药，稀释剂或载体会经选择以适于允许形成气雾剂。本申请的化合物可配制为通过注射(包括使用常规导管插入技术或输注)来肠胃外给药。用于注射的制剂可与添加的防腐剂以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采用诸如在含油载体或含水载体中的无菌混悬剂、溶液或乳剂的形式，并且可含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须以存在易于注射性(syringability)的程度流动。或者，本申请的化合物适当地为用于在使用前与例如无菌无热原水的合适载体重构的无菌散剂形式。用于经鼻给药的组合物可方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂和散剂。对于鼻内给药或通过吸入来给药，本申请的化合物方便地以溶液、干燥散剂制剂或混悬剂形式从被患者挤压或泵送的泵式喷雾容器递送，或以气雾剂喷雾表现形式从加压容器或喷雾器递送。气雾剂制剂通常包含活性物质在生理学上可接受的含水或非含水溶剂中的溶液或精细混悬剂，并且通常以在密封容器中的无菌形式的单剂量或多剂量形式呈现，所述密封容器可以采用药盒形式或与雾化装置一起使用的替换物(refill)形式。或者，密封容器可以是单一散布装置，诸如单剂量鼻用吸入器或装备有旨在使用后丢弃的计量阀的气雾剂分配器。当剂型包含气雾剂分配器时，其会含有推进剂，该推进剂可以是压缩气体(如压缩空气)或有机推进剂(如氟氯烃)。合适的推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或另外的合适气体。对于加压气雾剂，剂量单位适当地通过提供用于递送计量的量的阀来确定。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或混悬剂。用于吸入器或吹入器的胶囊或药盒(例如由明胶制成)可经配制以含有本申请化合物和诸如乳糖或淀粉的合适散剂基体的散剂混合物。气雾剂剂型还可采用泵式雾化器(pump-atomizer)形式。适于含服给药或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂以及软锭剂，其中活性成分与诸如糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶或明胶和甘油的载体一起配制。用于直肠给药的组合物方便地为含有诸如可可脂的常用栓剂基体的栓剂形式。本申请的化合物的栓剂形式可用于阴道给药、尿道给药和直肠给药。这样的栓剂通常会由在室温下为固体但在体温下熔化的物质的混合物构成。常用于产生这样的载体的物质包括但不限于可可油(还称为可可脂)、甘油明胶、其他甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。对于栓剂剂型的进一步讨论，参见，例如remington'spharmaceuticalsciences,16thed.,mackpublishing,easton,pa,1980,pp.1530-1533。本申请的化合物还可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物组合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，本申请的化合物可与一类可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物组合，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。本申请的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药)适当地以自身使用，但通常会以药物组合物形式给药，其中一种或多种本申请的化合物(活性成分)与药学上可接受的载体相联合。根据给药方式，药物组合物会包含约0.05wt％至约99wt％或约0.10wt％至约70wt％的活性成分(一种或多种本申请的化合物)，以及约1wt％至约99.95wt％或约30wt％至约99.90wt％的药学上可接受的载体，所有重量百分比均基于总组合物。本申请的化合物可单独使用或与可用于治疗由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的其他已知剂组合使用。当与可用于治疗由egfr蛋白抑制介导的或通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的其他药剂组合使用时，一个实施方案是本申请的化合物与那些剂同时给药。如本文所用，两种物质向个体的“同时给药”表示提供两种物质中的每一种物质以使它们同时在个体中均为生物活性的。给药的确切细节会取决于两种物质在彼此存在时的药代动力学，并且可以包括在彼此数小时内给药两种物质，或甚至在给药一种物质24小时内给药另一种物质，只要药代动力学是适当的即可。合适的给药方案的设计对于本领域技术人员是常规的。在特定实施方案中，会基本同时给药两种物质，即，在彼此数分钟内，或以包含这两种物质的单一组合物形式给药两种物质。本申请的另一实施方案是以非同时方式向个体给药剂的组合。在实施方案中，本申请的化合物与另一种治疗剂在单独的单位剂型中或一起在单一单位剂型中同时或依次给药。因此，本申请提供包含一种或多种本申请的化合物(例如，式i的化合物)、额外的治疗剂以及药学上可接受的载体的单一单位剂型。本申请的化合物的剂量可根据许多因素而变化，诸如化合物的药效学性质，给药方式，接受者的年龄、健康和体重，症状的性质和程度，治疗的频率和同步治疗(如果有的话)的类型，以及化合物在待治疗的个体中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定适当的剂量。本申请的化合物初始可根据临床反应以合适的剂量给药，所述合适的剂量根据需要而调节。会通常选择剂量以将本申请化合物的血清水平保持为约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为典型的实例，一种或多种本申请的化合物的口服剂量对于成人会为约1mg/天至约1000mg/天，适当地为约1mg/天至约500mg/天，更适当地为约1mg/天至约200mg/天。对于肠胃外给药，典型的量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg给药。对于口服给药，典型的量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于栓剂形式给药，典型的量为约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg。在本申请的实施方案中，组合物被配制为口服给药，并且化合物适当地为包含0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg活性成分/片剂的片剂形式。本申请的化合物可以单一日剂量、周剂量或月剂量给药，或总日剂量可被分成两个、三个或四个日剂量。为清楚起见，在上文中，术语“化合物”还包括实施方案其中引用一种或多种化合物。iii.本申请的化合物的制备本申请的化合物可以通过多种合成方法来制备。特定结构特征和/或取代基的选择可以影响选择一种方法而不选择另一种方法。制备给定的式i的化合物的特定方法的选择在本领域技术人员的范围内。用于制备本申请的化合物的一些原料可以得自商业化学来源。其他原料，例如下文所述的那些，易于使用本领域公知的简明转换由可得的前体制备。通常根据路线i和ii所示的方法来制备式i的化合物。以下路线中的变量如上文对式i所定义，除非另有规定。路线i如路线i中所示，本申请的化合物可以通过用诸如socl2或pocl3的剂氯化7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇a以得到中间体b来制备。随后用各种胺或苯胺处理氯化物中间体b得到c。用诸如氢氧化钠(naoh)的碱对c进行亲核芳族取代得到羟基-喹唑啉衍生物d。用r2x(x＝离去基团，诸如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)在碱性介质条件下(例如，k2co3或cs2co3)烷基化d得到中间体e。在氢化条件下用例如雷尼镍还原e得到氨基-喹唑啉f。随后用丙烯酰卤化衍生物酰化得到式i的化合物。路线ii或者，如路线ii所示，当y是氧时，式i化合物可由a制备，通过在诸如nah的碱性条件下用苄醇置换氟原子得到卞氧基中间体g，然后用诸如socl2的合适的试剂氯化得到k。随后用各种芳族和杂芳族醇置换产生中间体l，其之后可在诸如tfa的酸性条件下脱保护得到酚中间体m。如上述路线i，所得产物可在碱性介质条件(例如，k2co3或cs2co3)下用r2x(x＝离去基团，诸如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)烷基化得到中间体n，然后进行硝基还原得到o。该物质可用h酰化得到关键的中间体溴化物p，其易被胺取代以提供式i的化合物。或者，式i的化合物还可根据路线iii由中间体f制备。用nbs溴化商购的巴豆酸q得到化合物r，其在用草酰氯处理后容易提供酰化剂h。用酰化剂h处理中间体f提供倒数第二个前体j。使j经各种胺容易得到式i的化合物。路线iii在本文所述的全部方法中，要理解，若合适的话，以本领域技术人员容易理解的方式向各种反应物和中间体添加合适的保护基，并随后将其从各种反应物和中间体中去除。使用这样的保护基的常见操作以及合适的保护基的实例描述于例如“protectivegroupsinorganicsynthesis”,t.w.green,p.g.m.wuts,wiley-interscience,newyork,(1999)中。还要理解，可以在朝向最终产物的合成途径上的任何中间体或最终产物上进行通过化学操作将基团或取代基转换成另一基团或取代基，其中仅由该阶段的分子携带的其他官能性与转换中采用的条件或试剂的固有不相容性限制转换的可能类型。本领域技术人员会容易地理解这样的固有不相容性以及通过以合适的顺序实施适当的转换和合成步骤来避免所述不相容性的方法。本文给出转换的实例，并且要理解所述的转换并非仅限于用于例示该转换的一般性基团或取代基。文献及其他合适的转换的描述在“comprehensiveorganictransformations–aguidetofunctionalgrouppreparations”r.c.larock,vhcpublishers,inc.(1989)中给出。文献及其他合适的反应的描述在有机化学的教科书中描述，例如“advancedorganicchemistry”,march,4thed.mcgrawhill(1992)或“organicsynthesis”,smith,mcgrawhill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或转板上的正相和逆相色谱法、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，其会由本领域技术人员容易地理解。iii.本申请的方法和用途本申请的化合物已表现为能够抑制egfr活性，诸如egfr蛋白活性。因此，本申请包括抑制细胞(在生物样品中或在患者中)的egfr的方法，其包括向所述细胞给药有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于抑制细胞的egfr的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于抑制细胞的egfr的药物中的用途。本申请还包括用于抑制细胞的egfr的一种或多种本申请的化合物。因为已证明本申请的化合物能够抑制egfr蛋白活性，所以本申请的化合物可用于治疗通过抑制egfr的疾病、病症或病况。因此，本申请的化合物可用作药物。因此，本申请包括用作药物的本申请的化合物。本申请还包括通过egfr的抑制治疗疾病、病症或病况的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于通过egfr的抑制治疗疾病、病症或病况的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于通过egfr的抑制治疗疾病、病症或病况的药物中的用途。本申请还包括用于通过egfr的抑制治疗疾病、病症或病况的一种或多种本申请的化合物。在实施方案中，所述疾病、病症或病况是肿瘤性病症。因此，本申请还包括治疗肿瘤性病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于治疗肿瘤性病症的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗肿瘤性病症的药物中的用途。本申请还包括用于治疗肿瘤性病症的一种或多种本申请的化合物。在实施方案中，治疗以在需要这样的治疗的个体中有效地减轻肿瘤性病症的至少一种症状(尤其例如细胞增殖降低或肿瘤质量降低)的量进行。已证明本申请的化合物有效针对60种人肿瘤细胞系组的细胞系。因此，在本申请的另一实施方案中，所述通过抑制egfr治疗的疾病、病症或病况是癌症。因此，本申请还包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于治疗癌症的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本申请还包括用于治疗癌症的一种或多种本申请的化合物。在实施方案中，给药所述化合物以在易患癌症的诸如哺乳动物的个体中预防癌症。在实施方案中，所述癌症选自皮肤癌、血癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺(breast)癌如乳腺(mammary)癌、肝癌、舌癌和肺癌。在另一实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、非霍金奇淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在本申请的另一实施方案中，所述癌症选自白血病、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、脑癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肾癌。在另一实施方案中，所述癌症是脑癌。在一些实施方案中，所述脑癌是多形性胶质母细胞瘤。在实施方案中，所述通过egfr的抑制治疗的疾病、病症或病况是与直接或间接受egfr抑制影响的不受控制的和/或异常的细胞活性相关的疾病、病症或病况。在另一实施方案中，所述直接或间接受egfr抑制影响的不受控制的和/或异常的细胞活性是细胞的增殖活性。因此，本申请还包括抑制细胞的增殖活性的方法，其包括向所述细胞给药有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于抑制细胞的增殖活性的用途以及一种或多种本申请的化合物在制备用于抑制细胞的增殖活性的药物中的用途。本申请还包括用于抑制细胞的增殖活性的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括抑制细胞(在生物样品中或在个体中)的直接或间接受egfr蛋白影响的不受控制的和/或异常的细胞活性的方法，其包括向所述细胞给药有效量的一种或多种本申请的化合物。本申请还包括一种或多种本申请的化合物用于抑制细胞的直接或间接受egfr蛋白影响的不受控制的和/或异常的细胞活性的用途，以及一种或多种本申请的化合物在制备用于抑制细胞的直接或间接受egfr蛋白影响的不受控制的和/或异常的细胞活性的药物中的用途。本申请还包括用于抑制细胞的直接或间接受egfr蛋白影响的不受控制的和/或异常的细胞活性的一种或多种本申请的化合物。因此，本申请还包括治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物与可用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的另一种已知剂的组合。本申请还包括一种或多种本申请的化合物与可用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的另一已知剂的组合用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的用途，以及一种或多种本申请的化合物与可用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的另一已知剂的组合在制备用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的药物中的用途。本申请还包括用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的一种或多种本申请的化合物与可用于治疗通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况的另一已知剂的组合。在实施方案中，所述通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是癌症，诸如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、脑癌(braincancer)、肺癌、胰腺癌和脑癌(braincancers)。在另一实施方案中，所述通过抑制egfr可治疗的疾病、病症或病况是癌症，并且给药一种或多种本申请的化合物与一种或多种的额外癌症治疗的组合。在另一实施方案中，所述额外的癌症治疗选自放射疗法、化学疗法、靶向疗法如抗体疗法以及小分子疗法如酪氨酸-激酶抑制剂、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。以下非限制性实施例是本申请的例示：实施例一般方法本文所用的所有原料均是商购的或先前在文献中描述的。除非另外指出，使用tms或残留溶剂信号作为内参，在作为溶剂的氘代氯仿中，于bruker300、brukerdpx400或varian+400光谱仪(对于1hnmr分别在300mhz、400mhz和400mhz下操作)上记录1hnmr和13cnmr谱。所有报告的化学位移在δ标尺上以ppm计，并且出现在记录中的信号的精细分裂例如通常指示为s：单峰，brs：宽单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰。除非另外指出，在下表中，使用cdcl3作为溶剂，在400mhz下获得1hnmr数据。使用chemelutextractioncolumns(varian,cat#1219-8002)、megabe-si(bondelutsilica)specolumns(varian,cat#12256018；12256026；12256034)或通过在填充二氧化硅的玻璃柱中的快速色谱法来进行产物的纯化。中间体和实施例的制备路线iv概述了式i(由i-7表示)的化合物的合成，当r1为3-氯-2-氟苯胺基团、r2为甲基-二氟甲氧基基团且r3为亚甲基-吗啉时。a.socl2、dmfb.hcl、二噁烷、dcec.naoh、二噁烷、h2od.k2co3、dmfe.雷尼镍、h2f.(e)-4-溴丁-2-烯酰氯、dipea、thfg.胺、dmf。路线iv路线v概述了式i(由i-17表示)的化合物的合成，当r1为3,4-二氯-2-氟苯胺基团、r2为甲氧基基团且r3为亚甲基-吗啉时。a.socl2、dmf，b.hcl/二噁烷、dce；c.naome、meoh；d.雷尼镍、h2；e.(e)-4-溴丁-2-烯酰氯、dipea、thf；f.胺、dmf。路线v路线vi概述了式i(由i-25表示)的化合物的合成，当r1为3-乙炔基-2-氟苯基基团、r2为2-(二氟甲氧基)乙氧基基团且r3为二甲氨基时。a.hcl/二噁烷、dce；b.naoh、h2o、二噁烷；c.k2co3/dmf；d.乙炔基三甲基硅烷、et3n、pdcl2(pph3)2culcat./二噁烷，80℃；e.zn粉、nh4cl、meoh、thf；f.(e)-4-溴丁-2-烯酰氯、dipea、thfg.n,n-二甲胺盐酸盐、k2co3/dmf；h.tbaf、thf。路线vi路线vii概述了(e)-4-溴丁-2-烯酰氯中间体(h)的合成。a.nbs、ccl4、过氧化苯甲酰b.socl2、dcm。路线vii实施例1：4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(b)的制备向搅拌的7-氟-6-硝基-3h-喹唑啉-4-酮(路线i中的化合物a，3g)在socl2(30ml)中的溶液中加入dmf(1滴)。将所得混合物在回流温度下搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩得到粗产物为浅黄色固体，直接用于后续反应。实施例2：n-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物c-1)的制备向搅拌的4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(化合物b，1.625g，7.14mmol)在dcm(15ml)中的悬浮液中加入3,4-二氯-2-氟-苯胺(1.414g，7.85mmol)(其为在dcm(5ml)中的溶液)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用乙醚稀释并过滤，收集期望的产物(2.35g，81％)为浅色固体。1hnmr(d6-dmso,300mhz)δ9.54(d,j＝9hz,1h),8.65(s,1h),7.87(d,j＝12hz,1h),7.65-7.49(m,2h)；ms:371.4(mh+)。以类似方式，使用上述操作，合成下列式c的n-芳基-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺：表格b实施例3：4-(3-氯-2-氟-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-7-醇(d-1)的制备将n-(3-氯-2-氟-苯基)-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺(化合物c-1，5.6g，16.6mmol)在二噁烷(20ml)和50％naoh(12ml)中在110℃下搅拌5小时。然后将混合物在冰浴中冷却，酸化至ph4并搅拌1小时。然后过滤混合物，收集固体物质，其用水和乙醚洗涤。将滤块(filtercake)在烘箱中干燥过夜，得到期望的产物为红色/橙色固体(3.9g)。用乙酸乙酯萃取母液，得到另外1.1g(总收率89％)。1hnmr(d6-dmso,300mhz)δ9.40(s,1h),8.80(s,1h),7.70-7.61(m,1h),7.61-7.47(m,2h),7.36-7.28(m,1h).ms:335.5(mh+)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列的n-芳基-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺。表c实施例4：氟化物的甲醇分解n-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-胺(e-1)的制备向搅拌的n-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物c-4，2g，4.9mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液中加入甲醇钠(1.32g，24.5mmol)，所得混合物在70℃下搅拌。1小时后，加入更多的甲醇钠(1.32g，24.5mmol)并继续搅拌1小时。将混合物冷却至室温并用水稀释，然后通过加入3m的盐酸中和。过滤悬浮液，收集期望的产物为黄色固体(1.88g，定量)。1hnmr(d6-dmso,300mhz)δ10.43(brs,1h),9.12(s,1h),8.53(s,1h),7.61-7.49(m,2h),7.47(s,1h),4.05(s,3h)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列n-芳基-7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-胺。表d实施例5：n-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(e-4)的制备向搅拌的4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-6-硝基-喹唑啉-7-醇(化合物d-2，2.1g，5.69mmol)的溶液中加入碳酸钾(2.35g，17.1mmol)和2-(二氟甲氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(2.27g)。将所得混合物在75℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并真空浓缩，然后在30-40％乙酸乙酯的己烷中进行色谱分离。将含有级分(fractions)的产物真空浓缩，得到期望的物质为黄色固体(1.15g)。nmr:(d6-dmso,300mhz)δ10.36(s,1h),9.17(s,1h),8.58(s,1h),7.62-7.51(m,3h),6.73(t,j＝76hz,1h),4.56-4.49(m,2h),4.26-4.20(m,2h).ms:433.21(mh+)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列n-芳基-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺。表e实施例6：n4-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-4,6-二胺(f-1)的制备将n-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-[2-(二氯甲氧基)乙氧基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(化合物e-4，1.15g)和雷尼镍(1.1g)在thf(20ml)中在氢气氛(气球压力)下搅拌2天。然后将混合物过滤并真空浓缩，然后用乙醚和己烷研磨。过滤所得悬浮液，收集期望的产物(0.66g，62％)为棕褐色固体。nmr:(d6-dmso,300mhz)δ9.52(brs,1h),8.28(s,1h),7.64-7.48(m,2h),7.32(s,1h),7.12(s,1h),6.82(t,j＝75hz,1h),5.45(brs,2h),4.40-4.32(m,2h),4.32-4.24(m,2h).398.77(mh+)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列n-芳基-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-6-硝基-喹唑啉-4,6-二胺中间体。表f实施例7：(e)-4-溴丁-2-烯酰氯的制备(a)(e)-4-溴丁-2-烯酸向搅拌的巴豆酸(10g，116mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(21.3g，119mmol)在四氯化碳(100ml)中的悬浮液中加入过氧化苯甲酰(197mg，8.13mmol)，所得混合物在回流温度下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，然后在0-20％乙酸乙酯的己烷中进行色谱分离。将含有级分的产物真空浓缩，然后在己烷中研磨，得到期望的产物为白色固体(5g，26％)。(b)(e)-4-溴丁-2-烯酰氯向搅拌的(e)-4-溴丁-2-烯酸(214mg，1.295mmol)在dcm(8ml)中的溶液中加入(cocl)2(493.5mg，3.89mmol)，然后加入一滴dmf。所得混合物在室温下搅拌直至停止鼓泡并真空浓缩。粗物质直接用于后续反应。实施例8：(e)-4-溴-n-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]丁-2-烯酰胺(j-1)的制备向冷却至-78℃的搅拌的n4-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-4,6-二胺(217mg，0.5mmol)和dipea(96.7mg,0.75mmol)在thf(8ml)中的悬浮液中加入(e)-4-溴丁-2-烯酰氯(138mg，0.75mmol)的dcm(1ml)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(190mg，66％)为白色固体。nmr:(d6-dmso,300mhz)δ9.95(s,1h),9.63(s,1h),8.92(s,1h),8.43(s,1h),7.60-7.47(m,2h),7.38-7.29(m,1h),6.99-6.83(m,1h),6.79(t,j＝76hz,1h),6.66(d,j＝15hz,1h),4.50-4.39(m,2h),4.39-4.20(m,4h).ms:577.97(mh+)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列(e)-4-溴-n-[芳基-7)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]和甲氧基-喹唑啉-6-基]丁-2-烯酰胺中间体。表g实施例9：n-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]丙-2-烯酰胺(化合物i-1)的制备向冷却至0℃的搅拌的n4-(3,4-二氯-2-氟-苯基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-4,6-二胺(100mg，0.231mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入dipea，然后加入丙烯酰氯(31.3mg，0.346mmol)的dcm(1ml)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌3.5小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并用水(1x)、饱和nahco3(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩，然后在40-80％乙酸乙酯的己烷中进行色谱分离，得到期望的产物n-[4-(3,4-二氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]丙-2-烯酰胺为浅黄色至白色固体(20-45mg，18-40％)。1hnmr(d6-dmso,300mhz)δ9.94(s,1h),9.53(s,1h),8.94(s,1h),8.42(s,1h),7.58-7.49(m,2h),7.34(s,1h),6.79(t,j＝75hz,1h),6.69(dd,j＝17,10hz,1h),6.30(dd,j＝18,3hz,1h),5.82(dd,j＝10,3hz,1h),4.48-4.42(m,2h),4.34-4.27(m,2h).ms(mh+):488.5实施例10：(e)-n-[4-(3-氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物i-5)的制备向搅拌的(e)-4-溴-n-[4-(3-氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]丁-2-烯酰胺(54.3mg，0.1mmol)在dmf(3ml)的溶液中加入二甲胺(2m在thf中，0.25ml，0.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用etoac稀释并用nahco3(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩，然后在乙醚中搅拌。过滤所得悬浮液，收集期望的产物(64-80％)为白色固体。1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ9.86(s,1h),9.42(s,1h),8.93(s,1h),8.40(s,1h),7.52-7.39(m,2h),7.32(s,1h),7.29-7.20(m,1h),6.84-6.74(m,1h),6.79(t,j＝78hz,1h),6.52(d,j＝12hz,1h),4.46-4.41(m,2h),4.34-4.27(m,2h),3.08(d,j＝4hz,2h),2.17(s,6h).ms(mh+):510.7以类似的方式，使用上述操作，合成下列(e)-n-芳基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]或甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺衍生物。表h实施例11：7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-n-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(u)向搅拌的n-(3-溴-2-氟-苯基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(实施例5，化合物e-7，4.93g，12.53mmol)在二噁烷(50ml)和三甲胺(20ml)中的溶液中在氩气下加入碘化亚铜(i)(110mg)、tms-乙炔(8.9ml，62.66mmol)和pd(pph3)2cl2。将混合物在惰性气氛下在60℃下搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水(3x)洗涤。将有机相干燥、过滤并真空浓缩，然后在8％乙酸乙酯的dcm中进行色谱分离，得到期望的产物(3.61g，71％)。质量：490.12，直接用于后续反应。实施例12：7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-n4-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺(v)向冷却至0℃的搅拌的7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-n-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(实施例11，1.1g，2.29mmol)在甲醇(64ml)和thf(21ml)中的溶液中加入饱和氯化铵水溶液(8.5ml)，然后加入锌粉(1.49g，22.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2x)萃取。合并有机相，并用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到粗产物(1.0g，95％)，直接用于后续翻反应。质量：460.15。实施例13：(e)-n-[7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯氨基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(x)将(e)-4-溴-n-[7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯胺基]喹唑啉-6-基]丁-2-烯酰胺(实施例8，化合物j-9，90mg，0.148mmol)、二甲胺盐酸盐(36mg，0.443mmol)、碳酸钾(61mg、0.443mmol)和碘化钾(5mg)在dmf(3ml)中在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并真空浓缩，然后在3-4％meoh的dcm中色谱分离，得到期望的产物为灰白色固体(56mg，67％)。实施例14：(e)-n-[7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-(3-乙炔基-2-氟-苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(i-25)向冷却至0℃的搅拌的(e)-n-[7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-4-[2-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯胺基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(实施例12，56mg，0.098mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入tbaf(1m溶液，100μl)并将混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并真空浓缩，然后进行色谱分离，用4-5％meoh的dcm洗脱。将含有级分的产物真空浓缩，用dcm和己烷研磨，得到期望的产物为灰白色固体(25mg，56％)。实施例15：(e)-n-[4-(3-氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二-马来酸盐(i-5-ma)的制备向搅拌的(e)-n-[4-(3-氯-2-氟-苯胺基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(460mg，0.902mmol)在thf(8ml)中的溶液中，在冰水浴下，加入马来酸(209mg，1.804mmol)的thf(2ml)。搅拌20分钟后，将反应混合物用ratavapor浓缩，所得产物用丙酮和二氯甲烷研磨，得到期望的产物(600mg，90％)为灰白色固体。1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ10.0(br,1h),975(s,1h),8.92(s,1h),8.44(s,1h),7.52-7.42(m,2h),7.35(s,1h),7.30-7.22(m,1h),6.88-6.67(m,2h),6.79(t,j＝78hz,1h),6.12(s,4h),4.49-4.44(m,2h),4.33-4.23(m,2h),3.96(d,j＝8hz,2h),2.79(s,6h)。以类似的方式，使用上述操作，合成下列(e)-n-芳基)-7-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]或甲氧基-喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺，为马来酸盐。表i生物学测试实施例16：结合epha对于大多数激酶测定，在源于bl21菌株的大肠杆菌(e.coli)宿主中制备激酶标记的t7噬菌体株。大肠杆菌生长至对数期并用t7噬菌体感染，在32℃下振荡温育直至裂解。将裂解物离心并过滤以除去细胞碎片。剩余的激酶在hek-293细胞中产生，并随后用dna标记用于qpcr检测。将链霉抗生物素蛋白包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以产生用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠，并用封闭缓冲液(seablock(pierce),1％bsa,0.05％吐温20,1mmdtt)洗涤以除去未结合的配体并降低非特异性结合。通过将激酶、配体亲和珠和测试化合物在1x结合缓冲液(20％seablock,0.17xpbs,0.05％吐温20,6mmdtt)中组合来组合结合反应。所有反应都在聚苯乙烯96孔板中在终体积0.135ml中进行。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1xpbs,0.05％吐温20)洗涤亲和珠。然后将珠重新悬浮在洗脱缓冲液(1xpbs,0.05％吐温20和0.5μm非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qpcr测量洗脱液中的激酶浓度。表1显示了化合物i-9-ma和i-10-ma的结果。两种化合物都对epha6具有选择性，相对于％对照@300nm分别为3.5％和3.9％。表1：实施例17：激酶活性的测定：ic50对wtegfr、突变型egfr和肝配蛋白受体酪氨酸激酶的选择性激酶测定对于大多数测定，激酶标记的t7噬菌体株在源于bl21菌株的大肠杆菌宿主中在24孔板中平行生长。大肠杆菌生长至对数期并用来自冻存的t7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，在32℃下振荡温育直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(6,000xg)并过滤(0.2μm)以除去细胞碎片。剩余的激酶在hek-293细胞中产生，并随后用dna标记用于qpcr检测。将链霉抗生物素蛋白包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以产生用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠，并用封闭缓冲液(seablock(pierce),1％bsa,0.05％吐温20,1mmdtt)洗涤以除去未结合的配体并降低非特异性噬菌体结合。通过将激酶、配体亲和珠和测试化合物在1x结合缓冲液(20％seablock,0.17xpbs,0.05％吐温20,6mmdtt)中组合来组合结合反应。将测试化合物制备为在100％dmso中的40x储液，并直接稀释到测定中。所有反应都在聚丙烯384孔板中在终体积0.04ml中进行。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1xpbs,0.05％吐温20)洗涤亲和珠。然后将珠重新悬浮在洗脱缓冲液(1xpbs,0.05％吐温20,0.5μm非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qpcr测量洗脱液中的激酶浓度。结果&讨论针对11种wtegfr、突变型egfr和肝配蛋白受体酪氨酸激酶的小组评估化合物i-9-ma和i-10-ma。使用超灵敏定量pcr(qpcr)在300nm下测量用化合物i-9-ma和i-10-ma处理后固定化激酶的水平。两种化合物都未显示出对wtegfr和突变型egfr激酶的选择性(参见表2)表2实施例18：p-gp外排的评估p-糖蛋白(pgp)是abc-转运蛋白家族的成员，其通过细胞膜转运物质，充当能量依赖性的外排泵将药物挤出细胞。癌细胞中pgp的表达增加是化学疗法中癌症耐药性的主要机制之一，因此pgp在药物吸收和分布的药代动力学中起关键作用。方案将人上皮caco-2细胞(crl-2102(c2bbe1))以40,000个细胞/孔的密度接种在高密度pet膜插入物(1.0μm孔径，0.31cm2表面积)上并在第21天或22天(接种后)使用。在这个生长阶段，细胞单层是完全极化的和分化的。渗透性测定缓冲液是hanks平衡盐溶液，其含有10mmhepes和15mm葡萄糖，ph为7.4。给药缓冲液含有5μm美托洛尔(阳性对照)、5μm阿替洛尔(阴性对照)和100μm荧光黄。接收室中的缓冲液还含有1％牛血清白蛋白(bsa)。在测定缓冲液中给药溶液浓度为5μm。地高辛(20μm)用作pgp底物对照。对于疑似的pgp底物，该测定在有和没有已知的pgp抑制剂(例如，维拉帕米或酮康唑)的情况下进行。已知的pgp抑制剂以50μm与5μm的化合物共同给药。于顶侧(a至b)或基底侧(b至a)给药细胞单层，并在37℃下在摇床(65rpm)中孵育。在120分钟时从供体室和接收室中取样。每个测定进行一式两份。使用watersxevo四极杆飞行时间(qtof)质谱仪对来自该研究的所有样品进行窄窗口质量提取lc/ms分析，以确定母体化合物的相对峰面积。基于这些峰面积，相对于初始给药浓度计算运输药物的百分比。结果作为pgp底物的活性是抗癌化合物所不期望的特征。为pgp底物的化合物会更容易从癌细胞中转运出来，因此显示降低的活性。在本测定中，期望化合物显示约1至5的外排比。本申请的代表性化合物的结果示于表3中。可以看出，与阿法替尼相比，化合物i-5-ma和i-7-ma显示在靶器官处的增加的浓度并具有显著更低的外排比。事实上，两种化合物的外排比都在抗癌药物的期望范围内，甚至更低。表3：在caco-2细胞系中，i-5-ma、i-7-ma和阿法替尼相比于对照药物普萘洛尔、哌唑嗪和地高辛的渗透性结果实施例19：国家癌症研究所(nci)筛选小组在nci组中筛选化合物i-9-ma和i-10-ma利用国家癌症研究所(nci)筛选小组来筛选化合物i-9-ma和i-10-ma，该筛选小组由60种不同的人肿瘤细胞系构成，代表了白血病[ccrf-cem,hl-60(tb),k-562,molt-4,sr]、黑色素瘤[loximvi,malme-3m,m14,smda-mb-435,sk-mel-2,sk-mel-28,sk-mel-5,uacc-257和uacc-62]以及肺癌[a549/atcc,ekvx,hop-62,hop-93,nci-h226,nci-h23,nci-h322m,nci-h460]、结肠癌[colo205,hct-116,hct-15,ht29,km12,sw-620]、脑癌[sf-268,sf-295,sf-539,snb-19,snb-75,u251]、卵巢癌[igrov1,ovcar-3,ovcar-4,ovcar-5,ovcar-8,nci/adr-res,sk-ov-3]、乳腺癌[mcf7,mda-mb-231,bt-549,t-47d,mda-mb-468]、前列腺癌[pc-3,du-145]和肾癌[786-0,a498,achn,caki-1,rxf-393,sn12c,tk-10,uo-31]。在24小时之后，将每种细胞系的两个板用tca原位固定以展现在药物添加时(tz)每种细胞系的细胞群的测量值。将实验药物以期望的最终最大测试浓度400倍的浓度溶解在二甲基亚砜中，并在使用之前冷冻储存。在药物添加时，将一等份的冷冻浓缩物解冻，并用包含50μg/ml庆大霉素的完全培养基稀释至期望的最终最大测试浓度的两倍。进行额外的4倍、10倍或1/2log连续稀释以提供总计5种药物浓度加对照。将100μl等份的这些不同的药物稀释物添加至已包含100μl培养基的合适的微量滴定孔，产生所需的最终药物浓度。在药物添加之后，在37℃、5％co2、95％空气和100％相对湿度下将板再孵育48小时。对于粘附细胞，通过添加冷的tca(三氯乙酸)来终止测定。通过温和地添加50μl的冷50％(w/v)tca(最终浓度，10％tca)来原位固定细胞，并在4℃孵育60分钟。丢弃上清液，并用自来水洗涤该板5次，并风干。向每孔添加在1％乙酸中的0.4％(w/v)磺酰罗丹明b(srb)溶液(100μl)，并将板在室温下孵育10分钟。在染色后，通过用1％乙酸冲洗5次来去除未结合的染料，并将板风干。随后用10mm曲兹马(trizma)基质溶解结合的着色剂，并在自动板读数器上在515nm波长下读取吸光度。对于悬浮细胞，方法相同，但通过温和地添加50μl的80％tca(最终浓度，16％tca)将沉淀的细胞固定在孔底部，从而终止测定。使用7种吸光度测量[时间零点(tz)，对照生长(c)，以及在5种浓度水平的药物的存在下的测试生长(ti)]，在每一药物浓度水平下计算生长百分比。生长抑制百分比以如下方式计算：[(ti-tz)/(c-tz)]×100(对于其中ti>/＝tz的浓度)，以及[(ti-tz)/tz]×100(对于其中ti<tz的浓度)。计算每一实验剂的三种剂量反应参数。50％生长抑制(gi50)通过[(ti-tz)/(c-tz)]×100＝50计算，其是在药物孵育期间导致对照细胞的蛋白净增(如srb染色所测量的)的50％降低的药物浓度。通过ti＝tz计算导致生长完全抑制(tgi)的药物浓度。通过[(ti-tz)/tz]×100＝-50计算lc50(导致在药物治疗结束时所测量的蛋白与开始时相比50％降低的药物浓度)，其表示在处理之后细胞的净损失。如果达到活性水平，则计算这三种参数的每一种参数的值。然而，如果未达到该效果或超过该效果，则该参数的值表示为大于或小于所测试的浓度的最大值或最小值。从该研究所获得的结果表明化合物i-9-ma和i-10-ma针对该60种人肿瘤细胞系小组的细胞系是有效的。例示的化合物对人癌症细胞系的体外抑制示于表4中。表4：nci60-小组筛选结果实施例20：激酶热点特性(hotspotprofiling)试剂：碱反应缓冲液；20mmhepes(ph7.5)，10mmmgcl2，1mmegta，0.02％brij35，0.02mg/mlbsa，0.1mmna3vo4，2mmdtt，1％dmso*每种激酶反应都需要单独添加所需的辅因子反应操作：1.在新鲜的碱反应缓冲液中制备指定的底物。2.将任何所需的辅因子加入上述底物溶液中。3.将指定的激酶加入底物溶液中并轻轻混合。4.通过acoustic技术(echo550；纳升范围)将dmso中的化合物加入到激酶反应混合物中，并在室温下孵育20分钟。5.将33p-atp(比活度10μci/μl)加入到反应混合物中以起始反应。6.将激酶反应在室温下孵育2小时。7.将反应点在p81离子交换纸上。8.通过滤膜结合方法检测激酶活性。结果&讨论针对wtegfr和突变型egfr(l858r和l858r、t790m)激酶评估了代表性的式i化合物。ic50(nm)浓度示于表5中。该测定证实本申请的化合物是靶egfr受体的有效抑制剂。表5：实例#egfrwtegfr(l858r,t790m)egfr(t790m)i-20.00520.002116.4i-30.00550.05885.56i-50.00540.00210.707i-70.00290.002110.5i-80.00420.001779.5i-90.00520.00340.0597i-100.00420.00270.1560i-110.04520.0015-i-160.00510.003213.7i-170.5450.043817i-180.00750.005262.8i-220.52100.640013.1i-250.00500.00660.679实施例21：人和小鼠的微粒体稳定性方案对于i期分析，将本申请的代表性化合物(dmso中的10mm储备液)以1μm的终浓度孵育(认为该浓度远低于km值以确保线性反应条件)。最初将工作原液在0.1m磷酸钾缓冲液中稀释至40.0μm的浓度，然后加入反应瓶中。使用混合的(pooled)小鼠(cd-1，雄性)或人(50个供体)肝微粒体，终浓度为0.5mg/ml。在每个时间点(0和30分钟)使用重复孔。反应在37℃振荡器中进行，dmso的终浓度保持恒定在0.01％。每个反应的最终体积为100μl，其包括添加nadph-再生溶液(nrs)混合物。该nrs混合物由测定混合物中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(0.4u/ml)、nadp+(1.3mm)、mgcl2(3.3mm)和葡萄糖-6-磷酸(3.3mm)组成。完成30分钟时间点后，通过加入1.5体积(150μl)冰冷的具有0.5％甲酸和内标的乙腈终止反应。然后将样品以4,000rpm离心10分钟以除去碎片和沉淀的蛋白质。随后将约150μl的上清液转移至新的96孔微量板中用于lc/ms分析。使用watersxevo四极杆飞行时间(qtof)质谱仪和acquityuplc系统对所有样品进行窄窗口质量提取lc/ms分析，以确定母体化合物的相对峰面积。结果&讨论人和小鼠的肝微粒体含有多种药物代谢酶，并且通常用于支持体外adme(吸收、分布、代谢和排泄)研究。这些微粒体用于检测口服药物的潜在首过代谢副产物。评价本申请的代表性化合物在人和小鼠肝微粒体中的稳定性。本申请的大多数化合物在人和小鼠肝微粒体中在60分钟的时间内回收，表明化合物没有被快速清除(式i的代表性化合物参见表6)。表6：具有nadph的人和小鼠中的i-9-ma和i-10-ma以及对照化合物维拉帕米的代谢稳定性实施例22：代谢稳定性(肝细胞)1.工作溶液的制备a)在dmso中制备10mm储存液测试化合物和阳性对照维拉帕米。b)在单独的锥形管中，通过组合495μl的50％乙腈/50％水和5μl的10mm原液将10mm测试化合物和阳性对照稀释至100μm。2.肝细胞的制备a)将孵育培养基(william’se培养基补充有glutamax)和肝细胞解冻培养基置于37℃水浴中，并在使用前加热至少15分钟。b)从储存中取出一小瓶冷冻保存的肝细胞，确保小瓶保持在低温下直至解冻过程发生。通过将小瓶置于37℃水浴中并轻轻摇动小瓶2分钟来解冻细胞。解冻完成后，用70％乙醇喷雾小瓶，将小瓶转移至生物安全柜中。c)使用大口径移液管尖端将肝细胞转移至50ml的含有解冻培养基的锥形管中。将50ml锥形管置于离心机中并以100g旋转10分钟。旋转完成后，吸出解冻培养基并将肝细胞重悬于足够的孵育培养基中以产生～1.5×106个细胞/ml。d)使用台盼蓝排除法，计数细胞并确定活细胞密度。生存能力差的细胞(<75％生存力)不能使用。用孵育培养基稀释细胞至工作细胞密度为0.5×106个活细胞/ml。e)将一部分的肝细胞以0.5×106个活细胞/ml煮沸5分钟，然后加入板中作为阴性对照以消除酶活性，由此应观察到很少或没有底物转换。煮沸的肝细胞用于制备阴性对照样品，其用于排除由化学品本身的不稳定性引起的误导因素。一式两份制备阴性对照孔。3.化合物孵育a)将198μl的肝细胞移液到96孔未包被的平板的每个孔中。将平板置于37℃的co2培养箱中，于定轨振荡器上使肝细胞温热10分钟。b)将2μl的100μm测试化合物或阳性对照移液到96孔板的各孔中以开始反应。c)将平板放回到培养箱中，并置于定轨振荡器上，振荡速度为150rpm。一式两份进行每种化合物的反应。4.稳定性测定操作a)在0、15、30、60、90和120分钟的时间点取出25μl等分的反应混合物。b)然后将所述等分与6体积(150μl)的含有内标(is：100nm阿普唑仑、200nm拉贝洛尔和2μm酮洛芬)的乙腈混合以终止反应。将平板以3,800g离心20分钟。将等分的100μl上清液与100μl超纯水混合并用于lc/ms/ms分析。表7中的数据显示，例示的化合物不被快速代谢并且对肝细胞酶是稳定的。表7：例示的化合物的代谢稳定性(肝细胞)结果实施例23：血浆蛋白结合实验操作a100mm磷酸钠和150mmnacl缓冲液(pbs)的制备通过将14.2g/lna2hpo4和8.77g/lnacl溶解在去离子水中来制备碱性溶液。在4℃下储存至长达7天。通过将15.6g/lnah2po4·2h2o和8.77g/lnacl溶解在去离子水中来制备酸性溶液。在4℃下储存至长达7天。用酸性溶液将碱性溶液滴定至ph7.4。在4℃下储存至长达7天。在实验当天检查ph值，如果超出规格7.4±0.1，则调整。b透析膜的制备将透析膜浸泡在超纯水中60分钟以分离条带，然后在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。c血浆的制备在37℃水浴中立即解冻冷冻血浆。在室温下以3,220g离心血浆10分钟以除去凝块并将上清液收集到新管中。检查并记录血浆的ph值。注意：a)仅使用自送达后解冻不超过两次的血浆。b)仅使用ph7至ph8范围内的血浆。d储备溶液和工作溶液的制备测试化合物和对照化合物酮康唑的工作溶液分别在50％水/50％乙腈和dmso中以200μm的浓度制备。然后取出3μl的工作溶液与597μl的人、大鼠和小鼠的血浆混合，以达到最终浓度1μm(0.5％dmso)。充分涡旋。e平衡透析的操作按照制造商的说明书组装透析装置。用120μl的血浆样品装载细胞，并与等体积的透析缓冲液(pbs)进行透析。一式两份进行该测定。密封透析板并将板置于37℃，5％co2、约100rpm的培养箱中6小时。在透析结束时，移除密封并从缓冲液和血浆室中移取50μl的每个透析后样品于板中的独立管中。f样品分析操作向缓冲液样品中加入50μl的空白血浆，并向收集的血浆样品中加入等体积的pbs。加入300μl室温淬灭溶液(含有内标(is，200nm拉贝洛尔、100nm阿普唑仑和2μm酮洛芬))以沉淀蛋白质。涡旋5分钟。将板中的样品在室温下以3,220g离心30分钟。将100μl上清液转移至新板中。根据lc/ms信号响应和峰形，可用100μl或200μl的水稀释上清液。充分混合并使用lc/ms/ms分析样品。结果：表8汇总了人、小鼠和大鼠中的血浆蛋白结合。数据显示，示例化合物与跨物种所评估的血浆蛋白没有高度结合(即<99％的结合)。表8实例#人血浆大鼠血浆小鼠血浆％结合％结合％结合阿法替尼9291.0493.34i-7-ma92.4394.0994.41i-5-ma88.392.2990.25实施例24：cyp450抑制实验操作：在dmso中以0、0.2、1、2、10、50、200、2000和10000μm制备如表8所述测试化合物和阳性对照化合物的储存溶液。将1μl储存溶液转移至孵育板。测试化合物或阳性对照化合物的终浓度为0、0.001、0.005、0.01、0.05、0.25、1、10和50μm。一式两份进行所有试验。表9.对照化合物结果：表10中展示的结果显示本申请的代表性化合物不是测试的cyp酶的底物。表10实施例25：化学稳定性实验操作测试溶液的制备：对于pbsph7.4：制备100mm本体na2hpo4溶液和100mm本体nah2po4溶液。将na2hpo4溶液置于搅拌器上并缓慢加入nah2po4溶液直至ph接近7.4(±0.05)。对于sif：将6.8g的kh2po4溶解至约500ml超纯水中并用0.1mnaoh调节溶液至ph6.8。将10g的胰蛋白酶溶解至超纯水中。然后将两种溶液充分混合并用超纯水稀释至1000ml。测试化合物和对照化合物苯丁酸氮芥的工作溶液在dmso中以500μm的浓度制备。将每个样品的2μl工作溶液顺序放入其合适的96孔架中。将198μl预孵育的pbsph7.4或模拟肠液添加到无盖样品板的每个小瓶中，以达到1μm的终浓度。一式两份进行该测定。采用模压ptfe/硅胶塞密封。然后将样品板转移至eppendorfthermomixercomfort板振荡器并在37℃以1100rpm振荡。在指定的时间点(包括0、30、60、120和240分钟)取一个玻璃小瓶。对于每个时间点，反应的开始是交错的，因此所有时间点都用1000μl冷淬灭溶液(含有内标的乙腈(is，200nm拉贝洛尔、100nm阿普唑仑和2μm酮洛芬))同时终止。涡旋1分钟。将样品在板中于4℃以3,220g离心5分钟。将100μl上清液转移至新板中。根据lc/ms信号响应和峰形，可用100μl或200μl的水稀释上清液。充分混合并使用lc/ms/ms分析样品。结果：表11中所示的结果显示本申请的代表性化合物在生理ph下是稳定的。表11实施例26：血浆稳定性实验操作1)血浆的制备在37℃水浴中立即解冻冷冻血浆。在室温下以3,220g离心血浆10分钟以除去凝块并将上清液收集到新管中。检查并记录血浆的ph值。(注意：a.仅使用自送达后解冻不超过两次的血浆。b.仅使用ph7至ph8范围内的血浆。)2)工作溶液的制备测试化合物和对照化合物的工作溶液分别在50％水/50％乙腈和dmso中以100μm的浓度制备。普鲁本辛用作人和小鼠血浆稳定性测定的阳性对照，洛伐他汀用作狗和大鼠血浆稳定性测定的阳性对照。3)稳定性测定的操作将5μl的100μm工作溶液加入到495μl预孵育的人、猴、狗、大鼠或小鼠血浆中，以达到1μm的终浓度。有机溶剂的终浓度为0.5％。一式两份进行该测定。将反应样品在37℃水浴中以约60rpm振荡孵育。在0、15、30、45、60和120分钟从反应样品中取50μl的等分。通过添加300μl室温淬灭溶液(含有内标的乙腈(is，200nm拉贝洛尔、100nm阿普唑仑和2μm酮洛芬))来终止反应。涡旋5分钟。将样品在板中于室温下以3,220g离心30分钟以沉淀蛋白质。将100μl上清液转移至新板中。根据lc/ms信号响应和峰形，可用100μl或200μl的水稀释上清液。充分混合并使用lc/ms/ms分析样品。结果：表12中所示结果显示本申请的代表性化合物在哺乳动物血浆中是稳定的。表12实施例27：logd测定实验操作1.储备溶液的制备在dmso中以30mm的浓度制备测试化合物和对照化合物孕酮的储备溶液。如果测试化合物不能完全溶解，则用dmso制备10mm的储备溶液。2.logd测定的操作将每种样品的5μl储备溶液(30mm)或15μl储备溶液(10mm)顺序放入其合适的96孔架中。向无盖的logd板的每个小瓶中加入500μl的pbsph7.4，然后加入500μl的1-辛醇。在每个小瓶中加入一个搅拌棒，并使用模压ptfe/硅胶塞密封。然后将logd板转移至eppendorfthermomixercomfort板振荡器，并在25℃下以1,100rpm振荡1小时。孵育完成后，用大磁铁取出搅拌棒。然后将样品在25℃下以20,000g离心20分钟以分离各相，并使用移液管和注射管分别将上层(1-辛醇)和下层(缓冲)相移除到空管中。从上层相中取5μl等分，然后加入495μl甲醇。涡旋1分钟，然后从稀释剂中取50μl的等分，然后加入450μl甲醇。从较低相中取50μl等分，然后加入450μl甲醇。根据峰形可使用一定比例的超纯水。稀释因子可根据logd值和lc/ms信号响应而改变。结果：本申请的代表性化合物显示期望的logd值(理想药物，<4.5)。表13实施例28：logp测定实验操作1.未保留的(unretained)有机物质样品和参考物质混合物的制备在乙腈和超纯水混合物(v:v为1:1)中制备硫脲作为未保留的有机物质样品。在乙腈和超纯水混合物(v:v为1:1)中制备乙酰苯胺、苯甲酸甲酯、二苯甲酮、苯甲酸苄酯、荧蒽和ddt作为参考物质混合物。2.测试样品的制备在乙腈中以2mm的浓度制备测试化合物和对照化合物孕酮的储备溶液。用一体积的超纯水稀释一体积的储备溶液。如果不溶，则使用0.45μm尼龙膜过滤样品。3.logp测定操作根据测试化合物的特征制备酸性或碱性流动相。运行空白样品(超纯水混合物(v:v为1:1))，然后是未保留的有机物质样品和参考物质混合物。然后以单峰(singlet)运行测试化合物和对照化合物，并在批次结束时重新运行参考物质混合物。结果：本申请的代表性化合物显示期望的logp值(理想药物，<4.5)。表14实例#logp值阿法替尼4.26i-7-ma3.56i-5-ma3.57实施例29：雄性cd-1小鼠中i-9、i-10和阿法替尼的血浆和脑暴露方案动物：来自charlesriverlabs的雄性cd-1小鼠(20-25g)会在给药前适应至少5天。会在给药当天记录体重。食物限制：动物会通宵禁食，p.o.给药，并在给药后约2小时喂食。临床观察：在给药和每次样品收集时观察动物。任何异常都会被记录。给药：制剂会通过尾静脉i.v.给药和用一次性喂食针管管饲p.o.给药。样品收集：会通过心脏穿刺在o2/co2麻醉下收集终末的血样，然后切除、印记和称重脑和肺。样品处理/储存：将所有血样转移至k2edta管中并离心(6,800rpm，4℃下5分钟)以获得血浆。所有样品会在-80℃冷冻保存直至生物分析。样品保留：会分析血浆、脑和肺样品，任何剩余样品会在-80℃冷冻保存直至研究完成。表15：实验参数表16样品收集结果：表17汇总了脑和血浆中的药代动力学特性。可以看出，如通过与阿法替尼相比的式i化合物的cmax和auc值所证明的，本申请的代表性化合物在静脉和口服给药后在脑中显示显著更高的浓度。此外，与阿法替尼相比，本申请的化合物的脑/血浆auc比率显著更高。表17：脑pk尽管参考实施例描述本申请，但要理解，权利要求的范围不应受到实施例中所阐述的实施方案的限制，而应该给出与说明书整体一致的最宽泛的解释。所有公开、专利和专利申请以其整体形式援引加入本文，其程度如同具体且单独地指出每一单个公开、专利或专利申请以其整体形式援引加入本文。在发现本申请的术语与援引加入本文的文献中不同的定义时，本文所提供的定义应用作该术语的定义。当前第1页12