使用高级糖化终产物(AGE)的抗体治疗癌症、杀死转移性癌细胞和预防癌症转移的方法和组合物与流程

衰老细胞是部分功能或无功能的细胞并且处于增殖停滞状态。衰老是细胞的独特状态，并且与生物标志物相关，如生物标志物p16ink4a(“p16”)的活化和β-半乳糖苷酶的表达。衰老始于细胞的损伤或应激(如生长因子的过度刺激)。损伤或应激不利地影响细胞中的线粒体dna，使其产生自由基，所述自由基与细胞中的糖反应而形成甲基乙二醛(mg)。mg进而与蛋白质或脂质反应而产生高级糖化终产物(age)。在蛋白质组分赖氨酸的情况下，mg反应以形成羧甲基赖氨酸，其为age。age还通过血液中的糖与外部细胞蛋白的非酶促反应形成。对线粒体dna的损伤或应激也引起dna损伤反应，所述反应诱导细胞产生细胞周期阻断蛋白。这些阻断蛋白阻止细胞分裂。持续的损伤或应激引起mtor产生，其进而活化蛋白质合成并使蛋白质分解失活。对细胞的进一步刺激导致程序性细胞死亡(细胞凋亡)。p16是通过抑制s期而参与细胞周期调控的蛋白质。它可在老化期间或响应各种应激(如dna损伤、氧化应激或暴露于药物)活化。p16通常被认为是肿瘤抑制蛋白，从而导致细胞响应于dna损伤而衰老并且不可逆地阻止细胞进入过度增殖状态。然而，在这方面存在一些模糊性，因为一些肿瘤显示p16的过表达，而其他肿瘤显示下调的表达。有证据表明，在一些肿瘤中p16的过表达是由缺陷型视网膜母细胞瘤蛋白(“rb”)引起的。p16作用于rb以抑制s期，并且rb下调p16，从而产生负反馈。缺陷型rb不能抑制s期并下调p16，从而导致过度增殖细胞中p16的过表达。romagosa,c.等人,p16ink4aoverexpressionincancer:atumorsuppressorgeneassociatedwithsenescenceandhigh-gradetumors,oncogene,第30卷,2087-2097(2011)。衰老细胞已知促进癌细胞的生长。衰老细胞与参与细胞间信号传导的许多因子(包括促炎因子)的分泌相关；这些因子的分泌被称为衰老相关分泌表型，或sasp。一项研究表明，衰老的间充质干细胞通过分泌il-6促进乳腺癌细胞的增殖和迁移(di,g-h.等人il-6secretedfromsenescentmesenchymalstemcellspromotesproliferationandmigrationofbreastcancercells,plosone,第9卷,11,e113572(2014))。另一项研究表明，衰老的人成纤维细胞通过分泌基质金属蛋白酶而增加肿瘤的生长(liu,d.等人senescenthumanfibroblastsincreasetheearlygrowthofxenografttumorsviamatrixmetalloproteinasesecretion,cancerres,第67卷,3117-3126(2007))。衰老细胞分泌活性氧物质(“ros”)作为sasp的一部分。ros据信在维持细胞衰老中起重要作用。ros的分泌产生旁观者效应，其中衰老细胞诱导相邻细胞的衰老：ros产生恰好是已知活化p16表达的细胞损伤，从而导致衰老(nelson,g.,asenescentcellbystandereffect:senescence-inducedsenescence,agingcell,第11卷,345-349(2012))。p16/rb通路导致ros的诱导，其进而活化蛋白激酶cδ，从而产生正反馈环，所述正反馈环进一步增强ros，从而帮助维持不可逆的细胞周期停滞；甚至提出，通过在过度增殖细胞中诱导细胞期停滞，将癌细胞暴露于ros可有效治疗癌症(rayess,h.等人,cellularsenescenceandtumorsuppressorgenep16,intjcancer,第130卷,1715-1725(2012))。高级糖化终产物(age；也称为age修饰的蛋白或糖化终产物)来自糖与蛋白质侧链的非酶促反应(ando,k.等人,membraneproteinsofhumanerythrocytesaremodifiedbyadvancedglycationendproductsduringaginginthecirculation,biochembiophysrescommun.,第258卷,123,125(1999))。此过程以还原糖与氨基之间的可逆反应以形成席夫碱开始，其继续以形成共价键合的amadori重排产物。一旦形成，amadori产物经历进一步重排以产生age。由糖尿病(dm)引起的高血糖和氧化应激促进膜蛋白的这种翻译后修饰(lindseyjb,等人,“receptorforadvancedglycationend-products(rage)andsolublerage(srage):cardiovascularimplications,”diabetesvasculardiseaseresearch,第6(1)卷,7-14,(2009))。age一直与若干病理病状相关，所述病理病状包括糖尿病并发症、炎症、视网膜病变、肾病、动脉粥样硬化、中风、内皮细胞功能障碍以及神经退行性病症(bierhausa,“agesandtheirinteractionwithage-receptorsinvasculardiseaseanddiabetesmellitus.i.theageconcept,”cardiovascres,第37(3)卷,586-600(1998))。age修饰的蛋白也是衰老细胞的标志物。糖化终产物与衰老之间的这种关联是本领域中众所周知的。参见例如，gruber,l.(wo2009/143411，2009年11月26日)；ando,k.等人(membraneproteinsofhumanerythrocytesaremodifiedbyadvancedglycationendproductsduringaginginthecirculation,biochembiophysrescommun.,第258卷,123,125(1999))；ahmed,e.k.等人(“proteinmodificationandreplicativesenescenceofwi-38humanembryonicfibroblasts”agingcells,,第9卷,252,260(2010))；vlassara,h.等人(advancedglycosylationendproductsonerythrocytecellsurfaceinducereceptor-mediatedphagocytosisbymacrophages,j.exp.med.,第166卷,539,545(1987))；以及vlassara等人(“high-affinity-receptor-mediateduptakeanddegradationofglucose-modifiedproteins:apotentialmechanismfortheremovalofsenescentmacromolecules”proc.natl.acad.sci.usai,第82卷,5588,5591(1985))。此外，ahmed,e.k.等人表明糖化终产物是“对细胞和细胞外蛋白质的自发损伤的主要原因之一”(ahmed,e.k.等人，参见上文，第353页)。因此，糖化终产物的累积与衰老相关。由于糖化终产物的形成与氧化有关，所以糖化终产物的累积可以是衰老细胞中ros的形成的结果(fu,m.-x.,等人,theadvancedglycationendproduct,nε-(carboxymehtyl)lysine,isaproductofbothlipidperoxidationandglycoxidationreactions,j.biol.chem.,第271卷,9982-9986(1996))。技术实现要素：在第一方面，本发明是一种治疗癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移的方法，所述方法包括向受试者施用包含抗age抗体的组合物。在第二方面，本发明是一种治疗癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移的方法，所述方法包括施用包含第一抗age抗体和第二抗age抗体的组合物。所述第二抗age抗体与所述第一抗age抗体不同。在第三方面，本发明是一种治疗患有癌症的受试者、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移的方法，所述方法包括第一次施用抗age抗体；随后针对所述第一次施用在治疗所述癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移方面的有效性对所述受试者进行测试；随后第二次施用所述抗age抗体。在第四方面，本发明是抗age抗体的用途，所述抗age抗体用于制造供治疗癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移用的药物。在第五方面，本发明是一种包含抗age抗体的组合物，所述组合物用于治疗癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移。在第六方面，本发明是一种用于治疗癌症、杀死转移性癌细胞、杀死潜在恶性肿瘤细胞和/或预防癌症转移的组合物，所述组合物包含第一抗age抗体、第二抗age抗体和药学上可接受的载体。所述第一抗age抗体与所述第二抗age抗体不同。在第七方面，本发明是一种诊断转移性癌症的方法，所述方法包括检测免疫复合物，所述免疫复合物包含结合至表达age修饰的细胞的抗age抗体。在第八方面，本发明是一种免疫复合物，所述免疫复合物包含结合至转移性癌细胞的抗age抗体。所述转移性癌细胞表达age修饰。在第九方面，本发明是一种用于诊断转移性癌症的试剂盒，所述试剂盒包括抗age抗体、对照样品以及任选地，结合至所述抗age抗体的试剂。定义术语“肽”是指由2-50个氨基酸组成的分子。术语“蛋白质”是指由超过50个氨基酸组成的分子。术语“高级糖化终产物”、“age”、“age修饰的蛋白或肽”、“糖化终产物”以及“age抗原”是指作为糖与进一步重排并形成不可逆的交联的蛋白质侧链的反应的结果而形成的修饰的蛋白质或肽。此过程以还原糖与氨基之间的可逆反应以形成席夫碱开始，其继续以形成共价键合的amadori重排产物。一旦形成，amadori产物经历进一步重排以产生age。age修饰的蛋白和针对age修饰的蛋白的抗体在bucala的u.s.5,702,704(“bucala”)和al-abed等人的u.s.6,380,165(“al-abed”)中进行了描述。未经历形成age的必需的重排的糖化蛋白质或肽(如在糖化白蛋白上发现的n-脱氧果糖基赖氨酸)不是age。age可通过age修饰(也称为age表位或age部分)，如2-(2-呋喃甲酰基)-4(5)-(2-呋喃基)-1h-咪唑(“ffi”)；5-羟甲基-1-烷基吡咯-2-甲醛(“吡咯素(pyrraline)”)；1-烷基-2-甲酰基-3,4-二糖基吡咯(“afgp”)(一种非荧光模型age)；羧甲基赖氨酸；以及戊糖素的存在来鉴定。ali(另一种age)在al-abed中进行了描述。“与细胞上的age修饰的蛋白结合的抗体”、“抗age抗体”或“age抗体”是指与age修饰的蛋白或肽结合并包含抗体的恒定区的抗体或其他蛋白质，其中已被age修饰的蛋白或肽是通常发现的结合在细胞表面上的蛋白质或肽，所述细胞优选哺乳动物细胞，更优选人、猫、狗、马、骆驼科动物(例如骆驼或羊驼)、牛、绵羊或山羊细胞。“与细胞上的age修饰的蛋白质结合的抗体”、“抗age抗体”或“age抗体”不包括以相同的特异性和选择性结合至age修饰的蛋白质或肽的抗体或其他蛋白质，以及相同的未经age修饰的蛋白质或肽(即，age修饰的存在不会增加结合)。age修饰的白蛋白不是细胞上的age修饰的蛋白，因为白蛋白不是通常发现的结合在细胞表面上的蛋白质。“与细胞上的age修饰的蛋白结合的抗体”、“抗age抗体”或“age抗体”仅包括导致细胞除去、破坏或死亡的那些抗体。还包括例如与毒素、药物或其他化学品或颗粒缀合的抗体。优选地，所述抗体是单克隆抗体，但多克隆抗体也是可允许的。术语“衰老细胞”是指处于增殖停滞状态并表达一种或多种衰老生物标志物如p16ink4a的活化或衰老相关β-半乳糖苷酶表达的细胞。术语“变体”是指与具体鉴定的序列不同的核苷酸、蛋白质或氨基酸序列，其中一个或多个核苷酸、蛋白质或氨基酸残基被缺失、取代或添加。变体可以是天然存在的等位基因变体或非天然存在的变体。所鉴定序列的变体可保留所鉴定序列的一些或全部功能特征。术语“序列同一性百分比(％)”被定义为在比对序列并且必要时引入空位以实现最大序列同一性百分比，并且不考虑任何保守性取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中与参照多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于测定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可使用可公开获得的计算机软件，诸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)软件以各种方式来实现。优选地，使用序列比较计算机程序align-2来产生序列同一性％值。align-2序列比较计算机程序可从genentech,inc.(southsanfrancisco,ca)公开获得，或者可从源代码编译，所述源代码已经在美国版权局的用户文档中备案并且在美国版权登记号txu510087下登记。align-2程序应被编码以在unix操作系统(包括数字unixv4.0d)上使用。所有序列比较参数都由align-2程序设置且不改变。在align-2用于氨基酸序列比较的情形下，给定氨基酸序列a对于、与或相对于给定氨基酸序列b的序列同一性％(其可替代地措词为给定氨基酸序列a具有或包含对于、与或相对于给定氨基酸序列b的某一氨基酸序列同一性％)以如下计算：100×分数x/y，其中x为通过序列比对程序align-2在所述程序的a和b的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中y为b中的氨基酸残基的总数。在氨基酸序列a的长度不等于氨基酸序列b的长度的情况下，a与b的氨基酸序列同一性％将不等于b与a的氨基酸序列同一性％。除非另外具体地说明，否则在本文中使用的所有氨基酸序列同一性％值是使用align-2计算机程序获得。术语“免疫复合物”是指与抗原结合的抗体的组合。免疫复合物也可被称为“抗体-抗原复合物”。附图说明图1是抗体结合实验中应答相对于时间的图。图2示出用于诊断癌症转移的试剂盒。图3示出在研究抗age抗体对肿瘤生长、转移潜力和恶病质的影响的体内研究过程中归一化的肿瘤体积的图。图4示出在研究抗age抗体对肿瘤生长、转移潜力和恶病质的影响的体内研究过程中小鼠的归一化的体重的图。具体实施方式秀丽隐杆线虫(c.elegans)的最近研究表明，活跃增殖的细胞不是侵袭性细胞，并且诸如转移性癌细胞的侵袭性细胞不增殖并且必须处于细胞周期停滞状态(matus等人,invasivecellfaterequiresg1cell-cyclearrestandhistonedeacetylase-mediatedchangesingeneexpression,developmentalcell,第35卷,162-174(2015))。其他研究人员已经发现，ros的形成可诱导癌细胞转移(porporato,p.e.,等人amitochondrialswitchpromotestumormetastasis,cellreports,第8卷,754–766(2014))。细胞期停滞和ros的产生将衰老细胞的许多特征给予转移癌细胞，所述特征将预期包括细胞表面上age修饰的蛋白质的存在。因此，age修饰的蛋白质提供可使用抗体靶向的抗原，以寻找并破坏转移性癌细胞。施用抗age抗体将杀死转移性癌细胞，从而治疗癌症。抗age抗体的施用将预防癌症患者中的转移并且可以预防性方式用于预防癌症的发展。潜在恶性肿瘤，如脂溢性角化病、光化性角化病和原位癌具有衰老细胞的许多特征，如p16的表达，所述特征将预期包括在细胞表面上age修饰的蛋白质的存在。因此，age修饰的蛋白质提供可使用抗体靶向的抗原，以寻找并破坏潜在恶性肿瘤细胞。施用抗age抗体将杀死潜在恶性肿瘤细胞，从而预防癌症。施用抗age抗体将以预防性方式预防患者的癌症。与细胞上的age修饰的蛋白结合的抗体(“抗age抗体”或“age抗体”)是本领域中已知的。实例包括u.s.5,702,704(bucala)和u.s.6,380,165(al-abed等人)中所描述的那些。实例包括结合至一种或多种具有age修饰的age修饰的蛋白的抗体，所述age修饰如ffi、吡咯素、afgp、ali、羧甲基赖氨酸、羧乙基赖氨酸和戊糖素；以及此类抗体的混合物。优选地，所述抗体结合羧甲基赖氨酸修饰的蛋白质。优选地，所述抗体对将使用其的动物无免疫原性，如对人无免疫原性；伴侣动物，包括猫、狗和马；以及商业上重要的动物，如骆驼(或羊驼)、牛(牛科动物)、绵羊和山羊。更优选地，所述抗体具有与动物的抗体相同的物种恒定区，以降低针对所述抗体的免疫应答，所述抗体如被人源化(针对人)、猫源化(针对猫)、犬源化(针对狗)、马源化(针对马)、骆驼源化(针对骆驼或羊驼)、牛源化(针对牛)、绵羊化(针对绵羊)或山羊化(针对山羊)。最优选地，所述抗体与将使用其的动物的抗体，如人抗体、猫抗体、狗抗体、马抗体、骆驼抗体、牛抗体、绵羊抗体或山羊抗体相同(除了可变区)。下文描述这些动物的抗体的恒定区和其他部分的细节。优选地，所述抗体是单克隆抗体，但多克隆抗体也是可允许的。特别优选的抗age抗体包括与表现出羧甲基赖氨酸或羧乙基赖氨酸age修饰的蛋白质或肽结合的那些抗体。羧甲基赖氨酸(也称为n(ε)-(羧甲基)赖氨酸、n(6)-羧甲基赖氨酸或2-氨基-6-(羧甲基氨基)己酸)和羧乙基赖氨酸(也称为n-ε-(羧乙基)赖氨酸)由于氧化应激和化学糖化而在蛋白质或肽和脂质上发现。cml和cel修饰的蛋白质或肽由在各种细胞上表达的受体rage识别。cml和cel已得到充分研究，并且cml和cel相关产品是可商购的。例如，cellbiolabs公司销售cml-bsa抗原、cml多克隆抗体、cml免疫印迹试剂盒和cml竞争性elisa试剂盒(www.cellbiolabs.com/cml-assays)以及cel-bsa抗原和cel竞争性elisa试剂盒(www.cellbiolabs.com/cel-n-epsilon-carboxyethyl-lysine-assays-and-reagents)。特别优选的抗体包括可商购的小鼠抗糖化终产物抗体的可变区，所述小鼠抗糖化终产物抗体针对与钥孔虫戚血蓝蛋白缀合的羧甲基赖氨酸产生，所述羧甲基赖氨酸mab(克隆318003)可从r&dsystems,inc.(minneapolis,mn；目录号mab3247)获得；被修饰成具有人恒定区(或将其施用于其中的动物的恒定区)。可商购的抗体，如来自r&dsystems,inc.的对应于目录号mab3247的羧甲基赖氨酸抗体可意图用于诊断目的，并且可含有不适合用于动物或人的材料。优选地，可商购的抗体在用于动物或人之前被纯化和/或分离以除去毒素或其他潜在有害物质。所述抗age抗体具有从抗体-抗原复合物的低解离速率或kd(也称为k反向或解离速率)，优选至多9x10-3、8x10-3、7x10-3或6x10-3(sec-1)。所述抗age抗体对细胞的age修饰的蛋白具有高亲和力，其可表示为至多9x10-6、8x10-6、7x10-6、6x10-6、5x10-6、4x10-6或3x10-6(m)的低解离常数kd。优选地，所述抗age抗体的结合性质与图1中所示的可从r&dsystems,inc.(minneapolis,mn；目录号mab3247)获得的羧甲基赖氨酸mab(克隆318003)相似、相同或优于其。所述抗age抗体可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)破坏age修饰的细胞。adcc是细胞介导的免疫防御机制，其中免疫系统的效应细胞主动溶解膜表面抗原已被特异性抗体结合的靶细胞。adcc可由天然杀伤(nk)细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞介导。效应细胞结合至结合的抗体的fc部分。与施用抗age抗体一起或在其之后施用nk细胞，如nk92细胞(可从nantkwest,culvercity,ca获得的细胞系)可增强补体活性，且因此增强抗age抗体杀死转移性癌细胞的有效性。所述抗age抗体还可通过补体依赖性细胞毒性(cdc)破坏age修饰的细胞。在cdc中，免疫系统的补体级联通过抗体与靶抗原的结合触发。所述抗age抗体可与引起age修饰的细胞的破坏的药剂缀合。此类药剂可以是毒素、细胞毒性剂、磁性纳米颗粒以及磁性自旋-涡旋盘。与抗age抗体缀合的毒素，如成孔毒素(pft)(aroianr.等人,“pore-formingtoxinsandcellularnon-immunedefenses(cnids),”currentopinioninmicrobiology,10:57-61(2007))可被注射到患者体内以选择性地靶向并除去age修饰的细胞。所述抗age抗体识别并结合至age修饰的细胞。然后，毒素在细胞表面引起孔形成，且随后通过渗透性溶解除去细胞。与抗age抗体缀合的磁性纳米颗粒可被注射到患者体内以靶向并除去age修饰的细胞。磁性纳米颗粒可通过施加磁场来加热以便选择性地除去age修饰的细胞。作为替代方案，仅在施加磁场时磁化以避免可堵塞血管的自聚集的磁性自旋-涡旋盘在施加磁场时开始自旋，从而引起靶细胞的膜破坏。与抗age抗体缀合的磁性自旋-涡旋盘特异性地靶向age修饰的细胞类型，而不除去其他细胞。抗体通常包含连接以形成“y”形分子的两条多肽重链和两条多肽轻链。恒定区决定用于靶向抗原的机制。“y”的末端中的氨基酸序列(可变区)在不同的抗体之间变化。这种变化给予抗体其对结合抗原的特异性。包括轻链和重链末端的可变区被进一步细分为高变区(hv-有时也称为互补决定区或cdr)和框架区(fr)。当重组制备抗体时，还有可能具有单一抗体，所述单一抗体具有结合至两种不同抗原的可变区(或互补决定区)，其中“y”的每个末端对所述抗原中的一种具有特异性；这些被称为双特异性抗体。根据本发明的人源化抗age抗体可具有seqidno:22中所示的氨基酸的人恒定区序列。人源化抗age抗体的重链互补决定区可具有seqidno:23(cdr1h)、seqidno:24(cdr2h)和seqidno:25(cdr3h)中所示的蛋白质序列中的一个或多个。人源化抗age抗体的轻链互补决定区可具有seqidno:26(cdr1l)、seqidno:27(cdr2l)和seqidno:28(cdr3l)中所示的蛋白质序列中的一个或多个。人(智人)抗体免疫球蛋白g1的重链可具有或可包含seqidno:1的蛋白质序列。重链的可变结构域可具有或可包含seqidno:2的蛋白质序列。重链的可变结构域(seqidno:2)的互补决定区在seqidno:41、seqidno:42和seqidno:43中示出。人(智人)抗体免疫球蛋白g1的κ轻链可具有或可包含seqidno:3的蛋白质序列。κ轻链的可变结构域可具有或可包含seqidno:4的蛋白质序列。任选地，seqidno:4的位置128处的精氨酸(arg或r)残基可被省略。轻链的可变结构域(seqidno:4)的互补决定区在seqidno:44、seqidno:45和seqidno:46中示出。可变区可以是密码子优化的、合成的并克隆到含有人免疫球蛋白g1恒定区的表达载体中。此外，可变区可用于非人抗体的人源化。抗体重链可由seqidno:12的dna序列(鼠抗age免疫球蛋白g2b重链)编码。由seqidno:12编码的鼠抗age免疫球蛋白g2b重链的蛋白质序列在seqidno:16中示出。鼠抗体的可变区在seqidno:20中示出，其对应于seqidno:16的位置25-142。抗体重链可以可替代地由seqidno:13的dna序列(嵌合抗age人免疫球蛋白g1重链)编码。由seqidno:13编码的嵌合抗age人免疫球蛋白g1重链的蛋白质序列在seqidno:17中示出。嵌合抗age人免疫球蛋白包含位置25-142中seqidno:20的鼠可变区。抗体轻链可由seqidno:14的dna序列(鼠抗ageκ轻链)编码。由seqidno:14编码的鼠抗ageκ轻链的蛋白质序列在seqidno:18中示出。鼠抗体的可变区在seqidno:21中示出，其对应于seqidno:18的位置21-132。抗体轻链可以可替代地由seqidno:15的dna序列(嵌合抗age人κ轻链)编码。由seqidno:15编码的嵌合抗age人κ轻链的蛋白质序列在seqidno:19中示出。嵌合抗age人免疫球蛋白包含位置21-132中seqidno:21的鼠可变区。根据本发明的人源化抗age抗体可具有或可包含一个或多个人源化重链或人源化轻链。人源化重链可由seqidno:30、32或34的dna序列编码。由seqidno:30、32和34编码的人源化重链的蛋白质序列分别在seqidno:29、31和33中示出。人源化轻链可由seqidno:36、38或40的dna序列编码。由seqidno:36、38和40编码的人源化轻链的蛋白质序列分别在seqidno:35、37和39中示出。优选地，人源化抗age抗体使人序列的量最大化，同时保留原始抗体特异性。可构建完整的人源化抗体，所述人源化抗体含有重链，所述重链具有选自seqidno:29、31和33的蛋白质序列；以及轻链，所述轻链具有选自seqidno:35、37和39的蛋白质序列。特别优选的抗age抗体可通过人源化鼠单克隆抗age抗体来获得。鼠单克隆抗age抗体具有seqidno:47中所示的重链蛋白质序列(可变结构域的蛋白质序列在seqidno:52中示出)和seqidno:57中所示的轻链蛋白质序列(可变结构域的蛋白质序列在seqidno:62中示出)。优选的人源化重链可具有seqidno:48、seqidno:49、seqidno:50或seqidno:51中所示的蛋白质序列(人源化重链的可变结构域的蛋白质序列分别在seqidno:53、seqidno:54、seqidno:55和seqidno:56中示出)。优选的人源化轻链可具有seqidno:58、seqidno:59、seqidno:60或seqidno:61中所示的蛋白质序列(人源化轻链的可变结构域的蛋白质序列分别在seqidno:63、seqidno:64、seqidno:65和seqidno:66中示出)。优选地，人源化抗age单克隆抗体由重链和轻链组成，所述重链具有选自由seqidno:48、seqidno:49、seqidno:50和seqidno:51组成的组的蛋白质序列，所述轻链具有选自由seqidno:58、seqidno:59、seqidno:60和seqidno:61组成的组的蛋白质序列。由这些蛋白质序列组成的人源化单克隆抗age抗体可具有更好的结合和/或改善的免疫系统的活化，从而产生更大的功效。来自非人物种的抗体的蛋白质序列可被修饰为包含具有seqidno:2中所示的序列的重链的可变结构域或具有seqidno:4中所示的序列的κ轻链。非人物种可以是伴侣动物，如家猫或家狗；或家畜，如牛、马或骆驼。优选地，非人物种不是小鼠。马(家马)抗体免疫球蛋白γ4的重链可具有或可包含seqidno:5(embl/genbank登录号ay445518)的蛋白质序列。马(家马)抗体免疫球蛋白δ的重链可具有或可包含seqidno:6(embl/genbank登录号ay631942)的蛋白质序列。狗(家犬)抗体免疫球蛋白a的重链可具有或可包含seqidno:7(genbank登录号l36871)的蛋白质序列。狗(家犬)抗体免疫球蛋白e的重链可具有或可包含seqidno:8(genbank登录号l36872)的蛋白质序列。猫(家猫)抗体免疫球蛋白g2的重链可具有或可包含seqidno:9(ddbj/embl/genbank登录号kf811175)的蛋白质序列。骆驼科的动物，如骆驼(单峰驼和双峰驼)、美洲驼(大羊驼、羊驼(lamapacos)和小羊驼)、羊驼(alpacas)(羊驼(vicugnapacos))以及原驼(guanacos)(原驼(lamaguanicoe))具有未在其他哺乳动物中发现的独特抗体。除了由重链和轻链四聚体组成的常规免疫球蛋白g抗体外，骆驼科动物还具有不含轻链并以重链二聚体形式存在的重链免疫球蛋白g抗体。这些抗体被称为重链抗体、hcab、单结构域抗体或sdab，并且骆驼科动物重链抗体的可变结构域被称为vhh。骆驼科动物重链抗体缺乏重链ch1结构域并具有未在其他物种中发现的铰链区。阿拉伯骆驼(单峰驼)单结构域抗体的可变区可具有或可包含seqidno:10(genbank登录号aj245148)的蛋白质序列。阿拉伯骆驼(双峰驼)四聚体免疫球蛋白的重链的可变区可具有或可包含seqidno:11(genbank登录号aj245184)的蛋白质序列。除了骆驼科动物外，重链抗体也在软骨鱼类中发现，如鲨鱼、鳐鱼和魟鱼。这种类型的抗体被称为免疫球蛋白新抗原受体或ignar，并且ignar的可变结构域被称为vnar。ignar作为两种相同的重链二聚体存在，所述重链二聚体各自由一个可变结构域和五个恒定结构域组成。像骆驼科动物一样，不存在轻链。另外的非人物种的蛋白质序列可在在线数据库中容易地找到，如国际免疫遗传学信息系统(www.imgt.org)、欧洲生物信息学研究所(www.ebi.ac.uk)、日本的dna数据库(ddbj.nig.ac.jp/arsa)或国家生物技术信息中心(www.ncbi.nlm.nih.gov)。抗age抗体或其变体可包含与seqidno:2或seqidno:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，包括其翻译后修饰。具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的可变区可相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗age抗体保留与age结合的能力。取代、插入或缺失可发生在可变区域之外的区域。抗age抗体或其变体可包含与seqidno:4或seqidno:21的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区，包括其翻译后修饰。具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的可变区可相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗age抗体保留与age结合的能力。取代、插入或缺失可发生在可变区域之外的区域。或者，所述抗体可具有针对与钥孔虫戚血蓝蛋白缀合的羧甲基赖氨酸(cml-klh)产生的可商购的小鼠抗糖化终产物抗体的互补决定区，所述羧甲基赖氨酸mab(克隆318003)可从r&dsystems,inc.(minneapolis,mn；目录号mab3247)获得。所述抗体可具有或可包含允许受试者的免疫系统破坏靶细胞的恒定区。也可以使用与age修饰的蛋白的多于一种类型age结合的抗体的混合物。也可使用双特异性抗体，其是针对两种不同表位的抗age抗体。此类抗体将具有来自一种抗age抗体的那些的可变区(或互补决定区)和来自不同抗体的可变区(或互补决定区)。可使用抗体片段来代替完整抗体。例如，免疫球蛋白g可通过用酶消化分解成更小的片段。木瓜蛋白酶消化裂解重链间二硫桥键的n末端侧以产生fab片段。fab片段包含轻链和重链的两个n末端结构域中的一个(也称为fd片段)。胃蛋白酶消化裂解重链间二硫桥键的c末端侧以产生f(ab’)2片段。f(ab’)2片段包含轻链和通过二硫桥键连接的两个n末端结构域。胃蛋白酶消化也可形成fv片段(可变片段)和fc片段(可结晶片段)。fv片段含有两个n末端可变结构域。fc片段含有与细胞上的免疫球蛋白受体和补体级联的初始元件相互作用的结构域。胃蛋白酶还可裂解在重链的第三恒定结构域(ch3)之前的免疫球蛋白g以产生大片段f(abc)和小片段pfc'。抗体片段可以可替代地重组产生。如果需要额外的抗体，则可使用众所周知的方法来产生它们。例如，可通过一次或多次注射免疫原以及佐剂(如果需要的话)来在哺乳动物宿主中产生多克隆抗体(pab)。通常，免疫原(和佐剂)通过皮下或腹膜内注射注射在哺乳动物中。所述免疫原可以是细胞的age修饰的蛋白，如age-抗凝血酶iii、age-钙调蛋白、age-胰岛素、age-血浆铜蓝蛋白、age-胶原、age-组织蛋白酶b、age-白蛋白如age-牛血清白蛋白(age-bsa)、age-人血清白蛋白和卵白蛋白、age-晶状体蛋白、age-纤维酶原激活物、age-内皮质膜蛋白、age-醛还原酶、age-转铁蛋白、age-纤维蛋白、age-铜/锌sod、age-apob、age-纤连蛋白、age-胰核糖、age-apoa-i和ii、age-血红蛋白、age-na+/k+-atp酶、age-纤溶酶原、age-髓磷脂、age-溶菌酶、age-免疫球蛋白、age-红细胞glu转运蛋白、age-β-n-乙酰己糖激酶(age-β-n-acetylhexominase)、age-apoe、age-红细胞膜蛋白、age-醛糖还原酶、age-铁蛋白、age-红细胞血影蛋白、age-醇脱氢酶、age-触珠蛋白、age-微管蛋白、age-甲状腺激素、age-纤维蛋白原、age-β2-微球蛋白、age-山梨醇脱氢酶、age-α1-抗胰蛋白酶、age-碳酸脱水酶、age-rna酶、age-低密度脂蛋白、age-己糖激酶、age-apoc-i、age-rna酶、age-血红蛋白如age-人血红蛋白、age-白蛋白如age-牛血清白蛋白(age-bsa)和age-人血清白蛋白、age-低密度脂蛋白(age-ldl)以及age-胶原蛋白iv。age修饰的细胞，如age修饰的红细胞(完整的、溶解的或部分消化的)也可用作age抗原。佐剂的实例包括弗氏完全佐剂、单磷酰脂质a、合成海藻糖二霉菌酸酯、氢氧化铝(明矾)、热休克蛋白hsp70或hsp96、含单磷酰脂质a的角鲨烯乳剂、α2-巨球蛋白和表面活性物质，包括油乳剂、普朗尼克多元醇(pleuronicpolyols)、聚阴离子以及二硝基苯酚。为了改善免疫应答，可将免疫原缀合至宿主中具有免疫原性的多肽，如钥孔虫戚血蓝蛋白(klh)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白、霍乱毒素、不稳定肠毒素、二氧化硅颗粒或大豆胰蛋白酶抑制剂。优选地免疫原缀合物是age-klh。或者，可在鸡中制备pab，从而产生igy分子。单克隆抗体(mab)也可通过对宿主或来自宿主的淋巴细胞免疫、收获分泌(或可能分泌)mab的淋巴细胞、将那些淋巴细胞融合至永生化细胞(例如骨髓瘤细胞)并且选择那些分泌所需mab的细胞来制备。可使用其他技术，如ebv-杂交瘤技术。通过将编码抗体的可变结构域的基因与人(或其他动物)免疫球蛋白的恒定结构域的基因拼接而产生嵌合抗体的技术产生在氨基酸水平下基本上为人(人源化)或基本上“源化”为另一种动物(如猫、狗、马、骆驼或羊驼、牛、绵羊或山羊)的“嵌合抗体”。如果需要，可通过常规程序如蛋白a-琼脂糖凝胶、羟基磷灰石色谱法、凝胶电泳、渗析、硫酸铵沉淀或亲和色谱法来从培养基或腹水中纯化mab。另外，可通过对含有第三拷贝igg人转基因座和沉默的内源小鼠ig基因座的转基因小鼠免疫或使用人转基因小鼠来产生人单克隆抗体。人源化单克隆抗体及其片段的产生也可通过噬菌体展示技术产生。“药学上可接受的载体”包括可与药物施用相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类载体或稀释剂的优选实例包括水、盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。补充活性化合物也可并入组合物中。用于肠胃外施用的溶液和悬浮液可包括无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节ph。胃肠外制剂可封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。适合注射的药物组合物包括用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌水性溶液或分散体。各种赋形剂可包含在适于注射的抗体的药物组合物中。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor(basf；parsippany,nj)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，所述组合物必须为无菌的且应为流体，以便使用注射器施用。此类组合物应在制造和储存期间稳定并且必须将其保藏以免受诸如细菌和真菌的微生物污染。例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞的各种抗细菌剂和抗真菌剂可含有微生物污染。诸如糖的等渗剂，诸如甘露醇、山梨糖醇的多元醇和氯化钠可包含于所述组合物中。可延迟吸收的组合物包括例如单硬脂酸铝和明胶的试剂。无菌可注射溶液可通过将抗体和任选的其他治疗性组分以需要的量与根据需要的一种成分或多种成分的组合并入适当的溶剂中、随后进行灭菌来制备。用于制备无菌注射溶液的无菌固体的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，以产生固体。对于通过吸入施用，抗体可作为来自喷雾器或含有合适推进剂(例如气体如二氧化碳)的加压容器的气溶胶喷雾剂递送。抗体也可经由吸入作为干粉递送，例如使用ispersetm吸入药物递送平台(pulmatrix,lexington,mass.)。当通过吸入施用时，为鸡抗体(igy)的抗age抗体的使用在各种动物(包括人)中可以是非免疫原性的。局部施加可对皮肤中存在的癌症和潜在恶性肿瘤(例如黑素瘤、脂溢性角化病和光化性角化病)有效。用于局部施用的组合物可呈乳膏或洗剂的形式。每种类型的抗体的适当剂量水平通常将是每kg患者体重约0.01至500mg。优选地，所述剂量水平将是约0.1至约250mg/kg；更优选约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg、约0.05至100mg/kg或约0.1至50mg/kg。在此范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。尽管每种类型的抗体可按每天1至4次的方案施用，如每天一次或两次，但抗体通常具有较长的体内半衰期。因此，每种类型的抗体可每天一次、每周一次、每两周或三周一次、每月一次或每60至90天一次施用。可通过检查患者癌症向身体的不同部位、特别是在淋巴结中的扩散来对接受抗age抗体施用的受试者进行测试，以确定所述抗age抗体是否有效治疗癌症。可使用任何合适的诊断测试，如活组织检查、内窥镜检查、血液测试或诊断成像测试，如x射线或ct扫描。诊断测试还可包括用于检测的抗age抗体。可重复施用抗体和随后的测试，直到实现所需的治疗结果。类似地，可对受试者进行测试以通过肿瘤的尺寸减小或消失来确定潜在恶性肿瘤是否已经得到有效治疗。可创建单位剂型以促进施用和剂量均匀性。单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位，其含有治疗有效量的一种或多种类型的抗体以及所需的药物载体。优选地，单位剂型是在密封容器中并且是无菌的。可发展转移性癌症的任何哺乳动物可通过本文所述的方法进行治疗。人是用于治疗的优选哺乳动物。可治疗的其他哺乳动物包括小鼠、大鼠、山羊、绵羊、牛、马和伴侣动物，如狗或猫。需要治疗的受试者可通过癌症的诊断来鉴定。特别易于转移的癌症包括肺癌、黑色素瘤、结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、宫颈癌、膀胱癌、直肠癌、食道癌、肝癌、口腔和喉癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌以及胃癌。治疗可以是经历转移性癌症的患者。治疗也可被施用至患有癌症的患者，但在任何鉴定的转移之前以便防止转移。类似地，可发展潜在恶性肿瘤的任何哺乳动物可通过本文所述的方法进行治疗。人是用于治疗的优选哺乳动物。可治疗的其他哺乳动物包括小鼠、大鼠、山羊、绵羊、牛、马和伴侣动物，如狗或猫。需要治疗的受试者可通过潜在恶性肿瘤的诊断来鉴定。特别优选的治疗组包括不能接受常规癌症治疗(如手术、放射疗法或化学疗法)的受试者。患有转移性癌症或处于癌症转移风险的患者由于其他诊断、身体状况或并发症而可能不能经历某些癌症治疗。例如，由于对胎儿造成伤害的风险，孕妇不能接受放射疗法。老年或虚弱的患者(如经历癌症恶病质的那些患者)由于不能在侵入性手术后存活的风险而可能不是手术的良好候选者。已经具有受损的免疫系统或慢性感染的患者可能无法接受化疗，因为许多化疗药物危害免疫系统。所述抗age抗体可用于细胞纯化过程，如免疫淘选和免疫吸附。纯化过程适用于从组织培养物、细胞培养物或血液中分离合乎需要或不想要的细胞。细胞纯化可用于移植，如骨髓移植；或输注(transfusion)，如输血(bloodtransfusion)。细胞纯化在化疗期间的自体干细胞移植中特别有用，以除去转移性恶性细胞并浓缩有益的干细胞。使用抗age抗体的免疫淘选或免疫吸附可从组织培养物、细胞培养物或血液样品中分离转移性癌症。所述抗age抗体也可用于诊断癌转移。包含与表达age修饰的蛋白的转移性癌细胞结合的抗age抗体的免疫复合物(也称为抗体-抗原复合物)是可预测或指示转移性癌症的独特分析物。抗age抗体与转移性癌细胞的特异性结合可允许检测亚临床水平的癌症转移。诊断性抗age抗体可用于检测在新位置中存在转移风险的循环转移性癌细胞。或者，诊断性抗age抗体可用于针对转移性癌细胞的存在来测试从特定位置获得的细胞。活组织检查可涉及从身体的特定部位收集细胞，所述特定部位是转移性癌细胞累积的已知风险(如淋巴结、肺、肝、脑或骨骼)；或从身体的由于其他症状如可疑肿块而怀疑转移的部位收集细胞。抗age抗体可用于任何使用抗体检测目标分析物的诊断方法。例如，免疫复合物可使用以下来检测：在将标记(如荧光标记或放射性标记)附接至抗体之后使用合适的成像技术；使用细胞学技术，如免疫荧光、流式细胞仪或荧光活化细胞分选(facs)；使用生物化学技术，如免疫测定，特别是酶联免疫吸附阵列(elisa)、蛋白质印迹或免疫沉淀；或使用细胞纯化技术如免疫淘选。图2示出用于诊断癌症转移的试剂盒200。所述试剂盒可包括抗age抗体210、对照220和任选的用于检测抗age抗体的试剂230。所述抗age抗体、对照和任选的试剂可在任何合适的容器中提供，所述容器如瓶子、安瓿、封套、试管、小瓶、烧瓶或注射器。所述抗age抗体和/或试剂可任选地被标记，如用荧光标记、放射性标记或金颗粒标记。对照可以是来自其中制备第二抗体的动物的正常血清，含有已知量的age-修饰的蛋白质或肽的溶液，或表现出age修饰的固定或保存的细胞。用于检测抗age抗体的试剂的实例包括第二抗体，如在驴中制备并用罗丹明标记的抗人多克隆抗体。所述试剂盒可任选地容纳在容器240中。所述试剂盒可任选地包括印刷说明书250。优选地，所述试剂盒的内容物是无菌的并且准备好使用。所述试剂盒可任选地包括用于容纳试剂盒成分的容器。所述容器可由刚性的耐用材料(如塑料)形成，或者可以是柔性的，如袋或软边盒。所述试剂盒可任选地包括使用说明书。所述说明书可作为印刷说明书或电子格式提供，如在通用串行总线(usb)驱动器上、安全数字(sd)卡上或通过因特网托管并且可通过快速响应(qr)代码访问。试剂盒可任选地含有另外的诊断材料或设备，如缓冲液、固定剂、封闭溶液、蛋白酶抑制剂、用于分析的基底如显微镜载玻片和/或盖玻片、微量滴定板和细胞提取试剂，如洗涤剂和洗涤剂溶液。以下显示对应于seqidno:1的单字母氨基酸序列：以上氨基酸序列的位置16-133对应于seqidno:2。以上氨基酸序列的位置46-50对应于seqidno:41。以上氨基酸序列的位置65-81对应于seqidno:42。以上氨基酸序列的位置114-122对应于seqidno:43。以下显示对应于seqidno:3的单字母氨基酸序列：以上氨基酸序列的位置16-128对应于seqidno:4。任选地，seqidno:4的位置128处的精氨酸(arg或r)残基可被省略。以上氨基酸序列的位置39-54对应于seqidno:44。以上氨基酸序列的位置70-76对应于seqidno:45。以上氨基酸序列的位置109-117对应于seqidno:46。以下显示对应于seqidno:12的dna序列：atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgagctgagctacggccaggtgcagctgctgcagccaggtgccgagctcgtgaaacctggcgcctctgtgaagctggcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactggctgaagcagaggccaggccagggcctggaatggatcggcgagatctcccccaccaacggcagagcctactacaacgcccggttcaagtccgaggccaccctgaccgtggacaagtcctccaacaccgcctacatgcagctgtcctccctgacctctgaggcctccgccgtgtactactgcgccagagcttacggcaactacgagttcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtctgtggctaagaccacccctccctccgtgtaccctctggctcctggctgtggcgacaccaccggatcctctgtgaccctgggctgcctcgtgaagggctacttccctgagtccgtgaccgtgacctggaactccggctccctgtcctcctccgtgcacacctttccagccctgctgcagtccggcctgtacaccatgtcctccagcgtgacagtgccctcctccacctggccttcccagaccgtgacatgctctgtggcccaccctgcctcttccaccaccgtggacaagaagctggaaccctccggccccatctccaccatcaacccttgccctccctgcaaagaatgccacaagtgccctgcccccaacctggaaggcggcccttccgtgttcatcttcccacccaacatcaaggacgtgctgatgatctccctgacccccaaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtccgaggacgaccctgacgtgcagatcagttggttcgtgaacaacgtggaagtgcacaccgcccagacccagacacacagagaggactacaacagcaccatcagagtggtgtctaccctgcccatccagcaccaggactggatgtccggcaaagaattcaagtgcaaagtgaacaacaaggacctgcccagccccatcgagcggaccatctccaagatcaagggcctcgtgcgggctccccaggtgtacattctgcctccaccagccgagcagctgtcccggaaggatgtgtctctgacatgtctggtcgtgggcttcaaccccggcgacatctccgtggaatggacctccaacggccacaccgaggaaaactacaaggacaccgcccctgtgctggactccgacggctcctacttcatctactccaagctgaacatgaagacctccaagtgggaaaagaccgactccttctcctgcaacgtgcggcacgagggcctgaagaactactacctgaagaaaaccatctcccggtcccccggctag以下显示对应于seqidno:13的dna序列：atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgagctgagctacggccaggtgcagctgctgcagccaggtgccgagctcgtgaaacctggcgcctctgtgaagctggcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactggctgaagcagaggccaggccagggcctggaatggatcggcgagatctcccccaccaacggcagagcctactacaacgcccggttcaagtccgaggccaccctgaccgtggacaagtcctccaacaccgcctacatgcagctgtcctccctgacctctgaggcctccgccgtgtactactgcgccagagcttacggcaactacgagttcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtctgtggctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagcggcggaaccgccgccctgggctgcctggtgaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagcagcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcctaagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgcccccgagctgctgggcggacccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaactccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaaggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagctgaccaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctggacagcgacggcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgagccccggatag以下显示对应于seqidno:14的dna序列：atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccggagacgtcgtgatgacccagacccctctgtccctgcctgtgtctctgggcgaccaggcctccatctcctgccggtctagacagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggtatctgcagaagcccggccagtcccccaagctgctgatctacaaggtgtccctgcggttctccggcgtgcccgacagattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctcccgggtggaagccgaggacctgggcctgtacttctgcagccagtccacccacgtgccccctacatttggcggaggcaccaagctggaaatcaaacgggcagatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgttga以下显示对应于seqidno:15的dna序列：atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccggagacgtcgtgatgacccagacccctctgtccctgcctgtgtctctgggcgaccaggcctccatctcctgccggtctagacagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggtatctgcagaagcccggccagtcccccaagctgctgatctacaaggtgtccctgcggttctccggcgtgcccgacagattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctcccgggtggaagccgaggacctgggcctgtacttctgcagccagtccacccacgtgccccctacatttggcggaggcaccaagctggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttcatcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa以下显示对应于seqidno:16的单字母氨基酸序列：mdpkgslswrillflslafelsygqvqllqpgaelvkpgasvklackasgylfttywmhwlkqrpgqglewigeisptngrayynarfkseatltvdkssntaymqlssltseasavyycaraygnyefaywgqgtlvtvsvakttppsvyplapgcgdttgssvtlgclvkgyfpesvtvtwnsgslsssvhtfpallqsglytmsssvtvpsstwpsqtvtcsvahpassttvdkklepsgpistinpcppckechkcpapnleggpsvfifppnikdvlmisltpkvtcvvvdvseddpdvqiswfvnnvevhtaqtqthredynstirvvstlpiqhqdwmsgkefkckvnnkdlpspiertiskikglvrapqvyilpppaeqlsrkdvsltclvvgfnpgdisvewtsnghteenykdtapvldsdgsyfiysklnmktskwektdsfscnvrheglknyylkktisrspg*以上氨基酸序列的123位的丙氨酸残基可任选地被丝氨酸残基取代。以上氨基酸序列的124位的酪氨酸残基可任选地被苯丙氨酸残基置换。以上氨基酸序列的位置25-142对应于seqidno:20。seqidno:20可任选地包含在位置123和124处的取代。seqidno:20可任选地含有在末端缬氨酸残基之后的一个另外的赖氨酸残基。以下显示对应于seqidno:17的单字母氨基酸序列：mdpkgslswrillflslafelsygqvqllqpgaelvkpgasvklackasgylfttywmhwlkqrpgqglewigeisptngrayynarfkseatltvdkssntaymqlssltseasavyycaraygnyefaywgqgtlvtvsvastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg*以下显示对应于seqidno:18的单字母氨基酸序列：metdtlllwvlllwvpgstgdvvmtqtplslpvslgdqasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspklliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlglyfcsqsthvpptfgggtkleikradaaptvsifppsseqltsggasvvcflnnfypkdinvkwkidgserqngvlnswtdqdskdstysmsstltltkdeyerhnsytceathktstspivksfnrnec*以上氨基酸序列的位置21-132对应于seqidno:21。以下显示对应于seqidno:19的单字母氨基酸序列：metdtlllwvlllwvpgstgdvvmtqtplslpvslgdqasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspklliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlglyfcsqsthvpptfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec*以下显示对应于seqidno:22的单字母氨基酸序列：对应于seqidno:23的单字母氨基酸序列是sytmgvs。对应于seqidno:24的单字母氨基酸序列是tissgggstyypdsvkg。对应于seqidno:25的单字母氨基酸序列是qggwlppfax，其中x可以是任何天然存在的氨基酸。对应于seqidno:26的单字母氨基酸序列是rasksvstssrgysymh。对应于seqidno:27的单字母氨基酸序列是lvsnles。对应于seqidno:28的单字母氨基酸序列是qhireltrs。对应于seqidno:29的单字母氨基酸序列是mdpkgslswrillflslafelsygqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynqkfqgrvtmtvdkstntvymelsslrsedtavyycaraygnyfaywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcppellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdelknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg。对应于seqidno:30的dna序列是atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgagctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcctccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactgggtgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggcagagcctactacaacagaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccaccaacaccgtgtacatggaactgtcctccctgcggagcgaggacaccgccgtgtactactgcgctagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcctctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagcggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagcagcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcctaagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcggacccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaactccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaggagtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaaggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagctgacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctggacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgagcccggatagtaa。对应于seqidno:31的单字母氨基酸序列是mdpkgslswrillflslafelsygqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynakfqgrvtmtvdkstntaymelsslrsedtavyycaraygnyfaywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcppellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdelknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg。对应于seqidno:32的dna序列是atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgagctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcctccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactgggtgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggcagagcctactacaaccaaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccaccaacaccgcttacatggaactgtcctccctgcggagcgaggacaccgccgtgtactactgcgctagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcctctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagcggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagcagcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcctaagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcggacccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaactccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaggagtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaaggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagctgacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctggacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgagcccggatagtaa。对应于seqidno:33的单字母氨基酸序列是mdpkgslswrillflslafelsygqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynakfqgrvtmtvdksintaymelsrlrsddtavyycaraygnyfaywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcppellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdelknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg。对应于seqidno:34的dna序列是atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgagctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcctccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactgggtgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggcagagcctactacaaccaaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccatcaacaccgcttacatggaactgtccagactgcggagcgatgacaccgccgtgtactactgcgctagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcctctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagcggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagcagcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcctaagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcggacccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaactccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaggagtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaaggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagctgacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctggacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagagcctgagcctgagcccggatagtaa。对应于seqidno:35的单字母氨基酸序列是metdtlllwvlllwvpgstgdvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqslvnsngntflqwyqqrpgqsprlliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycsqsthvpptfgggtveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:36的dna序列是atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccggagacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccctgcctgtgaccctgggacagcctgcctccatctcctcagatcctcccagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggtatcagcagcggcctggccagagccccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttctccggcgtgcccgacgattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctcccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccctacatttggcggaggcaccaagtggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttcatcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa。对应于seqidno:37的单字母氨基酸序列是metdtlllwvlllwvpgstgdvvmtqsplslpvtlgqpasiscrsrqslvnsngntflqwyqqrpgqsprlliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycsqsthvpptfgggtveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:38的dna序列是atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccggagacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccctgcctgtgaccctgggacagcctgcctccatctcctcagatccaggcagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggtatcagcagcggcctggccagagccccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttctccggcgtgcccgacgattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctcccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccctacatttggcggaggcaccaagtggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttcatcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa。对应于seqidno:39的单字母氨基酸序列是metdtlllwvlllwvpgstgdvvmtqsplsspvtlgqpasiscrssqslvnsngntflqwyhqrpgqpprlliykvslrfsgvpdrfsgsgagkdftlkisrveaedvgvyycsqsthvpptfgqgtleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:40的dna序列是atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccggagacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccagtcctgtgaccctgggacagcctgcctccatctcctcagatcctcccagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggtatcaccagcggcctggccagcctcccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttctccggcgtgcccgacgattttccggctctggcgctggcaaggacttcaccctgaagatctcccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccctacatttggccagggcaccaactggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttcatcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa。对应于seqidno:47的单字母氨基酸序列是mgwtlvflfllsvtagvhsqvqllqpgaelvkpgasvklackasgylfttywmhwlkqrpgqglewigeisptngrayynarfkseatltvdkssntaymqlssltseasavyycarsfgnyefaywqgtlvtvsvastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk。对应于seqidno:48的单字母氨基酸序列是mgwtlvflfllsvtagvhsevqllesgaeakkpgasvklsckasgylfttywmhwvhqapgqrlewmgeisptngrayynarfksrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk。对应于seqidno:49的单字母氨基酸序列是mgwtlvflfllsvtagvhsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqrlewigeisptngrayynarfksrvtitrdtsastaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk。对应于seqidno:50的单字母氨基酸序列是mgwtlvflfllsvtagvhsqvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynarfksrvtitadkststaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk。对应于seqidno:51的单字母氨基酸序列是mgwtlvflfllsvtagvhsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsceasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynarfksrvtitrdtsintaymelsrlrsddtavyycarsfgnyefaywqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellgpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk。对应于seqidno:52的单字母氨基酸序列是qvqllqpgaelvkpgasvklackasgylfttywmhwlkqrpgqglewigeisptngrayynarfkseatltvdkssntaymqlssltseasavyycarsfgnyefaywgqgtlvtvsv。对应于seqidno:53的单字母氨基酸序列是evqllesgaeakkpgasvklsckasgylfttywmhwvhqapgqrlewmgeisptngrayynarfksrvtitvdksastaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywgqgtlvtvss。对应于seqidno:54的单字母氨基酸序列是qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqrlewigeisptngrayynarfksrvtitrdtsastaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywgqgtlvtvss。对应于seqidno:55的单字母氨基酸序列是qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynarfksrvtitadkststaymelsslrsedtavyycarsfgnyefaywgqgtlvtvss。对应于seqidno:56的单字母氨基酸序列是qvqlvqsgaevkkpgasvkvsceasgylfttywmhwvrqapgqglewmgeisptngrayynarfksrvtitrdtsintaymelsrlrsddtavyycarsfgnyefaywgqgtlvtvss。对应于seqidno:57的单字母氨基酸序列是mvssaqflgllllcfqgtrcdvvmtqtplslpvslgdqasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspklliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlglyfcsqsthvpptfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:58的单字母氨基酸序列是mvssaqflgllllcfqgtrcdivmtqtplslpvtlgqpasiscrsrqslvnsngntflqwlqqrpgqpprlliykvslrfsgvpdrfsgsgagtdftltisrveaedvgiyfcsqsthvpptfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:59的单字母氨基酸序列是mvssaqflgllllcfqgtrcdivmtqtplslsvtpgqpasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspqlliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrvepedvgvyycsqsthvpptfgggtkvevkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:60的单字母氨基酸序列是mvssaqflgllllcfqgtrcdvvmtqsplslpvtlgqpasiscrsrqslvnsngntflqwfqqrpgqsprrliykvslrfsgvpdrfsgsgsdtdftlrisrveaedvglyycsqsthvpptfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:61的单字母氨基酸序列是mvssaqflgllllcfqgtrcdivmtqtplslsvtpgqpasiscrsrqslvnsngntflqwllqkpgqppqlliykvslrfsgvpnrfsgsgsgtdftlkisrveaedvglyycsqsthvpptfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。对应于seqidno:62的单字母氨基酸序列是dvvmtqtplslpvslgdqasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspklliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlglyfcsqsthvpptfgggtkleik。对应于seqidno:63的单字母氨基酸序列是divmtqtplslpvtlgqpasiscrsrqslvnsngntflqwlqqrpgqpprlliykvslrfsgvpdrfsgsgagtdftltisrveaedvgiyfcsqsthvpptfgqgtkveik。对应于seqidno:64的单字母氨基酸序列是divmtqtplslsvtpgqpasiscrsrqslvnsngntflqwylqkpgqspqlliykvslrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrvepedvgvyycsqsthvpptfgggtkvevk。对应于seqidno:65的单字母氨基酸序列是dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrsrqslvnsngntflqwfqqrpgqsprrliykvslrfsgvpdrfsgsgsdtdftlrisrveaedvglyycsqsthvpptfgqgtkleik。对应于seqidno:66的单字母氨基酸序列是divmtqtplslsvtpgqpasiscrsrqslvnsngntflqwllqkpgqppqlliykvslrfsgvpnrfsgsgsgtdftlkisrveaedvglyycsqsthvpptfgggtkveik。实施例实施例1：抗糖化终产物抗体的施用的体内研究。此实施例表明抗age抗体可靶向在细胞表面上具有age修饰的蛋白质的细胞。虽然本研究中考虑的细胞是衰老细胞，但它们可被认为是转移性癌细胞的模型。为了检查抗糖化终产物抗体的作用，将所述抗体每日两次通过静脉内注射施用于老年cd1(icr)小鼠(查尔斯河实验室)，每周一次持续三周(第1天、第8天和第15天)，然后是10周无处理期。测试抗体是针对与钥孔虫戚血蓝蛋白缀合的羧甲基赖氨酸产生的可商购的小鼠抗糖化终产物抗体，所述羧甲基赖氨酸mab(克隆318003)可从r&dsystems,inc.(minneapolis,mn；目录号mab3247)获得。生理盐水的对照参考用于对照动物中。被称为“幼龄”的小鼠是8周龄，而被称为“老龄”的小鼠是88周(±2天)龄。从施用抗体未观察到不良事件。表1中示出研究中使用的不同动物组。表1：研究中使用的不同动物组-＝不适用，pre＝在处理开始之前安乐死以收集脂肪组织的动物的子集。通过实时-qpcr在所述组的脂肪组织中定量p16ink4amrna(衰老细胞的标志物)。结果在表2中示出。在所述表中，δδct＝对照组(2)δct平均值–实验组(1或3或5)δct平均值；倍数表达＝2–δδct。表2：在脂肪组织中定量的p16ink4amrna以上表指示，与未处理的幼龄小鼠(对照组1)相比，未处理的老龄小鼠(对照组2)表达多2.55倍的p16ink4amrna，如所预期。当将在恢复第85天结束时安乐死的第2组未处理的老龄小鼠与在第22天治疗结束时安乐死的第1组未处理的幼龄小鼠比较时，观察到了这种情况。当将来自第2组未处理的老龄小鼠的结果与来自第85天安乐死的第3组处理的老龄小鼠进行比较时，观察到p16ink4amrna在第2组中比在第3组中高1.23倍。因此，当用2.5μg/克/bid/周的抗体处理老龄小鼠时，p16ink4amrna表达的水平较低。当将来自第2组(对照)未处理的老龄小鼠的结果与来自第22天安乐死的第5组(5μg/克)处理的老龄小鼠进行比较时，观察到p16ink4amrna在第2组(对照)中比在第5组(5μg/克)中高3.03倍。此比较表明，当以5.0μg/克/bid/周处理第5组动物时，它们具有较低的p16ink4amrna表达水平，从而提供与幼龄未处理的小鼠(即第1组)相当的p16ink4amrna表达水平。与在恢复第85天结束时被安乐死的第3组(2.5μg/克)小鼠不同，第5组小鼠在处理第22天结束时被安乐死。这些结果表明所述抗体施用导致衰老细胞的杀死。还测量了腓肠肌的质量，以确定抗体施用对肌肉减少症的作用。结果提供在表3中。结果表明，与对照相比，施用所述抗体增加肌肉质量，但仅在5.0μg/gm/bid/周的较高剂量下。表3：抗体施用对腓肠肌质量的影响这些结果证明，施用与细胞的age结合的抗体导致表达p16ink4a(衰老的生物标志物)的细胞减少。数据表明，减少衰老细胞直接导致老年小鼠的肌肉质量增加。这些结果表明肌肉质量的损失(肌肉减少症的典型病征)可通过施用与细胞的age结合的抗体来治疗。结果表明，施用所述抗体将可通过除去衰老细胞而有效治疗癌症转移。实施例2：测试抗体的亲和力和动力学使用nα,nα-双(羧甲基)-l-赖氨酸三氟乙酸盐(sigma-aldrich,st.louis,mo)作为细胞的age修饰的蛋白的模型底物对实施例1中使用的测试抗体的亲和力和动力学进行分析。使用系列s传感器芯片cm5(gehealthcare,pittsburgh,pa)在biacoretmt200(gehealthcare,pittsburgh,pa)上进行无标记的相互作用分析，其中fc1设定为空白，并且fc2用测试抗体(分子量为150,000da)固定。运行缓冲液是25℃温度下的hbs-ep缓冲液(10mmhepes，150mmnacl，3mmedta和0.05％p-20，ph7.4)。软件是biacoretmt200评估软件，版本2.0。在分析中使用双参考(fc2-1和仅缓冲液注射)，并将数据拟合至langmuir1:1结合模型。表4：亲和力和动力学分析的实验设置应答相对于时间的图在图1中示出。从所述分析确定以下值：ka(1/ms)＝1.857x103；kd(1/s)＝6.781x10-3；kd(m)＝3.651x10-6；rmax(ru)＝19.52；并且chi2＝0.114。由于拟合的chi2值小于rmax的10％，所以所述拟合是可靠的。实施例3：鼠抗ageigg2b抗体和嵌合抗ageigg1抗体的构建和产生制备了鼠和嵌合人抗age抗体。鼠抗age抗体igg2b重链的dna序列在seqidno:12中示出。嵌合人抗age抗体igg1重链的dna序列在seqidno:13中示出。鼠抗age抗体κ轻链的dna序列在seqidno:14中示出。嵌合人抗age抗体κ轻链的dna序列在seqidno:15中示出。合成了所述基因序列并将其克隆到高表达哺乳动物载体中。对所述序列进行了密码子优化。在进行转染之前，对完成的构建体进行序列确认。在转染前一天将hek293细胞接种在摇瓶中，并使用无血清的化学成分确定的培养基生长。将dna表达构建体瞬时转染到0.03升悬浮hek293细胞中。在20小时后，对细胞取样以获得存活力和活细胞计数，并测量滴度(octetqke,fortebio)。在整个瞬时转染产生运行中取得另外的读数。在第5天收获培养物，并测量各自的另外样品的细胞密度、存活力和滴度。收获鼠和嵌合抗age抗体的条件培养基，并通过离心和过滤从瞬时转染产生运行中澄清。将上清液在蛋白a柱上运行并用低ph缓冲液洗脱。在等分前进行使用0.2μm膜过滤器的过滤。在纯化和过滤后，根据od280和消光系数计算蛋白质浓度。表5中示出产量和等分部分的总结：表5：产量和等分部分使用gxii,(perkinelmer)通过毛细管电泳十二烷基硫酸钠(ce-sds)分析来评估抗体纯度。实施例4：鼠(亲本)和嵌合抗age抗体的结合通过直接结合elisa对实施例3中描述的鼠(亲本)和嵌合抗age抗体的结合进行了研究。使用抗羧甲基赖氨酸(cml)抗体(r&dsystems,mab3247)作为对照。将cml与klh缀合(cml-klh)，并将cml和cml-klh两者过夜包被到elisa板上。使用hrp-山羊抗小鼠fc来检测对照和鼠(亲本)抗age抗体。使用hrp-山羊抗人fc来检测嵌合抗age抗体。在ph6.5的1x磷酸盐缓冲液中将抗原稀释至1μg/ml。将96孔微量滴定elisa板用100μl/孔的稀释抗原涂覆，并使其在4℃下静置过夜。用1xpbs、2.5％bsa封闭板，并在室温下在第二天早上放置1-2小时。用1xpbs、1％bsa以50μg/ml的起始浓度连续稀释来制备抗体样品。将第二抗体以1:5,000稀释。将100μl抗体稀释液施加至每个孔。将板在微板振荡器上在室温下孵育0.5-1小时。将所述板用1xpbs洗涤3次。将100μl/孔稀释的hrp缀合的山羊抗人fc第二抗体施加至孔中。将板在微板振荡器上孵育1小时。然后将板用1xpbs洗涤3次。向每个孔中加入100μlhrp底物tmb以使板显影。在3-5分钟过后，通过加入100μl的1nhcl终止反应。仅用cml包被进行第二直接结合elisa。使用酶标仪读取od450处的吸光度。cml和cml-klhelisa的od450吸光度原始数据在以下板图中示出。使用孔板中的96个孔中的48个。板图中的空白孔表示未使用的孔。cml和cml-klhelisa的板图：以下板图中示出仅cmlelisa的od450吸光度原始数据。使用孔板中的96个孔中的24个。板图中的空白孔表示未使用的孔。仅cmlelisa的板图：对照和嵌合抗age抗体显示与cml和cml-klh两者的结合。鼠(亲本)抗age抗体显示与cml或cml-klh的非常弱的结合至无结合。来自重复elisa的数据证实了对照和嵌合抗age与cml的结合。所有缓冲液对照均显示负信号。实施例5：人源化抗体通过产生将亲本(小鼠)抗体序列的选择部分与人框架序列融合的多个杂交序列来设计人源化抗体。基于整个框架中的总体序列同一性、匹配界面位置、类似分类的cdr规范位置以及必须除去的n-糖基化位点的存在来鉴定受体框架。基于两种不同的重链和轻链人受体框架设计了三条人源化轻链和三条人源化重链。重链的氨基酸序列在seqidno:29、31和33中示出，它们分别由seqidno:30、32和34中所示的dna序列编码。轻链的氨基酸序列在seqidno:35、37和39中示出，它们分别由seqidno:36、38和40中所示的dna序列编码。通过眼睛和计算机建模对人源化序列进行系统地分析，以分离最有可能保留抗原结合的序列。目标是使最终人源化抗体中人序列的量最大化，同时保留原始抗体特异性。轻和重人源化链可组合以产生九种变体完全人源化抗体。对三条重链和三条轻链进行了分析以确定它们的人性。根据gao,s.h.,等人,“monoclonalantibodyhumannessscoreanditsapplications”,bmcbiotechnology,13:55(2013年7月5日)中所描述的方法来计算抗体人性得分。人性得分表示人样抗体可变区序列的样子。对于重链，79或更高的得分表示看起来人样；对于轻链，86或更高的得分表示看起来人样。以下表6中示出三条重链、三条轻链、亲本(小鼠)重链和亲本(小鼠)轻链的人性：表6：抗体人性抗体人性(框架+cdr)亲本(小鼠)重链63.60重链1(seqidno:29)82.20重链2(seqidno:31)80.76重链3(seqidno:33)81.10亲本(小鼠)轻链77.87轻链1(seqidno:35)86.74轻链2(seqidno:37)86.04轻链3(seqinno:39)83.57通过首先合成可变区序列构建了全长抗体基因。对所述序列进行优化以用于在哺乳动物细胞中表达。然后将这些可变区序列克隆到已含有人fc结构域的表达载体中；对于重链，使用igg1。通过在不存在血清的情况下使用化学成分确定的培养基将重链和轻链的质粒转染到悬浮hek293细胞中来进行人源化抗体的小批量生产。使用mabselectsure蛋白a培养基(gehealthcare)纯化条件培养基中的完整抗体。从具有seqidno:29、31和33中所示的氨基酸序列的三条重链和具有seqidno:35、37和39中所示的氨基酸序列的三条轻链的每种组合产生了九种人源化抗体。还制备了比较嵌合亲本抗体。以下表7中示出所述抗体和它们各自的滴度：表7：抗体滴度抗体滴度(mg/l)嵌合亲本23.00seqidno:29+seqidno:3524.67seqidno:29+seqidno:3741.67seqidno:29+seqidno:3929.67seqidno:31+seqidno:3526.00seqidno:31+seqidno:3727.33seqidno:31+seqidno:3935.33seqidno:33+seqidno:3544.00seqidno:33+seqidno:3730.33seqidno:33+seqidno:3937.33例如，可通过剂量依赖性结合elisa或基于细胞的结合测定来评估所述人源化抗体的结合。实施例6(预示性)：杀死转移性癌细胞和治疗转移性癌症将人卵巢癌细胞的聚集体(creativebioarray,shirley,ny)腹膜内接种于两组(a和b)t细胞和b细胞缺陷型prkdcscid(scid)小鼠，特别是可从jacksonlaboratories(farmington,ct)获得的nsg小鼠中。a组是静脉内注射生理盐水的对照组，并且b组静脉注射每只小鼠每克5μg的所描述的抗age单克隆抗体中的任一种。在接种癌细胞后80天，将来自a组和b组的小鼠进行肉眼检查和组织学检查。抗体处理的b组小鼠具有比a组对照小鼠显著更少的转移灶。实施例6：羧甲基赖氨酸单克隆抗体的施用的体内研究研究了羧甲基赖氨酸抗体对肿瘤生长、转移潜力和恶病质的影响。使用鼠乳腺癌肿瘤模型在小鼠中进行体内研究。在研究的第1天，雌性balb/c小鼠(balb/canncrl,charlesriver)是11周龄。将4t1鼠乳腺肿瘤细胞(atcccrl-2539)在含有10％胎牛血清、2mm谷氨酰胺、25μg/ml庆大霉素、100单位/ml青霉素gna和100μg/ml硫酸链霉素的rpmi1640培养基中培养。将肿瘤细胞维持在37℃、5％co2和95％空气气氛的湿润孵育箱中的组织培养烧瓶中。然后将培养的乳腺癌细胞植入小鼠体内。在对数期生长期间收获4t1细胞，并在植入当天以1x106个细胞/ml的浓度重新悬浮于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。通过将1x1054t1细胞(0.1ml悬浮液)皮下植入每只试验动物的右侧腹中来启动肿瘤。在肿瘤的体积接近80–120mm3的目标范围时监测肿瘤。使用下式来确定肿瘤体积：肿瘤体积＝(肿瘤宽度)2(肿瘤长度)/2。使用假设1mm3的肿瘤体积具有1mg的重量来近似肿瘤重量。在植入后13天(指定为研究的第1天)，将小鼠分成四组(n＝15只/组)，其中个体肿瘤体积在108至126mm3的范围内，并且组平均肿瘤体积为112mm3。四个处理组在以下表8中示出：表8：处理组组描述试剂剂量(μg/g)1对照磷酸盐缓冲盐水(pbs)n/a2低剂量羧甲基赖氨酸单克隆抗体53高剂量羧甲基赖氨酸单克隆抗体104仅观察无n/a使用抗羧甲基赖氨酸单克隆抗体作为治疗剂。从r&dsystems(minneapolis,mn)获得250mg羧甲基赖氨酸单克隆抗体。在媒介物(pbs)中以1和0.5mg/ml制备羧甲基赖氨酸单克隆抗体的给药溶液，以便以10ml/kg的给药体积分别提供10和5μg/g的活性剂量。将给药溶液在4℃下避光储存。除了研究的在向小鼠施用一个剂量的第1天外，所有处理均每天两次静脉内(i.v.)施用持续21天。在研究的第19天，对于由于尾静脉退化而不能静脉内给药的那些动物，将静脉内给药改为腹膜内(i.p.)给药。给药体积是每20克体重0.200ml(10ml/kg)，并按比例调整至每只个体动物的体重。所述研究持续23天。使用卡尺每周两次测量肿瘤。在第1至第5天每天称量体重，然后每周两次直到完成所述研究为止。还观察小鼠的任何副作用。可接受的毒性被定义为在研究期间组平均体重损失小于20％和不超过10％的处理相关死亡。使用来自研究的最后一天(第23天)的数据确定治疗功效。通过比较组1-3的中值肿瘤体积(mtv)来确定抗羧甲基赖氨酸抗体抑制肿瘤生长的能力。如上所述来测量肿瘤体积。肿瘤生长抑制百分比(％tgi)被定义为对照组(组1)的mtv与药物处理组的mtv之间的差异，表示为对照组的mtv的百分比。可根据以下公式计算％tgi：％tgi＝(1-mtv处理的/mtv对照)x100。图3示出在研究抗age抗体对肿瘤生长、转移潜力和恶病质的影响的体内研究过程中归一化的肿瘤体积的图。通过比较组1-3的肺癌病灶来确定抗羧甲基赖氨酸抗体抑制癌症转移的能力。抑制百分比(抑制％)被定义为对照组的转移灶的平均计数与药物处理组的转移灶的平均计数之间的差异，表示为对照组的转移灶的平均计数的百分比。可根据以下公式来计算抑制％：抑制％＝(1-病灶处理的的平均计数/病灶对照的平均计数)x100。通过比较组1-3的肺和腓肠肌的重量来确定抗羧甲基赖氨酸抗体抑制恶病质的能力。组织重量也归一化至100g体重。图4示出在研究抗age抗体对肿瘤生长、转移潜力和恶病质的影响的体内研究过程中小鼠的归一化体重的图。还通过在研究期间观察到的消退响应的发生率和程度来评估治疗功效。治疗可引起动物中肿瘤的部分消退(pr)或完全消退(cr)。在pr响应中，在研究过程期间连续三次测量的肿瘤体积是其第1天体积的50％或更小，并且对于这三次测量中的一次或多次来说，肿瘤体积等于或大于13.5mm3。在cr响应中，在研究过程期间连续三次测量的肿瘤体积小于13.5mm3。对于windows6.07使用prism(graphpad)进行统计分析。使用曼-惠特尼u检验完成两个组的第23天平均肿瘤体积(mtv)之间的差异的统计分析。通过anova-dunnett评估转移灶的比较。通过anova比较归一化的组织重量。在显著性水平p＝0.05下进行双尾统计分析。结果被分类为统计学上有意义的或无统计学意义的。研究的结果在以下表9中示出：表9：结果所有处理方案都是可接受耐受的，没有与处理相关的死亡。唯一的动物死亡是由于转移所致的非处理相关死亡。对于5μg/g(组2)和10μg/g处理组(组3)，％tgi趋于显著性(p>0.05，曼-惠特尼)。对于5μg/g处理组，抑制％趋于显著性(p>0.05，anova-dunnett)。对于10μg/g处理组，抑制％具有统计学显著性(p<0.01，anova-dunnett)。基于处理组与对照组之间肺和腓肠肌的器官重量的比较，羧甲基赖氨酸抗体治疗恶病质的能力趋于显著性(p>0.05，anova)。结果表明，施用抗羧甲基赖氨酸单克隆抗体能够减少癌症转移。实施例7：转移性癌症的诊断(预示性)患有乳腺癌的患者表现出淋巴结肿大。肿瘤科医生怀疑乳腺癌已经转移到她的淋巴结。肿瘤科医生获得血液样品以及来自她的肿大淋巴结中的一个的活组织检查。使用含有荧光标记的抗age抗体和对照的试剂盒测试来自血液样品和活组织检查的细胞中age修饰的癌细胞的存在。诊断测试表明患者血液中存在循环age修饰的癌细胞以及淋巴结中存在转移性乳腺癌细胞。用于细胞表面核仁蛋白(众所周知的癌症标志物)的细胞的第二次染色(如miller等人的美国专利号7,541,150中所描述)证实了癌细胞的存在。参考文献1.internationalapplicationpub.no.wo2009/143411togruber(26nov.2009).2.u.s.patentno.5,702,704tobucala(issueddecember30，1997).3.u.s.patentno.6,380,165toal-abedetal.(issuedapril30，2002).4.u.s.patentno.6,387,373towrightetal.(issuedmay14，2002).5.u.s.patentno.4,217,344tovanlerbergheetal.(issuedaugust12，1980).6.u.s.patentno.4,917,951towallach(issuedapril17，1990).7.u.s.patentno.4,911,928towallach(issuedmarch27，1990).8.u.s.patentapplicationpublicationpub.no.us2010/226932tosmithetal.(september9，2010).9.andok，etal.，“membraneproteinsofhumanerythrocytesaremodifiedbyadvancedglycationendproductsduringaginginthecirculation，”biochemicalandbiophysicalresearchcommunications，vol.258，123-27(1999).10.lindseyjb，etal.，“receptorforadvancedglycationend-products(rage)andsolublerage(srage)：cardiovascularimplications，”diabetesvasculardiseaseresearch，vol.6(1)，7-14，(2009).11.bierhausa，“agesandtheirinteractionwithage-receptorsinvasculardiseaseanddiabetesmellitus.i.theageconcept，”cardiovascres，vol.37(3)，586-600(1998).12.meutera.，etal.“markersofcellularsenescenceareelevatedinmurineblastocystsculturedinvitro：molecularconsequencesofcultureinatmosphericoxygen”jassistreprodgenet.2014aug10.[epubaheadofprint].13.baker，d.j.etal.，“clearanceofp16lnk4a-positivesenescentcellsdelaysageing-associateddisorders”，nature，vol.479，pp.232-236，(2011).14.janahadrabová，etal.“chickenimmunoglobulinsforprophylaxis：effectofinhaledantibodiesoninflammatoryparametersinratairways”journalofappliedbiomedicine(inpress；availableonline5may2014).15.vlassara，h.etal.，“high-affinity-receptor-mediateduptakeanddegradationofglucose-modifiedproteins：apotentialmechanismfortheremovalofsenescentmacromolecules”，proc.natl.acad.sci.usa，vol.82，5588，5591(1985).16.roll，p.etal.，“anti-cd20therapyinpatientswithrheumatoidarthritis”，arthritis&rheumatism，vol.58，no.6，1566-1575(2008).17.kajstura，j.etal.，“myociteturnoverintheaginghumanheart”，circ.res.，vol.107(11)，1374-86，(2010).18.degroot，k.etal.，“vascularendothelialdamageandrepairinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis”，arthritisandrheumatism，vol.56(11)，3847，3847(2007).19.manesso，e.etal.，“dynamicsofβ-cellturnover：evidenceforβ-cellturnoverandregenerationfromsourcesofβ-cellsotherthanβ-cellreplicationinthehiprat”，am.j.physiol.endocrinol.metab.，vol.297，e323，e324(2009).20.kirstein，m.etal.，“receptor-specificinductionofinsulin-likegrowthfactoriinhumanmonocytesbyadvancedglycosylationendproduct-modifiedproteins”，j.clin.invest.，vol.90，439，439-440(1992).21.murphy，j.f.，“trendsincancerimmunotherapy”，clinicalmedicalinsights：oncology，vol.14(4)，67-80(2010).22.virella，g.etal.，“autoimmuneresponsetoadvancedglycosylationend-productsofhumanldl”，journaloflipidresearch，vol.44，487-493(2003).23.ameli，s.etal.，“effectofimmunizationwithhomologousldlandoxidizedldlonearlyatherosclerosisinhypercholesterolemicrabbits”，arteriosclerosis，thrombosis，andvascularbiology，vol.16，1074(1996).24.“sarcopenia”，availableonlineaten.wikipedia.org/wiki/sarcopenia(november14，2014).25.“whatissarcopenia？”，availableonlineatwww.iofbonehealth.org/what-sarcopenia(2014).26.blahd，w.，“sarcopeniawithaging”，availableonlineatwww.webmd.com/healthy-aging/sarcopenia-with-aging(august3，2014).27.“keyholelimpethemocyanin”，availableonlineaten.wikipedia.org/wiki/keyhole_limpet_hemocyanin(april18，2014).28.“cml-bsaproductdatasheet”，availableonlineatwww.cellbiolabs.com/sites/default/files/sta-314-cmi-bsa.pdf(2010).29.“cml(n-epsilon-(carboxymethyl)lysine)assaysandreagents”，availableonlineatwww.cellbiolabs.com/cml-assays(accessedondecember15，2014).30.cruz-jentoft，a.j.etal.，“sarcopenia：europeanconsensusondefinitionanddiagnosis”，ageandageing，vol.39，pp.412-423(april13，2010).31.rolland，y.etal.，“sarcopenia：itsassessment，etiology，pathogenesis，consequencesandfutureperspectives”，j.nutr.healthaging，vol.12(7)，pp.433-450(2008).32.mera，k.etal.，“anautoantibodyagainstnε-(carboxyethyl)lysine(cel)：possibleinvolvementintheremovalofcel-modifiedproteinsbymacrophages”，biochemicalandbiophysicalresearchcommunications，vol.407，pp.420-425(march12，2011).33.reddy，s.etal.，“nε-(carboxymethyl)lysineisadominantadvancedglycationendproduct(age)antigenintissueproteins”，biochemistry，vol.34，pp.10872-10878(august1，1995).34.naylor，r.m.etal.，“senescentcells：anoveltherapeutictargetforagingandage-relateddiseases”，clinicalpharmacology&therapeutics，vol.93(1)，pp.105-116(december5，2012).35.katcher，h.l.，“studiesthatshednewlightonaging”，biochemistry(moscow)，vol.78(9)，pp.1061-1070(2013).36.ahmed，e.k.etal.，“proteinmodificationandreplicativesenescenceofwi-38humanembryonicfibroblasts”，agingcells，vol.9，252，260(2010).37.vlassara，h.etal.，“advancedglycosylationendproductsonerythrocytecellsurfaceinducereceptor-mediatedphagocytosisbymacrophages”，j.exp.med.，vol.166，539，545(1987).38.fielding，r.a.，etal.，“sarcopenia：anundiagnosedconditioninolderadults.currentconsensusdefinition：prevalence，etiology，andconsequences”，journaloftheamericanmedicaldirectorsassociation，vol.12(4)，pp.249-256(may2011).39.maass，d.r.etal.，“alpaca(lamapacos)asaconvenientsourceofrecombinantcamelidheavychainantibodies(vhhs)”，journalofimmunologicalmethods，vol.324，no.1-2，pp.13-25(july31，2007).40.strietzel，c.j.etal.，“invitrofunctionalcharacterizationoffelineiggs”，veterinaryimmunologyandimmunopathology，vol.158，pp.214-223(2014).41.patel，m.etal.，“sequenceofthedogimmunoglobulinalphaandepsilonconstantregiongenes”，immunogenetics，vol.41，pp.282-286(1995).42.wagner，b.etal.，“thecompletemapoftheigheavychainconstantgeneregionrevealsevidenceforseveniggisotypesandforigdinthehorse”，thejournalofimmunology，vol.173，pp.3230-3242(2004).43.hamers-casterman，c.etal.，“naturallyoccurringantibodiesdevoidoflightchains”，nature，vol.363，pp.446-448(june3，1993).44.degenst，e.etal.，“antibodyrepertoiredevelopmentincamelids”，developmental&comparativeimmunology，vol.30，pp.187-198(availableonlinejuly11，2005).45.griffin，l.m.etal.，“analysisofheavyandlightchainsequencesofconventionalcamelidantibodiesfromcamelusdromedariusandcamelusbactrianusspecies”，journalofimmunologicalmethods，vol.405，pp.35-46(availableonlinejanuary18，2014).46.nguyen，v.k.etal.，“camelheavy-chainantibodies：diversegermlinevhhandspecificmechanismsenlargetheantigen-bindingrepertoire”，theeuropeanmolecularbiologyorganizationjournal，vol.19，no，5，pp.921-930(2000).47.muyldermans，s.etal.，“sequenceandstructureofvhdomainfromnaturallyoccurringcamelheavychainimmunoglobulinslackinglightchains”，proteinengineering，vol.7，no.9，pp.1129-1135(1994).序列表<110>siwa有限公司(siwacorporation)<120>使用高级糖化终产物(age)的抗体治疗癌症、杀死转移性癌细胞和预防癌症转移的方法和组合物<130>siw01-013-wo<160>66<210>1<211>463<212>prt<213>人工序列<220><223>修饰的智人免疫球蛋白g1重链<400>1metasnleuleuleuileleuthrphevalalaalaalavalalagln151015valglnleuleuglnproglyalagluleuvallysproglyalaser202530vallysleualacyslysalaserglytyrleuphethrthrtyrtrp354045methistrpleulysglnargproglyglnglyleuglutrpilegly505560gluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphelys65707580serglualathrleuthrvalasplysserserasnthralatyrmet859095glnleuserserleuthrserglualaseralavaltyrtyrcysala100105110argalatyrglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythrleu115120125valthrvalservalalaserthrlysglyproservalpheproleu130135140alaproserserlysserthrserglyglythralaalaleuglycys145150155160leuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnser165170175glyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnser180185190serglyleutyrserleuserservalvalthrvalproserserser195200205leuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproserasn210215220thrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhis225230235240thrcysproprocysproalaprogluleuleuglyglyproserval245250255pheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserargthr260265270progluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspproglu275280285vallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalys290295300thrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalser305310315320valleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlys325330335cyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglulysthrile340345350serlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleupro355360365proserarggluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcysleu370375380vallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasn385390395400glyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspser405410415aspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserarg420425430trpglnglnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleu435440445hisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserproglylys450455460<210>2<211>118<212>prt<213>小家鼠<400>2glnvalglnleuleuglnproglyalagluleuvallysproglyala151015servallysleualacyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpleulysglnargproglyglnglyleuglutrpile354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserglualathrleuthrvalasplysserserasnthralatyr65707580metglnleuserserleuthrserglualaseralavaltyrtyrcys859095alaargalatyrglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserval115<210>3<211>234<212>prt<213>人工序列<220><223>修饰的智人免疫球蛋白g1κ轻链<400>3metasnleuleuleuileleuthrphevalalaalaalavalalaasp151015valvalmetthrglnthrproleuserleuprovalserleuglyasp202530glnalaserilesercysargserargglnserleuvalasnserasn354045glyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlysproglyglnserpro505560lysleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalproasp65707580argpheserglyserglyserglythraspphethrleulysileser859095argvalglualagluaspleuglyleutyrphecysserglnserthr100105110hisvalproprothrpheglyglyglythrlysleugluilelysarg115120125thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln130135140leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr145150155160proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser165170175glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr180185190tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys195200205hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro210215220valthrlysserpheasnargglyglucys225230<210>4<211>113<212>prt<213>小家鼠<400>4aspvalvalmetthrglnthrproleuserleuprovalserleugly151015aspglnalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlysproglyglnser354045prolysleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspleuglyleutyrphecysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110arg<210>5<211>327<212>prt<213>家马<400>5alaserthrthralaprolysvalpheproleualaserhisserala151015alathrserglyserthrvalalaleuglycysleuvalsersertyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproservalleuglnserserglyleutyrser505560leusersermetvalthrvalproalaserserleulysserglnthr65707580tyrilecysasnvalalahisproalaserserthrlysvalasplys859095lysilevalilelysglucysasnglyglycysproalaglucysleu100105110glnvalglyproservalpheilepheproprolysprolysaspval115120125leumetileserargthrprothrvalthrcysvalvalvalaspval130135140glyhisasppheproaspvalglnpheasntrptyrvalaspglyval145150155160gluthrhisthralathrthrgluprolysglngluglnpheasnser165170175thrtyrargvalvalservalleuproileglnhislysasptrpleu180185190serglylysgluphelyscyslysvalasnasnlysalaleuproala195200205provalgluargthrileserlysprothrglyglnproargglupro210215220glnvaltyrvalleualaprohisargaspgluleuserlysasnlys225230235240valservalthrcysleuvallysaspphetyrprothraspileasp245250255ileglutrplysserasnglyglnprogluprogluthrlystyrser260265270thrthrproalaglnleuaspseraspglysertyrpheleutyrser275280285lysleuthrvalgluthrasnargtrpglnglnglythrthrphethr290295300cysalavalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglulysser305310315320valserlysserproglylys325<210>6<211>415<212>prt<213>家马<400>6serleugluaspthralavalileproleupheserglucyslysala151015prolysgluaspaspvalvalserleualacysleuvallysglytyr202530pheprogluprovalglnvalthrtrpgluproglumetglnasngln354045lysprotrpthrpheproalametlyslysglyglnglutyrilehis505560valpheserleuthrthrtrptrplysproglyserhissercysthr65707580valhishislysalaserserphearglyslysmetthrpheglnglu859095proalasertrpalaproglnargthrseralaleuprovalthrser100105110lysgluprothrproalaprothrthrleuarglyssergluproser115120125thrarghisthrglnprogluthrglnlysproargileprovalasp130135140thrproleulysglucysglnserhisthrhisproproseriletyr145150155160leuleuhisproproleuglnglyleutrpleulysglyglualathr165170175phethrcysleuvalvalglyaspaspleulysaspalahisleuser180185190trpgluleusergluargserasnglymetphevalgluserglypro195200205leuglulyshisthrasnglyserglnserargserserargleuala210215220leuproargsersertrpalametglythrservalthrcyslysleu225230235240sertyrproasnleuleusersermetgluvalvalglyleulysglu245250255hisalaalaseralaproargserleuthrvalhisalaleuthrthr260265270proglyleuasnalaserproglyalathrsertrpleuglncyslys275280285valserglypheserproprogluilevalleuthrtrpleuglugly290295300glnarggluvalaspprosertrpphealathralaargprothrala305310315320glnproglyasnthrthrpheglnthrtrpserileleuleuvalpro325330335thrileproglyproprothralathrtyrthrcysvalvalglyhis340345350glualaserargglnleuleuasnthrsertrpserleuaspthrgly355360365glyleualametthrprogluserlysaspgluasnseraspasptyr370375380alaaspleuaspaspalaglyserleutrpleuthrphemetalaleu385390395400pheleuilethrleuleutyrserglyphevalthrpheilelys405410415<210>7<211>334<212>prt<213>家犬<400>7serlysthrserproservalpheproleuserleucyshisglnglu151015sergluglytyrvalvalileglycysleuvalglnglyphephepro202530progluprovalasnvalthrtrpasnalaglylysaspserthrser354045vallysasnpheproprometlysalaalathrglyserleutyrthr505560metserserglnleuthrleuproalaalaglncysproaspaspser65707580servallyscysglnvalglnhisalaserserproserlysalaval859095servalprocyslysaspasnserhisprocyshisprocysproser100105110cysasngluproargleuserleuglnlysproalaleugluaspleu115120125leuleuglyserasnalaserleuthrcysthrleuserglyleulys130135140aspprolysglyalathrphethrtrpasnproserlysglylysglu145150155160proileglnlysasnprogluargaspsercysglycystyrserval165170175serservalleuproglycysalaaspprotrpasnhisglyaspthr180185190phesercysthralathrhisprogluserlysserproilethrval195200205serilethrlysthrthrgluhisileproproglnvalhisleuleu210215220proproproserglugluleualaleuasngluleuvalthrleuthr225230235240cysleuvalargglyphelysprolysaspvalleuvalargtrpleu245250255glnglythrglngluleuproglnglulystyrleuthrtrpglupro260265270leulysgluproaspglnthrasnmetphealavalthrsermetleu275280285argvalthralagluasptrplysglnglyglulysphesercysmet290295300valglyhisglualaleuprometserphethrglnlysthrileasp305310315320argleualaglylysprothrhisvalasnvalservalval325330<210>8<211>426<212>prt<213>家犬<400>8thrserglnaspleuservalpheproleualasercyscyslysasp151015asnilealaserthrservalthrleuglycysleuvalthrglytyr202530leuprometserthrthrvalthrtrpaspthrglyserleuasnlys354045asnvalthrthrpheprothrthrphehisgluthrtyrglyleuhis505560serilevalserglnvalthralaserglylystrpalalysglnarg65707580phethrcysservalalahisalagluserthralaileasnlysthr859095pheseralacysalaleuasnpheileproprothrvallysleuphe100105110hissersercysasnprovalglyaspthrhisthrthrileglnleu115120125leucysleuileserglytyrvalproglyaspmetgluvaliletrp130135140leuvalaspglyglnlysalathrasnilepheprotyrthralapro145150155160glythrlysgluglyasnvalthrserthrhissergluleuasnile165170175thrglnglyglutrpvalserglnlysthrtyrthrcysglnvalthr180185190tyrglnglyphethrphelysaspglualaarglyscyssergluser195200205aspproargglyvalthrsertyrleuserproproserproleuasp210215220leutyrvalhislysalaprolysilethrcysleuvalvalaspleu225230235240alathrmetgluglymetasnleuthrtrptyrarggluserlysglu245250255provalasnproglyproleuasnlyslysasphispheasnglythr260265270ilethrvalthrserthrleuprovalasnthrasnasptrpileglu275280285glygluthrtyrtyrcysargvalthrhisprohisleuprolysasp290295300ilevalargserilealalysalaproglylysargalaproproasp305310315320valtyrleupheleuproprogluglugluglnglythrlysasparg325330335valthrleuthrcysleuileglnasnphepheproalaaspileser340345350valglntrpleuargasnaspserproileglnthraspglntyrthr355360365thrthrglyprohislysvalserglyserargproalaphepheile370375380pheserargleugluvalserargvalasptrpgluglnlysasnlys385390395400phethrcysglnvalvalhisglualaleuserglyserargileleu405410415glnlystrpvalserlysthrproglylys420425<210>9<211>335<212>prt<213>家猫<400>9alaserthrthralaserservalpheproleualaprosercysgly151015thrthrserglyalathrvalalaleualacysleuvalleuglytyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproservalleuglnalaserglyleutyrser505560leusersermetvalthrvalproserserargtrpleuseraspthr65707580phethrcysasnvalalahisargproserserthrlysvalasplys859095thrvalprolysthralaserthrilegluserlysthrglyglugly100105110prolyscysprovalprogluileproglyalaproservalpheile115120125pheproprolysprolysaspthrleuserileserargthrproglu130135140valthrcysleuvalvalaspleuglyproaspaspserasnvalgln145150155160ilethrtrpphevalaspasnthrglumethisthralalysthrarg165170175proargglugluglnpheasnserthrtyrargvalvalservalleu180185190proileleuhisglnasptrpleulysglylysgluphelyscyslys195200205valasnserlysserleuproseralametgluargthrileserlys210215220alalysglyglnprohisgluproglnvaltyrvalleuproprothr225230235240glnglugluleusergluasnlysvalservalthrcysleuilelys245250255glyphehisproproaspilealavalglutrpgluilethrglygln260265270progluprogluasnasntyrglnthrthrproproglnleuaspser275280285aspglythrtyrpheleutyrserargleuservalaspargserhis290295300trpglnargglyasnthrtyrthrcysservalserhisglualaleu305310315320hisserhishisthrglnlysserleuthrglnserproglylys325330335<210>10<211>96<212>prt<213>单峰驼<400>10gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr202530aspmetsertrpvalargglnalaproglyarggluarggluglyval354045alaalaileasnserglyglyglyserthrtyrtyralaaspserval505560lysglyargphethrileserglnaspasnalalysasnthrvaltyr65707580leuglnmetasnserleulysprogluaspthralamettyrtyrcys859095<210>11<211>96<212>prt<213>单峰驼<400>11gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr202530trpmettyrtrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serthrileasnserglyglyglyserthrtyrtyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnmetleutyr65707580leuglnmetasnserleulysprogluaspthralamettyrtyrcys859095<210>12<211>1434<212>dna<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageigg2b重链<400>12atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgag60ctgagctacggccaggtgcagctgctgcagccaggtgccgagctcgtgaaacctggcgcc120tctgtgaagctggcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactgg180ctgaagcagaggccaggccagggcctggaatggatcggcgagatctcccccaccaacggc240agagcctactacaacgcccggttcaagtccgaggccaccctgaccgtggacaagtcctcc300aacaccgcctacatgcagctgtcctccctgacctctgaggcctccgccgtgtactactgc360gccagagcttacggcaactacgagttcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtg420tctgtggctaagaccacccctccctccgtgtaccctctggctcctggctgtggcgacacc480accggatcctctgtgaccctgggctgcctcgtgaagggctacttccctgagtccgtgacc540gtgacctggaactccggctccctgtcctcctccgtgcacacctttccagccctgctgcag600tccggcctgtacaccatgtcctccagcgtgacagtgccctcctccacctggccttcccag660accgtgacatgctctgtggcccaccctgcctcttccaccaccgtggacaagaagctggaa720ccctccggccccatctccaccatcaacccttgccctccctgcaaagaatgccacaagtgc780cctgcccccaacctggaaggcggcccttccgtgttcatcttcccacccaacatcaaggac840gtgctgatgatctccctgacccccaaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtccgaggac900gaccctgacgtgcagatcagttggttcgtgaacaacgtggaagtgcacaccgcccagacc960cagacacacagagaggactacaacagcaccatcagagtggtgtctaccctgcccatccag1020caccaggactggatgtccggcaaagaattcaagtgcaaagtgaacaacaaggacctgccc1080agccccatcgagcggaccatctccaagatcaagggcctcgtgcgggctccccaggtgtac1140attctgcctccaccagccgagcagctgtcccggaaggatgtgtctctgacatgtctggtc1200gtgggcttcaaccccggcgacatctccgtggaatggacctccaacggccacaccgaggaa1260aactacaaggacaccgcccctgtgctggactccgacggctcctacttcatctactccaag1320ctgaacatgaagacctccaagtgggaaaagaccgactccttctcctgcaacgtgcggcac1380gagggcctgaagaactactacctgaagaaaaccatctcccggtcccccggctag1434<210>13<211>1416<212>dna<213>人工序列<220><223>嵌合抗-age人igg1抗体重链<400>13atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgag60ctgagctacggccaggtgcagctgctgcagccaggtgccgagctcgtgaaacctggcgcc120tctgtgaagctggcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactgg180ctgaagcagaggccaggccagggcctggaatggatcggcgagatctcccccaccaacggc240agagcctactacaacgcccggttcaagtccgaggccaccctgaccgtggacaagtcctcc300aacaccgcctacatgcagctgtcctccctgacctctgaggcctccgccgtgtactactgc360gccagagcttacggcaactacgagttcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtg420tctgtggctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacc480agcggcggaaccgccgccctgggctgcctggtgaaggactacttccccgagcccgtgacc540gtgtcctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcag600agcagcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacc660cagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtg720gagcctaagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgcccccgagctgctg780ggcggacccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgc840acccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgaagttc900aactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcag960tacaactccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac1020ggcaaggagtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagacc1080atcagcaaggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgc1140gacgagctgaccaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctcc1200gacatcgccgtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccct1260cccgtgctggacagcgacggcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcc1320cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccac1380tacacccagaagagcctgagcctgagccccggatag1416<210>14<211>720<212>dna<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageκ轻链<400>14atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccgga60gacgtcgtgatgacccagacccctctgtccctgcctgtgtctctgggcgaccaggcctcc120atctcctgccggtctagacagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtgg180tatctgcagaagcccggccagtcccccaagctgctgatctacaaggtgtccctgcggttc240tccggcgtgcccgacagattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatc300tcccgggtggaagccgaggacctgggcctgtacttctgcagccagtccacccacgtgccc360cctacatttggcggaggcaccaagctggaaatcaaacgggcagatgctgcaccaactgta420tccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttc480ttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacga540caaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatg600agcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgag660gccactcacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgttga720<210>15<211>720<212>dna<213>人工序列<220><223>嵌合抗-age人κ轻链<400>15atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccgga60gacgtcgtgatgacccagacccctctgtccctgcctgtgtctctgggcgaccaggcctcc120atctcctgccggtctagacagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtgg180tatctgcagaagcccggccagtcccccaagctgctgatctacaaggtgtccctgcggttc240tccggcgtgcccgacagattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatc300tcccgggtggaagccgaggacctgggcctgtacttctgcagccagtccacccacgtgccc360cctacatttggcggaggcaccaagctggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtg420ttcatcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctg480ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag540agcggcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctg600agcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgag660gtgacccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa720<210>16<211>477<212>prt<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageigg2b重链<400>16metaspprolysglyserleusertrpargileleuleupheleuser151015leualaphegluleusertyrglyglnvalglnleuleuglnprogly202530alagluleuvallysproglyalaservallysleualacyslysala354045serglytyrleuphethrthrtyrtrpmethistrpleulysglnarg505560proglyglnglyleuglutrpileglygluileserprothrasngly65707580argalatyrtyrasnalaargphelysserglualathrleuthrval859095asplysserserasnthralatyrmetglnleuserserleuthrser100105110glualaseralavaltyrtyrcysalaargalatyrglyasntyrglu115120125phealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalservalalalys130135140thrthrproproservaltyrproleualaproglycysglyaspthr145150155160thrglyserservalthrleuglycysleuvallysglytyrphepro165170175gluservalthrvalthrtrpasnserglyserleuserserserval180185190histhrpheproalaleuleuglnserglyleutyrthrmetserser195200205servalthrvalproserserthrtrpproserglnthrvalthrcys210215220servalalahisproalaserserthrthrvalasplyslysleuglu225230235240proserglyproileserthrileasnprocysproprocyslysglu245250255cyshislyscysproalaproasnleugluglyglyproservalphe260265270ilepheproproasnilelysaspvalleumetileserleuthrpro275280285lysvalthrcysvalvalvalaspvalsergluaspaspproaspval290295300glnilesertrpphevalasnasnvalgluvalhisthralaglnthr305310315320glnthrhisarggluasptyrasnserthrileargvalvalserthr325330335leuproileglnhisglnasptrpmetserglylysgluphelyscys340345350lysvalasnasnlysaspleuproserproilegluargthrileser355360365lysilelysglyleuvalargalaproglnvaltyrileleupropro370375380proalagluglnleuserarglysaspvalserleuthrcysleuval385390395400valglypheasnproglyaspileservalglutrpthrserasngly405410415histhrglugluasntyrlysaspthralaprovalleuaspserasp420425430glysertyrpheiletyrserlysleuasnmetlysthrserlystrp435440445glulysthraspserphesercysasnvalarghisgluglyleulys450455460asntyrtyrleulyslysthrileserargserprogly465470475<210>17<211>471<212>prt<213>人工序列<220><223>嵌合抗-age人igg1重链<400>17metaspprolysglyserleusertrpargileleuleupheleuser151015leualaphegluleusertyrglyglnvalglnleuleuglnprogly202530alagluleuvallysproglyalaservallysleualacyslysala354045serglytyrleuphethrthrtyrtrpmethistrpleulysglnarg505560proglyglnglyleuglutrpileglygluileserprothrasngly65707580argalatyrtyrasnalaargphelysserglualathrleuthrval859095asplysserserasnthralatyrmetglnleuserserleuthrser100105110glualaseralavaltyrtyrcysalaargalatyrglyasntyrglu115120125phealatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalservalalaser130135140thrlysglyproservalpheproleualaproserserlysserthr145150155160serglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrphepro165170175gluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrserglyval180185190histhrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleuser195200205servalvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyrile210215220cysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslysval225230235240gluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocysproala245250255progluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolyspro260265270lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval275280285valaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrval290295300aspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglugln305310315320tyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisgln325330335asptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysala340345350leuproalaproileglulysthrileserlysalalysglyglnpro355360365arggluproglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleuthr370375380lysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproser385390395400aspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyr405410415lysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyr420425430serlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphe435440445sercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlys450455460serleuserleuserprogly465470<210>18<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageκ轻链<400>18metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrglyaspvalvalmetthrglnthrproleuserleupro202530valserleuglyaspglnalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlys505560proglyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspleuglyleutyrphe100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrlys115120125leugluilelysargalaaspalaalaprothrvalserilephepro130135140prosersergluglnleuthrserglyglyalaservalvalcysphe145150155160leuasnasnphetyrprolysaspileasnvallystrplysileasp165170175glysergluargglnasnglyvalleuasnsertrpthraspglnasp180185190serlysaspserthrtyrsermetserserthrleuthrleuthrlys195200205aspglutyrgluarghisasnsertyrthrcysglualathrhislys210215220thrserthrserproilevallysserpheasnargasnglucys225230235<210>19<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>嵌合抗-age人κ轻链<400>19metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrglyaspvalvalmetthrglnthrproleuserleupro202530valserleuglyaspglnalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlys505560proglyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspleuglyleutyrphe100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrlys115120125leugluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>20<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageigg2b重链(可变区)<400>20glnvalglnleuleuglnproglyalagluleuvallysproglyala151015servallysleualacyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpleulysglnargproglyglnglyleuglutrpile354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserglualathrleuthrvalasplysserserasnthralatyr65707580metglnleuserserleuthrserglualaseralavaltyrtyrcys859095alaargalatyrglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserval115<210>21<211>112<212>prt<213>人工序列<220><223>鼠抗-ageκ轻链(可变区)<400>21aspvalvalmetthrglnthrproleuserleuprovalserleugly151015aspglnalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlysproglyglnser354045prolysleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspleuglyleutyrphecysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110<210>22<211>326<212>prt<213>人工序列<220><223>人恒定区<400>22alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserasnpheglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro100105110provalalaglyproservalpheleupheproprolysprolysasp115120125thrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalasp130135140valserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalaspgly145150155160valgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnpheasn165170175serthrpheargvalvalservalleuthrvalvalhisglnasptrp180185190leuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleupro195200205alaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnproargglu210215220proglnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasn225230235240glnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspile245250255servalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthr260265270thrproprometleuaspseraspglyserphepheleutyrserlys275280285leuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercys290295300servalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleu305310315320serleuserproglylys325<210>23<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr1h(重链)<400>23sertyrthrmetglyvalser15<210>24<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr2h(重链)<400>24thrileserserglyglyglyserthrtyrtyrproaspservallys151015gly<210>25<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr3h(重链)<220><221>misc_特征<222>(10)..(10)<223>xaa可以是任何天然存在的氨基酸<400>25glnglyglytrpleuproprophealaxaa1510<210>26<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr1l(轻链)<400>26argalaserlysservalserthrserserargglytyrsertyrmet151015his<210>27<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr2l(轻链)<400>27leuvalserasnleugluser15<210>28<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>cdr3l(轻链)<400>28glnhisilearggluleuthrargser15<210>29<211>468<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>29metaspprolysglyserleusertrpargileleuleupheleuser151015leualaphegluleusertyrglyglnvalglnleuvalglnsergly202530alagluvallyslysproglyalaservallysvalsercyslysala354045serglytyrleuphethrthrtyrtrpmethistrpvalargglnala505560proglyglnglyleuglutrpmetglygluileserprothrasngly65707580argalatyrtyrasnglnlyspheglnglyargvalthrmetthrval859095asplysserthrasnthrvaltyrmetgluleuserserleuargser100105110gluaspthralavaltyrtyrcysalaargalatyrglyasntyrphe115120125alatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthr130135140lysglyproservalpheproleualaproserserlysserthrser145150155160glyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrpheproglu165170175provalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhis180185190thrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleuserser195200205valvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyrilecys210215220asnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslysvalglu225230235240prolyssercysasplysthrhisthrcysproprocysproproglu245250255leuleuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysasp260265270thrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalasp275280285valserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspgly290295300valgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasn305310315320serthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrp325330335leuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleupro340345350alaproileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglu355360365proglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleulysasngln370375380valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala385390395400valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr405410415proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu420425430thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser435440445valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser450455460leuserprogly465<210>30<211>1408<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>30atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgag60ctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcc120tccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactggg180tgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggca240gagcctactacaacagaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccaccaa300caccgtgtacatggaactgtcctccctgcggagcgaggacaccgccgtgtactactgcgc360tagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcc420tctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagc480ggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgt540cctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagca600gcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagac660ctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcc720taagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcgga780cccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcaccccc840gaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggt900acgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaact960ccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcagga1020gtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaa1080ggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagct1140gacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgcc1200gtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctg1260gacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagc1320agggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccaga1380agagcctgagcctgagcccggatagtaa1408<210>31<211>468<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>31metaspprolysglyserleusertrpargileleuleupheleuser151015leualaphegluleusertyrglyglnvalglnleuvalglnsergly202530alagluvallyslysproglyalaservallysvalsercyslysala354045serglytyrleuphethrthrtyrtrpmethistrpvalargglnala505560proglyglnglyleuglutrpmetglygluileserprothrasngly65707580argalatyrtyrasnalalyspheglnglyargvalthrmetthrval859095asplysserthrasnthralatyrmetgluleuserserleuargser100105110gluaspthralavaltyrtyrcysalaargalatyrglyasntyrphe115120125alatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthr130135140lysglyproservalpheproleualaproserserlysserthrser145150155160glyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrpheproglu165170175provalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhis180185190thrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleuserser195200205valvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyrilecys210215220asnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslysvalglu225230235240prolyssercysasplysthrhisthrcysproprocysproproglu245250255leuleuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysasp260265270thrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalasp275280285valserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspgly290295300valgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasn305310315320serthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrp325330335leuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleupro340345350alaproileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglu355360365proglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleulysasngln370375380valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala385390395400valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr405410415proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu420425430thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser435440445valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser450455460leuserprogly465<210>32<211>1408<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>32atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgag60ctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcc120tccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactggg180tgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggca240gagcctactacaaccaaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccaccaa300caccgcttacatggaactgtcctccctgcggagcgaggacaccgccgtgtactactgcgc360tagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcc420tctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagc480ggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgt540cctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagca600gcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagac660ctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcc720taagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcgga780cccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcaccccc840gaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggt900acgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaact960ccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcagga1020gtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaa1080ggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagct1140gacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgcc1200gtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctg1260gacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagc1320agggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccaga1380agagcctgagcctgagcccggatagtaa1408<210>33<211>468<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>33metaspprolysglyserleusertrpargileleuleupheleuser151015leualaphegluleusertyrglyglnvalglnleuvalglnsergly202530alagluvallyslysproglyalaservallysvalsercyslysala354045serglytyrleuphethrthrtyrtrpmethistrpvalargglnala505560proglyglnglyleuglutrpmetglygluileserprothrasngly65707580argalatyrtyrasnalalyspheglnglyargvalthrmetthrval859095asplysserileasnthralatyrmetgluleuserargleuargser100105110aspaspthralavaltyrtyrcysalaargalatyrglyasntyrphe115120125alatyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthr130135140lysglyproservalpheproleualaproserserlysserthrser145150155160glyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyrpheproglu165170175provalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhis180185190thrpheproalavalleuglnserserglyleutyrserleuserser195200205valvalthrvalproserserserleuglythrglnthrtyrilecys210215220asnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplyslysvalglu225230235240prolyssercysasplysthrhisthrcysproprocysproproglu245250255leuleuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysasp260265270thrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalasp275280285valserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspgly290295300valgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasn305310315320serthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrp325330335leuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleupro340345350alaproileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglu355360365proglnvaltyrthrleuproproserargaspgluleulysasngln370375380valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala385390395400valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr405410415proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu420425430thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser435440445valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser450455460leuserprogly465<210>34<211>1408<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>34atggaccccaagggcagcctgagctggagaatcctgctgttcctgagcctggccttcgag60ctgagctacggccaggtgcagctggtgcagtctggcgccgaagtgaagaaacctggcgcc120tccgtgaggtgtcctgcaaggcttccggctacctgttcaccacctactggatgcactggg180tgcgacaggcccctggacagggcctggaatggatgggcgagatctcccctaccaacggca240gagcctactacaaccaaaattccagggcagagtgaccatgaccgtggacaagtccatcaa300caccgcttacatggaactgtccagactgcggagcgatgacaccgccgtgtactactgcgc360tagagcctacggcaactacgattcgcctactggggccagggcaccctcgtgacagtgtcc420tctgctagcaccaagggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcaccagc480ggcggaaccgccgccctgggctgcctgggaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgt540cctggaacagcggcgctctgaccagcggagtgcacaccttccctgccgtgctgcagagca600gcggcctgtactccctgagcagcgtggtgaccgtgccagcagcagcctgggcacccagac660ctacatctgcaacgtgaaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagaaggtggagcc720taagagctgcgacaagacccacacctgccctccctgccccgccccgagctgctgggcgga780cccagcgtgttcctgttccctcccaagcccaaggacaccctgatgatcagccgcaccccc840gaggtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggtgagttcaactggt900acgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcctcgggaggagcagtacaact960ccacctaccgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcagga1020gtacaagtgcaaggtgagcaacaaggccctgcccgctcccatcgagaagaccatcagcaa1080ggccaagggccagccccgggagcctcaggtgtacaccctgccccccagccgcgacgagct1140gacaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggcttctacccctccgacatcgcc1200gtggagtgggagagcaacggccagcctgagaacaactacaagaccacccctcccgtgctg1260gacagcgacgcagcttcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagc1320agggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccaga1380agagcctgagcctgagcccggatagtaa1408<210>35<211>238<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>35metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrglyaspvalvalmetthrglnserproleuserleupro202530valthrleuglyglnproalaserilesercysargserserglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrglnglnarg505560proglyglnserproargleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrval115120125gluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepropro130135140seraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleuleu145150155160asnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasn165170175alaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnaspser180185190lysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysala195200205asptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglngly210215220leuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>36<211>715<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>36atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccgga60gacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccctgcctgtgaccctgggacagcctgcctcc120atctcctcagatcctcccagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggt180atcagcagcggcctggccagagccccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttct240ccggcgtgcccgacgattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctc300ccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccc360tacatttggcggaggcaccaagtggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttc420atcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctg480aacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcg540gcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagca600gcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgac660ccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa715<210>37<211>238<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>37metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrglyaspvalvalmetthrglnserproleuserleupro202530valthrleuglyglnproalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrglnglnarg505560proglyglnserproargleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrval115120125gluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepropro130135140seraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleuleu145150155160asnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasn165170175alaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnaspser180185190lysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysala195200205asptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglngly210215220leuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>38<211>715<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>38atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccgga60gacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccctgcctgtgaccctgggacagcctgcctcc120atctcctcagatccaggcagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggt180atcagcagcggcctggccagagccccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttct240ccggcgtgcccgacgattttccggctctggctctggcaccgacttcaccctgaagatctc300ccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccc360tacatttggcggaggcaccaagtggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttc420atcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctg480aacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcg540gcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagca600gcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgac660ccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa715<210>39<211>238<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>39metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrglyaspvalvalmetthrglnserproleuserserpro202530valthrleuglyglnproalaserilesercysargserserglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrhisglnarg505560proglyglnproproargleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyalaglylysaspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglnglythrleu115120125gluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepropro130135140seraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleuleu145150155160asnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasn165170175alaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnaspser180185190lysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysala195200205asptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglngly210215220leuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>40<211>715<212>dna<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>40atggagaccgacaccctgctgctctgggtgctgctgctctgggtgcccggctccaccgga60gacgtcgtgatgacccagtcccctctgtccagtcctgtgaccctgggacagcctgcctcc120atctcctcagatcctcccagtccctcgtgaactccaacggcaacaccttcctgcagtggt180atcaccagcggcctggccagcctcccagactgctgatctacaaggtgtccctgcggttct240ccggcgtgcccgacgattttccggctctggcgctggcaaggacttcaccctgaagatctc300ccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactactgctcccagagcacccacgtgccccc360tacatttggccagggcaccaactggaaatcaagcggaccgtggccgcccccagcgtgttc420atcttccctcccagcgacgagcagctgaagtctggcaccgccagcgtggtgtgcctgctg480aacaacttctacccccgcgaggccaagggcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcg540gcaacagccaggagagcgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctacagcctgagca600gcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagacaaggtgtacgcctgcgaggtgac660ccaccagggactgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgctaa715<210>41<211>5<212>prt<213>小家鼠<400>41thrtyrtrpmethis15<210>42<211>17<212>prt<213>小家鼠<400>42gluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphelys151015ser<210>43<211>9<212>prt<213>小家鼠<400>43alatyrglyasntyrgluphealatyr15<210>44<211>16<212>prt<213>小家鼠<400>44argserargglnserleuvalasnserasnglyasnthrpheleugln151015<210>45<211>7<212>prt<213>小家鼠<400>45lysvalserleuargpheser15<210>46<211>9<212>prt<213>小家鼠<400>46serglnserthrhisvalproprothr15<210>47<211>467<212>prt<213>小家鼠<400>47metglytrpthrleuvalpheleupheleuleuservalthralagly151015valhisserglnvalglnleuleuglnproglyalagluleuvallys202530proglyalaservallysleualacyslysalaserglytyrleuphe354045thrthrtyrtrpmethistrpleulysglnargproglyglnglyleu505560glutrpileglygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasn65707580alaargphelysserglualathrleuthrvalasplysserserasn859095thralatyrmetglnleuserserleuthrserglualaseralaval100105110tyrtyrcysalaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpgly115120125glnglythrleuvalthrvalservalalaserthrlysglyproser130135140valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala145150155160alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval165170175sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala180185190valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval195200205proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis210215220lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys225230235240asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly245250255glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet260265270ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis275280285gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval290295300hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr305310315320argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly325330335lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile340345350glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval355360365tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser370375380leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu385390395400trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro405410415valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval420425430asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet435440445hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser450455460proglylys465<210>48<211>467<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>48metglytrpthrleuvalpheleupheleuleuservalthralagly151015valhissergluvalglnleuleugluserglyalaglualalyslys202530proglyalaservallysleusercyslysalaserglytyrleuphe354045thrthrtyrtrpmethistrpvalhisglnalaproglyglnargleu505560glutrpmetglygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasn65707580alaargphelysserargvalthrilethrvalasplysseralaser859095thralatyrmetgluleuserserleuargsergluaspthralaval100105110tyrtyrcysalaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpgly115120125glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser130135140valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala145150155160alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval165170175sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala180185190valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval195200205proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis210215220lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys225230235240asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly245250255glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet260265270ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis275280285gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval290295300hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr305310315320argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly325330335lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile340345350glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval355360365tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser370375380leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu385390395400trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro405410415valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval420425430asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet435440445hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser450455460proglylys465<210>49<211>467<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>49metglytrpthrleuvalpheleupheleuleuservalthralagly151015valhisserglnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslys202530proglyalaservallysvalsercyslysalaserglytyrleuphe354045thrthrtyrtrpmethistrpvalargglnalaproglyglnargleu505560glutrpileglygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasn65707580alaargphelysserargvalthrilethrargaspthrseralaser859095thralatyrmetgluleuserserleuargsergluaspthralaval100105110tyrtyrcysalaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpgly115120125glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser130135140valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala145150155160alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval165170175sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala180185190valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval195200205proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis210215220lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys225230235240asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly245250255glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet260265270ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis275280285gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval290295300hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr305310315320argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly325330335lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile340345350glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval355360365tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser370375380leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu385390395400trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro405410415valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval420425430asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet435440445hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser450455460proglylys465<210>50<211>467<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>50metglytrpthrleuvalpheleupheleuleuservalthralagly151015valhisserglnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslys202530proglyserservallysvalsercyslysalaserglytyrleuphe354045thrthrtyrtrpmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleu505560glutrpmetglygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasn65707580alaargphelysserargvalthrilethralaasplysserthrser859095thralatyrmetgluleuserserleuargsergluaspthralaval100105110tyrtyrcysalaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpgly115120125glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser130135140valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala145150155160alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval165170175sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala180185190valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval195200205proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis210215220lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys225230235240asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly245250255glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet260265270ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis275280285gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval290295300hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr305310315320argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly325330335lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile340345350glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval355360365tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser370375380leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu385390395400trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro405410415valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval420425430asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet435440445hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser450455460proglylys465<210>51<211>467<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链<400>51metglytrpthrleuvalpheleupheleuleuservalthralagly151015valhisserglnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslys202530proglyalaservallysvalsercysglualaserglytyrleuphe354045thrthrtyrtrpmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleu505560glutrpmetglygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasn65707580alaargphelysserargvalthrilethrargaspthrserileasn859095thralatyrmetgluleuserargleuargseraspaspthralaval100105110tyrtyrcysalaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpgly115120125glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser130135140valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala145150155160alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval165170175sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala180185190valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval195200205proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis210215220lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys225230235240asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly245250255glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet260265270ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis275280285gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval290295300hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr305310315320argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly325330335lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile340345350glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval355360365tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser370375380leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu385390395400trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro405410415valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval420425430asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet435440445hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser450455460proglylys465<210>52<211>118<212>prt<213>小家鼠<400>52glnvalglnleuleuglnproglyalagluleuvallysproglyala151015servallysleualacyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpleulysglnargproglyglnglyleuglutrpile354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserglualathrleuthrvalasplysserserasnthralatyr65707580metglnleuserserleuthrserglualaseralavaltyrtyrcys859095alaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserval115<210>53<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链可变区<400>53gluvalglnleuleugluserglyalaglualalyslysproglyala151015servallysleusercyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpvalhisglnalaproglyglnargleuglutrpmet354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserargvalthrilethrvalasplysseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserser115<210>54<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链可变区<400>54glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpile354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserargvalthrilethrargaspthrseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserser115<210>55<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链可变区<400>55glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserser115<210>56<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化重链可变区<400>56glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercysglualaserglytyrleuphethrthrtyr202530trpmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileserprothrasnglyargalatyrtyrasnalaargphe505560lysserargvalthrilethrargaspthrserileasnthralatyr65707580metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserpheglyasntyrgluphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserser115<210>57<211>239<212>prt<213>小家鼠<400>57metvalserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln151015glythrargcysaspvalvalmetthrglnthrproleuserleupro202530valserleuglyaspglnalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlys505560proglyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspleuglyleutyrphe100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrlys115120125leugluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>58<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>58metvalserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln151015glythrargcysaspilevalmetthrglnthrproleuserleupro202530valthrleuglyglnproalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrpleuglnglnarg505560proglyglnproproargleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyalaglythraspphe859095thrleuthrileserargvalglualagluaspvalglyiletyrphe100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglnglythrlys115120125valgluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>59<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>59metvalserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln151015glythrargcysaspilevalmetthrglnthrproleuserleuser202530valthrproglyglnproalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlys505560proglyglnserproglnleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalgluprogluaspvalglyvaltyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrlys115120125valgluvallysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>60<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>60metvalserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln151015glythrargcysaspvalvalmetthrglnserproleuserleupro202530valthrleuglyglnproalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrppheglnglnarg505560proglyglnserproargargleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproaspargpheserglyserglyseraspthraspphe859095thrleuargileserargvalglualagluaspvalglyleutyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglnglythrlys115120125leugluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>61<211>239<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链<400>61metvalserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln151015glythrargcysaspilevalmetthrglnthrproleuserleuser202530valthrproglyglnproalaserilesercysargserargglnser354045leuvalasnserasnglyasnthrpheleuglntrpleuleuglnlys505560proglyglnproproglnleuleuiletyrlysvalserleuargphe65707580serglyvalproasnargpheserglyserglyserglythraspphe859095thrleulysileserargvalglualagluaspvalglyleutyrtyr100105110cysserglnserthrhisvalproprothrpheglyglyglythrlys115120125valgluilelysargthrvalalaalaproservalpheilephepro130135140proseraspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleu145150155160leuasnasnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalasp165170175asnalaleuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnasp180185190serlysaspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlys195200205alaasptyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisgln210215220glyleuserserprovalthrlysserpheasnargglyglucys225230235<210>62<211>112<212>prt<213>小家鼠<400>62aspvalvalmetthrglnthrproleuserleuprovalserleugly151015aspglnalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlysproglyglnser354045prolysleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspleuglyleutyrphecysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110<210>63<211>112<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链可变区<400>63aspilevalmetthrglnthrproleuserleuprovalthrleugly151015glnproalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrpleuglnglnargproglyglnpro354045proargleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyalaglythraspphethrleuthrile65707580serargvalglualagluaspvalglyiletyrphecysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>64<211>112<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链可变区<400>64aspilevalmetthrglnthrproleuserleuservalthrprogly151015glnproalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrptyrleuglnlysproglyglnser354045proglnleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalgluprogluaspvalglyvaltyrtyrcysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglyglythrlysvalgluvallys100105110<210>65<211>112<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链可变区<400>65aspvalvalmetthrglnserproleuserleuprovalthrleugly151015glnproalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrppheglnglnargproglyglnser354045proargargleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyseraspthraspphethrleuargile65707580serargvalglualagluaspvalglyleutyrtyrcysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglnglythrlysleugluilelys100105110<210>66<211>112<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化轻链可变区<400>66aspilevalmetthrglnthrproleuserleuservalthrprogly151015glnproalaserilesercysargserargglnserleuvalasnser202530asnglyasnthrpheleuglntrpleuleuglnlysproglyglnpro354045proglnleuleuiletyrlysvalserleuargpheserglyvalpro505560asnargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspvalglyleutyrtyrcysserglnser859095thrhisvalproprothrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105110当前第1页12