囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白的调节剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月26日提交的美国临时申请62/327,669的优先权，将其通过引用结合于此。本发明涉及经取代的三环化合物，其为囊性纤维化跨膜传导调节物(cftr)蛋白的调节剂，可用于治疗由cftr介导和调节的疾病和病症。另外，本发明涉及含有本发明的化合物的组合物及其制备方法。相关技术说明abc转运蛋白是调节种类繁多的药理学物质(例如药物、异源物质、阴离子等)的转运的同源膜转运蛋白家族，这些转运蛋白针对特定活性结合并且使用细胞三磷酸腺苷(atp)。发现这些转运蛋白中的一些使恶性癌细胞对抗化疗药物，充当多药耐药蛋白(如mdr1-p糖蛋白、或多药耐药蛋白mrp1)。迄今为止，已鉴别出48种abc转运蛋白，基于其序列同一性及功能分成7个家族。abc转运蛋白通过调节体内多种重要的生理作用来提供对抗有害环境化合物的保护，并且因此代表了用于治疗与转运蛋白缺陷、向外细胞药物转运相关疾病、和其他其中abc转运蛋白活性调节可能是有益的疾病的重要潜在药物靶标。camp/atp介导的阴离子通道(cftr)是通常与疾病相关的abc转运蛋白家族的成员之一，其在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，在这些细胞中它调节阴离子跨膜通量，连同其他离子通道和蛋白质的活性。上皮细胞中的cftr活性对在维持贯穿身体(包含呼吸及消化组织)的电解质运输至关重要(quinton，p.m.，1990.cysticfibrosis：adiseaseinelectrolytetransport.[囊性纤维化：电解质转运疾病]fasebj.4，2709-2717)。已鉴别编码cftr的基因并进行了测序(kerem，b.，rommens，j.m.，buchanan，j.a.，markiewicz，d.，cox，t.k.，chakravarti，a.，buchwald，m.，tsui，l.c.，identificationofthecysticfibrosisgene：geneticanalysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]science[科学]245，1073-1080)。cftr包含对由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质进行编码的约1480个氨基酸，每个跨膜结构域包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。这对跨膜结构域由大的极性调节(r)-结构域连接，该(r)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。囊性纤维化(cf)是由此基因中诱导cftr中的突变的缺陷所引起。囊性纤维化是人类中的最常见致命遗传性疾病，且影响约0.04％的白人(bobadilla，j.l.，macek，m.，jr，fine，j.p.，farrell，p.m.，2002.cysticfibrosis：aworldwideanalysisofcftrmutations--correlationwithincidencedataandapplicationtoscreening.[囊性纤维化：cftr突变的全球分析——与发病率数据和应用筛查的关联性]hum.mutat.[人类突变]19，575-606.doi：10.1002/humu.10041)，举例而言，在美国，每2500个婴儿中约有一个婴儿受到影响，且多达1000万人携带具有缺陷性基因的单拷贝且并无明显疾病效应；另外，具有基因单拷贝的受试者对霍乱及源自腹泻的脱水展现增加的抗性。这种效应可能解释了人群中cf基因的频率较高的情况。相比之下，具有cf相关基因双拷贝的个体遭受cf引起的衰弱和致死作用，包含慢性肺部感染。在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮cftr的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子(apicalanion)分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子转运的这种下降导致肺中增加的黏液和病原体积聚，从而引发最终导致cf患者死亡的微生物感染。除呼吸疾病外，cf患者还患有胃肠道问题及胰功能不全，若不予以治疗，则可引起死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。已经由cf染色体的cftr基因的序列分析鉴别出各种引起疾病的突变(kerem，b.，rommens，j.m.，buchanan，j.a.，markiewicz，d.，cox，t.k.，chakravarti，a.，buchwald，m.，tsui，l.c.，1989.identificationofthecysticfibrosisgene：geneticanalysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]science[科学]245，1073-1080)。最常见的cf突变并且在大约70％的囊性纤维化病例中发生的af508-cftr(存在于约90％的cf患者中的至少1个等位基因中)包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。此缺失会阻止初生蛋白正确折叠，该初生蛋白继而不能离开内质网(er)并输送至质膜，且然后迅速降解。因此，存在于膜中的通道数远低于在表达野生型cftr的细胞中的通道数。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。实际上，即使通过低温(27℃)拯救使δf508-cftr到达细胞血浆膜(在此其可作为camp活化氯化物通道发挥作用)，但与wt-cftr相比，其活性显著降低(pasyk，e.a.，foskett，j.k.，1995.mutant(δf508)cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorcl-channelisfunctionalwhenretainedinendoplasmicreticulumofmammaliancells.[当保留在哺乳动物细胞内质网中时，囊性纤维化跨膜传导调节物cl-通道具有功能性]j.biol.chem.[生物化学杂志]270，12347-12350)。还鉴别出改变通道调节或通道传导的具有较低发生率的其他突变。在通道调节突变体的情况下，突变的蛋白质适当地被运输并定位于质膜但是不能被激活或不能作为氯离子通道发挥作用(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是g551d、g178r和g1349d。影响氯离子传导的突变具有被正确地运输到细胞膜但产生减少的氯离子流的cftr蛋白(例如位于膜跨越结构域内的错义突变)，这些突变的实例是r117h和r334w。除了囊性纤维化之外，cftr活性调节可能对不直接由cftr突变引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺病(copd)、干眼病和舍格伦综合征有益。copd特征在于由于黏液分泌过多、毛细支气管炎和肺气肿引起的进行性和不可逆性气流受限。在copd中常见的黏液分泌过多和黏液纤毛清除受损的潜在治疗可能在于使用突变型或野生型cftr的激活剂。具体而言，跨越cftr的阴离子分泌增加可促进流体输送到气道表面液体中以水合黏液并且优化纤周流体黏度。由此产生的增强的黏液纤毛清除将有助于减轻与copd相关的症状。干眼病特征在于泪液产生减少和泪膜脂质、蛋白质和黏蛋白谱异常。许多因素可引起干眼病，一些因素包含年龄、关节炎、lasik眼科手术、化学/热损伤、药物、过敏及诸如囊性纤维化及舍格伦综合征等疾病。经由cftr增加阴离子分泌可以增强来自角膜内皮细胞和眼周围分泌腺的流体转运，并且最终改善角膜水化，从而有助于减轻与干眼病相关的症状。舍格伦综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统对人体内部产生水分的腺体造成伤害，包括眼睛、口腔、皮肤、呼吸道组织、肝脏、阴道和肠道。随之而来的症状包括干眼、口腔和阴道疾病，连同肺部疾病。舍格伦综合征也与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、和多肌炎/皮肌炎有关。据信，该疾病的病因在于缺陷性蛋白质输送，其治疗选择有限。因此，调节cftr活性可帮助各种器官保湿且帮助缓解相关症状。除cf外，已展示，由δf508-cftr诱导的缺陷性蛋白质输送是各种其他疾病(特别是其中内质网(er)的功能缺陷可阻止cftr蛋白离开细胞和/或可降解错误折叠的蛋白质的疾病)的潜在基础(morello，j.-p.，bouvier，m.，petaja-repo，u.e.，bichet，d.g.，2000.pharmacologicalchaperones：anewtwistonreceptorfolding.[药物分子伴侣：受体折叠的新情况]trendspharmacol.sci.[药理科学趋势]21，466-469.doi：10.1016/s0165-6147(00)01575-3；shastry，b.s.，2003.neurodegenerativedisordersofproteinaggregaion.[蛋白聚集的神经退行性障碍]neurochem.int.[国际神经化学]43，1-7.doi：10.1016/s0197-0186(02)00196-1；zhang，w.，fujii，n.，naren，a.p.，2012.recentadvancesandnewperspectivesintargetingcftrfortherapyofcysticfibrosisandenterotoxin-inducedsecretorydiarrheas.[靶向cftr用于治疗囊性纤维化和肠毒素诱导的分泌性腹泻的最新发展和新前景]futuremed.chem.[未来医药化学]4，329-345.doi：10.4155/fmc.12.1)。诸多遗传性疾病与等效于在cf中使用cftr所观察到的缺陷的缺陷性er处理有关，例如1型糖锁异常(glycanosis)cdg、遗传性肺气肿(α-l-抗胰蛋白酶(piz变体))、先天甲状腺机能亢进、成骨不全(i型、ii型或iv型前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原)、act缺陷(α-l-抗胰凝乳蛋白酶)、糖尿病尿崩症(di)、神经生理性di(加压激素n2-受体)、肾源性di(水通道蛋白ii)、夏-马-图三氏综合征(charcot-marietoothsyndrome)(周边髓磷脂蛋白22)、佩-梅二氏病(perlizaeus-merzbacherdisease)、神经退化疾病(例如阿尔茨海默病(alzheimer′sdisease))(app和早老素)、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干多谷氨酰胺神经性病症(例如亨廷顿病)、i型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球肌萎缩症和肌强直性营养不良以及海绵样脑病(例如遗传性克罗伊茨费尔特-雅各布病(hereditarycreutzfeldt-jakobdisease))(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(fabrydisease)(溶酶体α-半乳糖苷酶a)、格斯特曼-施特劳斯纳综合征(straussler-scheinkersyndrome)、慢性阻塞性肺病(copd)、干眼病和舍格伦综合征。除了上调cftr的活性之外，通过cftr调节剂造成的阴离子分泌减少会有益于分泌性腹泻的治疗，其中由于促分泌素活化的氯化物转运，上皮水转运显著增加。该机制涉及camp的升高和cftr的刺激。不管原因，在所有的腹泻中都见到过量的氯化物转运，并导致脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性和慢性腹泻仍然是世界范围内的主要医疗问题，并且是营养不良的重要因素，导致5岁以下儿童死亡(5,000,000例死亡/年)。此外，在慢性炎症性肠病(ibd)和/或获得性免疫缺陷综合征(aids)患者中，腹泻是危险的病症。因此，需要能够调节cftr的新颖化合物。具体而言，本发明披露了可以充当用于治疗囊性纤维化的cftr调节剂的化合物。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。技术实现要素：一方面，本发明提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是o或n(rz1)，其中rz1是氢或c1-c3烷基；r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；r2是氢或c1-c3烷基；r3是式(a)其中r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；并且g2是式(b)、苯基、或-o-苯基，其中所述苯基和-o-苯基的苯基部分各自任选地被1、2、3、或4个rx基团取代；其中每个rx独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；x1是一个键或o；y1是o、ch2、或-o-ch2-，其中所述-o-ch2-通过氧原子连接到该苯并环；y2是o；r4和r5各自独立地是氢或卤素；r6基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、卤素、-cn、-orj、-或srj；并且n是0、1、2、或3；或r3是式(c)其中x2是o或ch2；ra是c1-c3烷基；r7基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；并且p是0、1、2、3、或4；或r3是式(d)其中r是1或2；q是0、1、2、3、或4；rb是c1-c3烷基；r8基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；条件是当r2是氢，z是o，r3是式(a)，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基，且g2是式(b)，其中y1是o，r4和r5是卤素，x1是一个键，n是0或1，且r6是卤素时，则g1是任选地取代的嘧啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或其中*是连接点，r9是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或卤素；并且s是0、1、2、或3。本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物和药物载体的药物组合物。可根据本发明方法，通常作为治疗方案的一部分，给予这类组合物，以用于治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白活性相关的病症和障碍。在一个具体的方面，药物组合物可另外包含适合与本发明的化合物组合使用的其他治疗活性成分。在一个更具体的方面，所述另外的治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。另外，可用在本文所披露药物组合物和治疗方法中的本发明化合物在制备以及使用时是药学上可接受的。本发明的又一方面涉及用于治疗或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白活性相关的病症和障碍的方法。更具体地，该方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、或慢性阻塞性气道疾病有关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节物调节的疾病的药物。本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。在一个具体的方面，提供本发明化合物以用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗由i、ii、iii、iv、v和/或vi类突变引起的囊性纤维化。本发明还提供了包含本发明化合物和用于在医学中使用的适宜药物载体的药物组合物。在一个具体的方面，该药物组合物用于在治疗囊性纤维化中使用。以下段落描述了本发明的这些目的和其他目的。不应认为这些目的缩小本发明的范围。具体实施方式本文描述了具有式(i)的化合物其中r1、r2、r3、g1、m、和z是如上文
发明内容和下文具体实施方式中所定义的。另外，还描述了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。本文所包含的化合物可含有一个或多个在本文中的任一取代基或式中出现一次以上的变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。定义注意，如本说明书和预期的权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“化合物”的提及包括单一化合物连同一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”意指单一的药学上可接受的载体连同一种或多种药学上可接受的载体等。如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：如本文所用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“c2-c6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。c2-c6烯基的非限制性实例包括丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“cx-cy”表示，其中x是取代基中碳原子数的最小值，y是最大值。因此例如，“c1-c6烷基”意指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“c1-c3烷基”意指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、以及1，2，2-三甲基丙基。术语“烷撑(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”意指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或1至6个碳原子(c1-c6亚烷基)或具有1至4个碳原子或具有1至3个碳原子(c1-c3亚烷基)或具有2至6个碳原子(c2-c6亚烷基)。c1-c6亚烷基的实例包括但不限于-ch2-、-ch2ch2-、-c((ch3)2)-ch2ch2ch2-、-c((ch3)2)-ch2ch2、-ch2ch2ch2ch2-、和-ch2ch(ch3)ch2-。如本文使用的术语“c2-c6炔基”意指含有从2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。c2-c6炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。本文使用的术语“c3-c6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、和环己基，除非另外指明，其各自任选地被取代。如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指cl、br、i、和f。如本文使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“c1-c6卤代烷基”意指如本文所定义的c1-c6烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“c1-c3卤代烷基”意指如本文所定义的c1-c3烷基基团，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。如本文使用的术语“单环杂芳基”是指5或6元单环芳环。五元环含有两个双键。5元环可以包含一个选自由o和s组成的组的杂原子；或一个、两个、三个、或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。除非另外指明，单环杂芳基(包括示例性的环)任选地被取代。单环杂芳基通过环系中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂芳基环中的氮原子可以任选地被氧化，并且可以任选地被季铵化。术语“放射性标记”意指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：3h(氚)、14c、11c、15o、18f、35s、123i、和125i。当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，该部分被描述为“被取代的”。因此，例如，被取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另外指明)。如果一个部分被描述为“任选地被取代”，则该部分可以是(1)未被取代的，或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；或者(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取较小值。因此例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被多达仅仅与可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善至少一个可能不被受试者辨别的身体参数。在又一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或两者。在进一步的实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病和/或其伴随症状发作或使受试者免于获得疾病的方法。如本文中所使用，“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。短语“治疗有效量”意指一定量的化合物或其药学上可接受的盐，当单独地或与另一治疗剂结合给予以用于治疗具体受试者或受试者群体时，该量足以在一定程度上预防被治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或将其减轻。“治疗有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等而变化。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration)或同等国外机构的指南针对所治疗的具体疾病及受试者所需的量。术语“受试者”在本文中被定义为是指动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一个实施例中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。术语“一个或多个”是指一至四个。在另一个实施例中，它指的是一至三个。在另一个实施例中，它指的是一至两个。在又一个实施例中，它指的是两个。在又一个另外的实施例中，它是指一个。如本文使用，“一种或多种i类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mrna中引入翻译的提前终止信号(终止密码子)。截短的cftr蛋白质是不稳定的并且迅速降解，所以净效果是在顶端膜上没有蛋白质。具体而言，一种或多种i类突变是指p.gly542x(g542x)、w1282x、c.489+1g＞t(621+1g＞t)、或c.579+1g＞t(711+1g＞t)突变。更具体地，一种或多种i类突变是指g542x；或w1282x突变。如本文中所使用，“一种或多种ii类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这导致不能被正确地折叠和/或运输到顶端膜上其发挥功能的位点的cftr蛋白质的产生。具体而言，一种或多种ii类突变是指p.phe508del(f508del)、p.ile507del、或p.asn1303lys(n1303k)突变。更具体地，一种或多种ii类突变是指f508del或n1303k突变。如本文使用，“一种或多种iii类突变”是指改变cftr通道的调节的突变。突变的cftr蛋白适当地被运输并定位于质膜但不能被激活，或者它不能作为氯离子通道发挥作用。具体而言，一种或多种iii类突变是指p.gly551asp(g551d)、g551s、r553g；g1349d；s1251n、g178r、s549n突变。更特别地，一种或多种iii类突变是指g551d、r553g、g1349d、s1251n、g178r、或s549n突变。如本文使用，“一种或多种iv类突变”是指影响氯离子传导的突变。cftr蛋白被正确地运输到细胞膜，但产生减少的氯流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。具体而言，一种或多种iv类突变是指p.arg117his(r117h)、r347p、或p.arg334trp(r334w)突变。如本文使用，“一种或多种v类突变”是指降低顶端膜处正常起作用的cftr的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如部分异常剪接突变或低效运输错义突变)。具体而言，一种或多种v类突变是指c.1210-12t[5](5t等位基因)、c.s3140-26a＞g(3272-26a＞g)、c.3850-2477c＞t(3849+10kbc＞t)突变。如本文使用，“一种或多种vi类突变”是指降低存在的cftr的稳定性的突变或影响其他通道的调节进而导致cftr蛋白固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能，但cftr蛋白在细胞表面不稳定，并且其被细胞机器迅速去除并降解。具体而言，一种或多种vi类突变是指拯救的f508del、120del23、n287y、4326delltc、或4279insa突变。更特别地，一种或多种vi类突变是指拯救的f508del突变。化合物本发明的化合物具有如上所述的通式(i)。具有式(i)的化合物中可变基团的具体值如下。这些值可以在适当的情况下与上文或下文定义的任何其他值、定义、权利要求或实施例一起使用。在某些实施例中，z是o。在某些实施例中，z是n(rz1)，其中rz1是氢。在某些实施例中，m是0、1、或2。在某些实施例中，m是0或1。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，r1，如果存在，是卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或-orj。在某些实施例中，r1，如果存在，是f、ch3、cf3、-och3、-ochf2、或-och2ch2f。在某些实施例中，r1，如果存在，是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，r1，如果存在，是-och3、-ocf3、或-ochf2。在某些实施例中，r2是氢。在某些实施例中，r2是c1-c3烷基。在一些这样的实施例中，r2是甲基。在某些实施例中，g1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、环丙基、或环己基；其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在一些这样的实施例中，g1是被取代的。在某些实施例中，g1是苯基或环己基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在一些这样的实施例中，g1是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的苯基。在一些这样的实施例中，该苯基是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的单环杂芳基。在一些这样的实施例中，该单环杂芳基是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的吡啶基。在一些这样的实施例中，该吡啶基是被取代的。在某些实施例中，g1是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基；其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在一些这样的实施例中，g1是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的c3-c6环烷基。在一些此类实施例中，该c3-c6环烷基是被取代的。在某些实施例中，g1是环丙基或环己基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在一些这样的实施例中，g1是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的环己基。在一些这样的实施例中，该环己基是被取代的。在某些实施例中，g1是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代的环丙基。在一些这样的实施例中，该环丙基是被取代的。在某些实施例中，每个g1(包括示例性环)任选地被1、2、3、或4个r9基团取代。在某些实施例中，每个g1(包括示例性环)是未被取代的。在某些实施例中，每个g1(包括示例性环)被1、2、3、或4个r9基团取代。在某些实施例中，每个r9，如果存在，独立地是c1-c6烷基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、-orj、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、或-c(o)n(rj)s(o)2rk。在某些实施例中，每个r9，如果存在，独立地是-orj或-c(o)orj。在某些实施例中，g1(包括具体实例)被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代，其中所述r9基团中的一个是-orj或-c(o)orj，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在某些实施例中，g1(包括具体实例)被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代，其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，g1(包括具体实例)被一个r9基团取代，并且r9是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，g1是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，rj是氢。在一些这样的实施例中，rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，g1的苯基和吡啶基是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，rj是氢。在一些这样的实施例中，rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，g1的环己基是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，rj是氢。在一些这样的实施例中，rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，g1的环己基是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，rj是氢。在一些这样的实施例中，rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，r3是式(a)。因此，某些实施例针对具有式(i-a)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、g2、r3a、和r3b具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。某些实施例针对具有式(i-a-i)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、g2、r3a、和r3b具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。在某些实施例中，g2是苯基或-o-苯基，其中苯基和-o-苯基的苯基部分各自任选地被取代。在某些实施例中，g2是任选地取代的苯基。在某些实施例中，g2是式(b)。在某些实施例中，g2是式(b)，其中x1是o。在某些实施例中，g2是式(b)，其中x1是一个键。因此，某些实施例针对具有式(i-a-ii)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、r3a、r3b、r6、n、y1、y2、r4、和r5具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。某些实施例针对具有式(i-a-iii)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、r3a、r3b、r6、n、y1、y2、r4、和r5具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。在某些实施例中，r3a和r3b为甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成任选地取代的环丙基。在某些实施例中，r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基。在一些这样的实施例中，r3a和r3b各自独立地是甲基或乙基。在某些实施例中，r3a和r3b是甲基。在某些实施例中，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自为任选地取代的。在一些这样的实施例中，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；其中所述环丙基和环丁基各自为任选地取代的。在某些实施例中，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成任选地取代的环丙基。在一些这样的实施例中，所述环丙基任选地被一个或两个卤素取代。在一些这样的实施例中，所述环丙基任选地被两个卤素取代。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该环丙基是被取代的。在一些这样的实施例中，该环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，卤素是f。在某些实施例中，n是0或1。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，r6是卤素。在某些实施例中，r4和r5是氢或r4和r5是卤素。在某些实施例中，r4和r5是氢。在某些实施例中，r4和r5是卤素。在某些实施例中，r4和r5是f。在某些实施例中，y1是o。在某些实施例中，y1是ch2。在某些实施例中，y1是-o-ch2-。在某些实施例中，r3是式(c)。因此，某些实施例针对具有式(i-c)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、x2、ra、r7、和p具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。某些实施例针对具有式(i-c-i)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、x2、ra、r7、和p具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。在某些实施例中，x2是o。在某些实施例中，x2是ch2。在某些实施例中，ra是甲基。在某些实施例中，p是0、1、或2。在某些实施例中，每个r7独立地是卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、或-orj。在某些实施例中，每个r7独立地是ch3、-och3、-ocf3、或cl。在某些实施例中，r3是式(d)。因此，某些实施例针对具有式(i-d)的化合物其中r1、m、z、g1、r2、rb、r8、q、和r具有如上文
发明内容和下文实施例中披露的值。在某些实施例中，r是1。在某些实施例中，r是2。在某些实施例中，rb是甲基。在某些实施例中，q是0、1、或2。在某些实施例中，r8是卤素。上文已经讨论了取代基z、m、r1、r2、g1、r9、r3a、r3b、g2、n、x1、y1、y2、r4、r3、r6、x2、ra、p、r7、r4、r3、r6、r7、r8、q、r9、rb、r、和rx的多种实施例。可以将这些取代基实施例组合以形成本发明的多种实施例。通过组合上述取代基实施例而形成的本发明化合物的所有实施例皆属申请者发明的范围内，且本发明化合物的一些阐释性实施例提供在下文中。在某些实施例中，本发明针对如下化合物，其中z是o且r2是氢。在某些实施例中，本发明针对如下化合物，其中z是o；r2是氢；g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物其中z是o或n(rz1)，其中rz1是氢或c1-c3烷基；r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；r2是氢或c1-c3烷基；r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；g2是式(b)、苯基、或-o-苯基，其中所述苯基和-o-苯基的苯基部分各自任选地被1、2、3、或4个rx基团取代；其中每个rx独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；x1是o；y1是o、ch2、或-o-ch2-，其中所述-o-ch2-通过氧原子连接到该苯并环；y2是o；r4和r3是氢或r4和r3是卤素；r6基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、卤素、-cn、-orj、-或srj；并且n是0、1、2、或3；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中g2是苯基或-o-苯基，其中所述苯基和-o-苯基的苯基部分各自任选地被1、2、3、或4个rx基团取代。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中g2是任选地被1、2、3、或4个rx基团取代的苯基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中g2是式(b)，其中y1是o；r4和r5是氢；并且r3a和r3b是甲基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；其中所述环丙基和环丁基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素。在一些这样的实施例中，r3a和r3b是甲基。在一些这样的实施例中，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成任选地被1或2个卤素取代的环丙基。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该环丙基是被2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-orj或-c(o)orj，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a)的化合物，其中z是o；r2是氢；y1是o；r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；其中所述环丙基和环丁基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；g2是任选地被1、2、3、或4个rx基团取代的苯基；g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在一个实施例中，本发明针对具有式(i-a-i)的化合物其中r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；g2是任选地被1、2、3、或4个rx基团取代的苯基；每个rx独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；z是o；r2是氢；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-i)的化合物，其中r3a和r3b为甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素。在一些这样的实施例中，该环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-i)的化合物，其中r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；并且g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，该环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-i)的化合物，其中r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；并且g1是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基。在一些这样的实施例中，该环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-i)的化合物，其中r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；g1是其中*是连接点，且rj是氢或c1-c6烷基m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在一些这样的实施例中，该环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这类实施例中，该环丙基未被取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在一个实施例中，本发明针对具有式(i-a-ii)的化合物其中z是o或n(rz1)，其中rz1是氢或c1-c3烷基；r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；r2是氢或c1-c3烷基；r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；y1是o、ch2、或-o-ch2-，其中所述-o-ch2-通过氧原子连接到该苯并环；y2是o；r4和r5是氢，或r4和r5是卤素；r6基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、卤素、-cn、-orj、-或srj；n是0、1、2、或3；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；条件是当r2是氢，z是o，r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基，y1是o，r4和r5是卤素，n是0或1，且r6是卤素时，则g1是任选地取代的嘧啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或其中*是连接点，r9是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或卤素；并且s是0、1、2、或3。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-ii)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-ii)的化合物，其中z是o；r2是氢；r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起组成未取代的环丙基；y1是o；并且g1是其中*是连接点，rj是氢或c1-c6烷基；r9是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或卤素；并且s是0、1、2、或3。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-ii)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素。在一些这样的实施例中，由r3a和r3b与它们所附接的碳原子形成的环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-ii)的化合物，其中z是o；r2是氢；r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；并且g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-orj或-c(o)orj，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，由r3a和r3b与它们所附接的碳原子形成的环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在一个实施例中，本发明针对具有式(i-a-iii)的化合物其中r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；y1和y2是o；r4和r5是氢，或r4和r5是卤素；z是o；r2是氢；r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；其中所述环丙基、环丁基、和环戊基各自任选地被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；r6基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、卤素、-cn、-orj、-或srj；并且n是0、1、2、或3；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；条件是当r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基，r4和r5是卤素，n是0或1，且r6是卤素时，则g1是任选地取代的嘧啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或其中*是连接点；r9是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或卤素；并且s是0、1、2、或3。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-iii)的化合物，其中r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-iii)的化合物，其中r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成未取代的环丙基，并且g1是其中*是连接点，rj是氢或c1-c6烷基；r9是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、或卤素；并且s是0、1、2、或3。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-iii)的化合物，其中r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素。在一些这样的实施例中，由r3a和r3b连同它们所附接的碳原子形成的环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-a-iii)的化合物，其中r3a和r3b是甲基；或r3a和r3b连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基被独立地选自由以下组成的组的1、2、3、或4个取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、和卤素；并且g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，由r3a和r3b连同它们所附接的碳原子形成的环丙基是被1或2个卤素取代的。在一些这样的实施例中，该卤素是f。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且ra是甲基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c)的化合物，其中z是o；r2是氢；ra是甲基；并且g1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、环丙基、或环己基；其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c)的化合物，其中z是o；r2是氢；ra是甲基；g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-orj或-c(o)orj，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在一个实施例中，本发明针对具有式(i-c-i)的化合物其中z是o；r2是氢；ra是甲基；r1基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-orj、或-srj；m是0、1、2、3、或4；x2是o或ch2；r7基团是该苯并环上的任选的取代基，且各自独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-orj、或-srj；p是0、1、2、3、或4；g1是苯基、单环杂芳基、或c3-c6环烷基；其中每个g1任选地被1、2、3、或4个r9基团取代；每个r9独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤素、c1-c6卤代烷基、-cn、氧代、no2、-orj、-oc(o)rk、-oc(o)n(rj)2、-srj、-s(o)2rj、-s(o)2n(rj)2、-c(o)rj、-c(o)orj、-c(o)n(rj)2、-c(o)n(rj)s(o)2rk、-n(rj)2、-n(rj)c(o)rk、-n(rj)s(o)2rk、-n(rj)c(o)o(rk)、-n(rj)c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-orj、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-oc(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-srj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2rj、-(c1-c6亚烷基)-s(o)2n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)rj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)orj、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-c(o)n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)2、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)s(o)2rk、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)o(rk)、-(c1-c6亚烷基)-n(rj)c(o)n(rj)2、或-(c1-c6亚烷基)-cn；rj，在每次出现时，独立地是氢、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且rk，在每次出现时，独立地是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c-i)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且ra是甲基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c-i)的化合物，其中z是o；r2是氢；ra是甲基；并且g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-c(o)orj，其中rj是氢或c1-c6烷基，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-c-i)的化合物，其中z是o；r2是氢；ra是甲基；g1是其中*是连接点；且rj是氢或c1-c6烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是氢。在一些这样的实施例中，-c(o)orj的rj是c1-c6烷基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-d)的化合物，其中z是o；r2是氢；并且rb是甲基。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-d)的化合物，其中z是o；r2是氢；rb是甲基；并且g1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、环丙基、或环己基；其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在一些这样的实施例中，g1是苯基或环己基；其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的r9基团取代。在某些实施例中，本发明针对具有式(i-d)的化合物，其中z是o；r2是氢；rb是甲基；g1是苯基或环己基；其各自被1、2、3、或4个r9基团取代；其中所述r9基团中的一个是-orj或-c(o)orj，且其余1、2、或3个任选的r9基团独立地是c1-c3烷基、卤素、或c1-c3卤代烷基；m是0或1；并且r1是-orj，其中rj是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。示例性的化合物包括但不限于：4-{(2r，4r)-4-[2-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[(1s)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；顺式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯；顺式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-甲酰胺；1-(3，4-二氟苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]环丁烷-1-甲酰胺；2-(4-氯苯氧基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙酰胺；n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-1-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺；n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-1-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]环丙烷-1-甲酰胺；2-(4-氯苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙酰胺；n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；3-{(2r，4s)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(2r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(2s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[(5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[2-甲基-2-(2-甲基苯基)丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[(6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环丙烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-(2-乙基-2-苯基丁酰氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环戊烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氟苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氰基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(2-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氰基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(2-溴苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环戊烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{2-[(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-2-甲基丙酰氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[(2，2-二氟-1-苯基环丙烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯；4-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯；3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；和4-[(2r，4r)-4-{[(1r)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。使用名称2015命名算法(name2015namingalgorithm)通过作为ultrav.12.0.2.1076的一部分的高级化学开发或结构＝名称(struct＝name)命名算法来命名本发明的化合物。本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“r”或“s”。本文中使用的术语“r”和“s”是iupac1974recommendationsforsectione，fundamentalstereochemistry[iupac1974中的部分e基础立体化学建议]，于：pureappl.chem.[纯粹与应用化学]1976，45：13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称或手性中心的可商购的起始材料经合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法经合成制备。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：furniss，hannaford，smith，和tatchell，“vogel′stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，longmanscientific&technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(essex)cm202je，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分步重结晶方法。本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的方式附接。例如，环丁烷可以按顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱分离异构体。应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些形式也构成本发明的一方面。本披露包含所有药学上可接受的同位素标记的、具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占主导地位的原子质量或质量数的原子代替。适合包含在本披露的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢例如2h和3h，碳例如11c、13c和14c，氯例如36cl，氟例如18f，碘例如123i和125i，氮例如13n和15n，氧例如15o、17o和18o，磷例如32p，和硫例如35s。某些同位素标记的具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)因易于掺入且容易探测而尤其可用于此目的。用较重的同位素如氘(即2h)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(如11c、18f、15o和13n)进行取代可在正电子发射断层扫描(pet)研究中使用，以检查底物受体占有率。经同位素标记的具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物通常可通过本领域普通技术人员熟知的常规技术来制备，或可通过与在随附实例中阐述的那些类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。因此，本说明书内的式图只能表示可能的互变异构形式、几何异构形式、或立体异构形式之一。应理解，本发明涵盖任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物，且并不仅限于式图示内利用的任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式。具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物可以按药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐已经描述于s.m.berge等人，j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志]，1977，66：1-19中。具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii、)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。酸加成盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用于形成碱加成盐的有机胺的实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。如本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指具有可裂解基团的本发明的化合物的衍生物。这些衍生物通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明的化合物的前药在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性反应等，与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途。本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、和(i-d)的化合物。本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。通用合成结合以下合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明了可以制备化合物的手段。本发明的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在方案1-7中但不限于方案1-7。在方案1-7中，变量r1、r2、r3、r3a、r3b、r7、r8、ra、rb、z、g1、g2、x2、m、p、和q如
发明内容中所述。在这些方案和具体实例的描述中使用的缩写具有以下含义：apci代表大气压化学电离；dmso代表二甲亚矾，hatu代表n-[(二甲基氨基)-1h-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，hplc代表高效液相色谱；lc/ms代表液相色谱/质谱；ms代表质谱；nmr代表核磁共振，psi代表磅/平方英寸；并且sfc代表超临界液相色谱。方案1如方案1中所示，具有式(i)的化合物可以从具有式(1)的化合物来制备。具有式(1)的羧酸可以在酰胺键形成条件下与具有式(2)的胺或相应的酸式盐偶联，以得到具有式(i)的化合物。已知从羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于偶联剂存在下的那些条件，如但不限于：n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edc、edac或edci)或相应的盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺(dcc)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(bopcl)、n-[(二甲基氨基)-1h-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu)、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、2-(1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(hbtu)、和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦烷2，4，6-三氧化物偶联剂可以作为固体、溶液或以与固体支持树脂结合的试剂添加。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(dmap)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)和1-羟基苯并三唑(hobt)。反应可以任选地在碱例如三乙胺、n，n-二异丙基乙胺或吡啶存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，这些溶剂如但不限于：四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、或乙酸乙酯、或其混合物。反应可以在环境温度或在升高的温度进行。反应混合物可以通过常规加热或微波辐射加热。可替代地，可以通过与亚硫酰氯、pcl3、pcl5、氰尿酰氯、或草酰氯反应将具有式(1)的羧酸转化成相应的具有式(3)的酰氯。与亚硫酰氯和草酰氯的反应可以用n，n-二甲基甲酰胺在环境温度、在溶剂(例如二氯甲烷)中催化。所得的具有式(3)的酰氯随后可以与具有式(1)的胺任选地在碱(例如但不限于叔胺碱(例如，三乙胺或n，n-二异丙基乙胺)或芳族碱(例如吡啶)存在下、在室温或在溶剂(例如二氯甲烷)中加热进行反应，以得到具有式(i)的酰胺。方案2如方案2所示，具有式(8)的化合物可以从具有式(4)的化合物来制备。具有通式(4)的甲基酮可以在升高的温度(约100℃至约120℃)下或在微波辐射下用n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理，以获得中间体烯胺。中间体烯胺可以用酸(如盐酸)在回流二氯甲烷中处理，以得到具有式(5)的色烯酮。用具有式g1-b(oh)2的硼酸(或其酯)在加热的溶剂(例如二氯乙烷)中在(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑、六氟磷酸铵(v)、和催化剂(例如双(2，2，2-三氟乙酰氧基)钯)的存在下处理具有式(5)的色烯酮提供具有式(6)的手性色满酮。具有式(6)的色满酮可以与具有式h2n-or101(其中r101是氢、c1-c6烷基、或苄基)的羟基胺或烷氧基胺在加热的吡啶中反应以得到具有式(7)的肟。具有式(7)的肟的立体选择性氢解可以在催化剂(例如铂碳或氧化铂(iv)/乙酸)存在下实现。该还原选择性地提供式(8)的单一对映异构体。具有式(8)的胺是方案1中的具有式(2)的胺代表。方案3如方案3中所示，具有式(15)和具有式(16)的化合物可从具有式(4)的化合物制备。具有式(4)的化合物可以在吡咯烷和任选的乙酸存在下与具有式(9)的醛反应，以提供具有式(10)的化合物。该反应典型地在升高的温度(例如在约70℃)、在溶剂(例如但不限于甲苯)中进行。手性胺(15)和(16)的盐酸盐可以根据ellman及其同事(tanuwidjaja，j.；ellman，j.a.等人j.org.chem.[有机化学杂志]2007，72，626)描述的通用程序，从具有式(10)的酮制备，如方案3中所示。在路易斯酸(例如乙醇钛(iv))存在下，色满酮(10)可以与手性亚磺酰胺(例如叔丁烷亚磺酰胺)缩合，以提供n-亚磺酰基亚胺中间体(11)和(12)。(11)和(12)的非对映异构体的混合物可以经由色谱分离。各n-亚磺酰基亚胺中间体(11)和(12)可以用试剂(例如硼氢化钠)进行后续的还原，以提供具有通式(13)和(14)的亚磺酰胺。用hcl或乙酰氯/甲醇处理亚磺酰胺(13)和(14)提供了胺(15)和(16)的盐酸盐。具有式(15)和(16)的胺盐是方案1中具有式(2)的胺的代表性盐。方案4如方案4所示，具有式(19)的化合物可以从具有式(17)或(20)的化合物来制备。具有式(17)的化合物(其中rc通常是烷基)可以在碱(例如但不限于正丁基锂)存在下用ra-lg1(22)(其中lg1是选自氯、溴、碘或磺酸根的离去基团)烷基化，以得到具有式(18)的化合物。具有式(18)的酯可以在加热的氢氧化物溶液中水解，以得到具有式(19)的化合物。具有式(19)的化合物是方案1中具有式(1)的酸的代表。方案5可替代地，具有式(20)的化合物可以在碱(例如但不限于叔丁醇钾)的存在下与1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯反应，以得到具有式(21)的腈。具有式(21)的腈可以在碱(例如但不限于正丁基锂)存在下用ra-lg1(22)(其中lg1是选自氯、溴、碘或磺酸根的离去基团)烷基化，以得到具有式(23)的化合物。具有式(23)的腈可以在加热的氢氧化物溶液中水解，以得到具有式(19)的化合物。方案6如方案6所示，具有式(27)的化合物可以从具有式(24)的化合物来制备。具有式(24)的化合物(其中rc通常是烷基)可以在碱(例如但不限于正丁基锂)存在下用rb-lg1(25)(其中lg1是选自氯、溴、碘或磺酸根的离去基团)烷基化，以得到具有式(26)的化合物。具有式(26)的酯可以在加热的氢氧化物溶液中水解，以得到具有式(27)的化合物。具有式(27)的化合物是方案1中具有式(1)的酸的代表。方案7如方案7所示，具有式(32)的化合物可以从具有式(28)的化合物来制备。具有式(28)的化合物可以在碱(例如但不限于氢氧化钠)存在下用r3a-lg2(29)和/或r3b-lg3(30)(其中r3a和r3b各自独立地是c1-c3烷基并且是相同的或不同的)烷基化(其中lg2和lg3是选自氯、溴、碘或磺酸根的离去基团)，以得到具有式(31)的化合物。具有式(31)的腈可以在加热的氢氧化物溶液中水解，以得到具有式(32)的化合物。具有式(32)的化合物是方案1中具有式(1)的酸的代表。每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在合成实例部分中提供。可以按常规方式进一步处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中去除溶剂并进一步纯化，这些方法如但不限于：结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱。除非另外指明，起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以发现于t.greene和p.wuts，protectinggroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，johnwiley&sons(威利出版社)，纽约州(1999)，其全部内容通过引用并入本文。本发明化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。起始材料(如果不可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，与合成已知的、结构上相似的化合物类同的技术，或与以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序类同的技术。当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用光学活性的起始材料(例如通过适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行本文所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。药物组合物当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这样的组合物可以按制药领域熟知的方式制备，并且包括治疗有效量的具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜腔内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊或以口服或鼻喷雾剂形式将包含具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物(单独或与另一治疗活性成分组合)的药物组合物给予受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及粒剂。在某些实施例中，固体剂型可以含有从1％至95％(w/w)的本发明的化合物。在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以按从5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或如下混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)黏合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。有待给予给受试者的剂量可以由所用的具体化合物的功效和受试者的病症以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。还根据具体受试者体内伴随具体化合物的给予的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。对于给予，化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的ld50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给予可以经由单次或多次剂量实现。在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给药。在某些实施例中，日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，逐步以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。为方便起见，任选地将每日总剂量分为若干部分且每日分多次给予。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用诸如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的载体。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可用包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温为固体，但在体温为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除本发明的化合物外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，prescott编辑，methodsincellbiology[细胞生物学方法]，第xiv卷，纽约学术出版社，纽约n.y.(1976)，第33页及以下。用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉末、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。本发明的化合物还可以按缓释形式或从缓释药物递送系统给予。使用方法可以使用任何量和任何给予途径将化合物和组合物给予受试者用于治疗或预防囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(ss)、慢性阻塞性肺病(cold)、或慢性阻塞性气道疾病(coad)。术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，这些化合物可以透皮地、局部地、和经由植入给予。在某些实施例中，可以口服递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗cftr-调节的障碍和病症。典型地，这些方法中的每一种中的宿主或受试者都是人，尽管如上所述，其他哺乳动物也可以从给予化合物及其组合物中受益。本发明的化合物可用作cftr的调节剂。因此，这些化合物和组合物特别可用于治疗其中涉及cftr活性亢进或无活性的疾病、障碍或病症或减轻其严重性或进展。因此，本发明提供了用于治疗受试者中的囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(ss)、慢性阻塞性肺病(cold)、或慢性阻塞性气道疾病(coad)的方法，其中该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的如上所述的具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物或其药学上可接受的盐或其优选实施例，与或不与药学上可接受的载体一起给予。特别地，该方法用于治疗或预防囊性纤维化。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由i、ii、iii、iv、v和/或vi型突变引起的。一个实施例针对本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或包含本发明的化合物的用于在药物中使用的药物组合物。一个实施例针对用于治疗囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(ss)、慢性阻塞性肺疾病(cold)或慢性阻塞性气道疾病(coad)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在更具体的实施例中，本发明提供了用于治疗囊性纤维化的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由i、ii、iii、iv、v和/或vi型突变引起的。一个实施例针对根据式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途。该药物任选地可包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药物用于在囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(ss)、慢性阻塞性肺病(cold)或慢性阻塞性气道疾病(coad)的治疗中使用。在一个具体的实施例中，该药物用于在囊性纤维化的治疗中使用。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由i、ii、iii、iv、v和/或vi型突变引起的。本发明还针对具有式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性气道疾病的药物的用途。该药物任选地可包含一种或多种另外的治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-a-ii)、(i-a-iii)、(i-c)、(i-c-i)、或(i-d)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由i、ii、iii、iv、v和/或vi型突变引起的。在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由i、ii、iii、iv、v和/或vi型突变引起的。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物或其药学上可接受的盐)共给予，所述其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且经测量是安全的且可有效用于该组合给予。本发明的化合物可以共给予至受试者。术语“共给予”是指将两种或更多种不同的治疗剂在单一药物组合物中或分开的药物组合物中给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包含两种或更多种治疗试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以治疗cftr介导的疾病，其中治疗剂的实例包含但不限于抗生素(例如氨基糖苷、黏菌素、氨曲南、环丙沙星及阿奇霉素)、祛痰药(例如高渗盐水、乙酰基半胱氨酸、阿尔法链道酶及地纽福索(denufosol))、胰酶补充物(例如胰液素及胰脂肪酶)、上皮钠通道阻断剂(enac)抑制剂、cftr调节剂(例如cftr增效剂、cftr矫正剂(corrector))、cftr稳定剂及cftr放大剂。在一个实施例中，cftr介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(copd)、干眼病、胰功能不全、或舍格伦综合征。在一个实施例中，cftr介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种cftr调节剂和一种cftr稳定剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种cftr调节剂、一种cftr稳定剂和一种cftr放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种cftr调节剂和一种cftr放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂、一种或多种矫正剂、和一种cftr放大剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种cftr调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种cftr调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种cftr调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与三种cftr调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种或多种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和两种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种矫正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种矫正剂共给予。cftr增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(vx-770)、ctp-656、nvs-qbw251、fd1860293、n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺和3-氨基-n-[(2s)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。增效剂的实例还披露在以下公开中：wo2005120497、wo2008147952、wo2009076593、wo2010048573、wo2006002421、wo2008147952、wo2011072241、wo2011113894、wo2013038373、wo2013038378、wo2013038381、wo2013038386、wo2013038390、wo2014180562、wo2015018823；以及美国申请62/169,881。在一个实施例中，增效剂是选自由以下组成的组：伊伐卡托(ivacaftor)(vx-770，n-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；ctp-656：nvs-qbw251；fd1860293：2-(2-氟苯甲酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺；2-(2-羟基苯甲酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；5，5，7，7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；5-叔丁基-n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；2-(2-羟基丙酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺；4-溴-n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；2-(2-羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；2-[[(2s)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-[[(2r)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-丁酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；[5-[(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]磷酸二氢甲酯；[3-[(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]磷酸二氢甲酯；n-(3-氨基甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(1，4-二噁烷-2-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺；5，5，7，7-四甲基-2-[[(2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；2-[[(2s)-2-羟基丙酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4h-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；3-氨基-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-n-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-n-[(2r)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；3-氨基-n-[(2r)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；外消旋3-氨基-n-[(3r，4s)-4-羟基四氢-2h-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-n-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；3-氨基-n-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；3-氨基-n-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-n-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-n-[(2s)-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-n-[(2r)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-[2-羟基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-n-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；和3-氨基-n-[(2s)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。矫正剂的非限制性实例包括lumacaft或(vx-809)、1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-n-{1-[(2r)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(vx-661)、vx-983、glpg2222、glpg2665、glpg2737、glpg2851、glpg3221、vx-152、vx-440、vx-659、vx-445、fdl169、fdl304、fd2052160和fd2035659。矫正剂的实例还披露在美国申请14/925,649、14/926,727、62/193391、62/299633、62/239475、62/239647、和62/309794中。在一个实施例中，矫正剂可选自由以下组成的组：lumacaft或(vx-809)；1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-n-{1-[(2r)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(vx-661)；vx-983；glpg2665；glpg3221；vx-152；vx-440；vx-659；vx-445；fdl169fdl304；fd2052160；fd2035659；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]环己烷甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]环己烷甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-({3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]-n-[(2r)-2，3-二羟基丙基]苯甲酰胺；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-7-(苄基氧基)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]环己烷甲酸；4-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸；外消旋-3-[(2r，4s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；外消旋-4-[(2r，4s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2s，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；外消旋3-[(2r，4s，6s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2s，4r，6r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2r，4s，6s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2r，4s)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2h-吡喃-2-基]苯甲酸；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-n-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-n-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；n-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-n-[2-(吗啉-4-基)乙烷磺酰基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；1-(4-氟苯基)-n-(甲烷磺酰基)-4-(1’-甲基[4，4’-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-n-(噁茂烷-3-磺酰基)-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(二甲基氨磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4’-二哌啶]-1’-基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-n-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；5-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；6-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反式-4-[(2s，4s)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；6-[(2r，4r)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反式-4-[(2s，4s)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；乙基反式-4-[(2s，4s)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；顺式-4-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2s，4s)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；1-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[(5s)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2h，5h-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[(5s)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2h，5h-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；反式-4-[(2r，4r)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；和反式-4-[(2r，4r)-4-{[(7r)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2h-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。在一个实施例中，另外的治疗剂是cftr放大剂。cftr放大剂增强已知cftr调节剂(例如增效剂和矫正剂)的作用。cftr放大剂的实例包括pti130和pti-428。放大剂的实例还披露在公开：wo2015138909及wo2015138934中。在一个实施例中，另外的治疗剂是cftr稳定剂。cftr稳定剂增强已用矫正剂、矫正剂/增效剂或其他一种或多种cftr调节剂组合处理的经校正的cftr的稳定性。cftr稳定剂的实例是cavosonstat(n91115)。稳定剂的实例还披露在公开：wo2012048181和wo2012083165中。在一个实施例中，另外的治疗剂是降低上皮钠通道阻断剂(enac)的活性的药剂，该降低是直接地通过阻断通道或间接地通过调节导致enac活性增加的蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)进行的。这样的药剂的实例包括卡斯特(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、qau145、552-02、gs-9411、ino-4995、aerolytic、阿米洛利、和vx-371。降低上皮钠通道阻断剂(enac)活性的另外的药剂可以在例如pct公开号wo2009/074575和wo2013/043720；以及美国专利号8,999,976中找到。在一个实施例中，enac抑制剂是vx-371。在一个实施例中，enac抑制剂是spx-101(s18)。本发明还针对包含一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂的试剂盒。本发明还针对本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒在有或没有一种或多种另外的治疗剂的情况下的使用的方法，例如调节囊性纤维化跨膜传导调节物(cftr)蛋白，并治疗通过调节囊性纤维化跨膜传导调节物(cftr)蛋白可治疗的疾病(包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病)。通过阅读本专利申请，申请人的发明的另外的益处对于本领域技术人员将是显而易见的。以下实例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。实例除非另外指明，否则所有试剂都是商业级别的并且在没有进一步纯化的情况下按原样使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，所有其他情况下都使用试剂级溶剂。1hnmr光谱的化学位移(δ)以相对于为内标准的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰(即chcl3(δ7.27))的百万分率(ppm)而报告。以单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出多重性。微波加热用引发剂进行。实例14-{(2r，4r)-4-[2-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例1a4-[(2r)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(30.6g，170mmol)、六氟磷酸铵(v)(4.16g，25.5mmol)、双(2，2，2-三氟乙酰氧基)钯(2.123g，6.39mmol)、和(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑(1.565g，7.66mmol)装入250-ml圆底烧瓶中。添加1，2-二氯乙烷(85ml)。将所得悬浮液在环境温度搅拌10分钟，此时添加实例7d(15g，85.0mmol)，然后添加水(7.67g，426mmol)和另外85ml的1，2-二氯乙烷，以冲洗烧瓶的侧面。将反应混合物在60℃(内部温度)下在沙浴中加热36小时。将烧瓶冷却至室温，并且通过1英寸的硅胶垫过滤悬浮液，用二氯甲烷洗脱。将滤液浓缩，以得到粗固体。添加叔丁基甲基醚(100ml)和庚烷(100ml)，并且用刮勺将固体粉碎。将所得悬浮液在60℃伴随剧烈搅拌加热持续1小时。然后将混合物冷却至环境温度，并且通过多孔漏斗过滤收集所得固体，以得到10.54g的标题化合物(39％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm8.10(d，j＝8.3hz，2h)，7.87(d，j＝8.9hz，1h)，7.56(d，j＝8.3hz，2h)，6.64(dd，j＝8.8，2.3hz，1h)，6.52(d，j＝2.4hz，1h)，5.53(dd，j＝13.0，3.2hz，1h)，3.94(s，3h)，3.85(s，3h)，2.99(dd，j＝16.9，13.0hz，1h)，2.86(dd，j＝16.8，3.2hz，1h)；ms(esi+)m/z312.8(m+h)+。实例1b4-{(2r)-4-[(苄基氧基)亚氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例1a(2g，6.40mmol)溶解于15ml的干燥吡啶中。添加o-苄基羟基胺盐酸盐(1.073g，6.72mmol)，并且将该溶液在50℃加热持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物在叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机萃取物在真空中浓缩并且通过快速色谱纯化(经20分钟在80g硅胶柱上用10％-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(e和z肟的10∶1混合物，2.57g，96％收率)。主要异构体的分析数据：1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm8.06(d，j＝8.3hz，2h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.54-7.46(m，2h)，7.40-7.28(m，5h)，6.57(dd，j＝8.8，2.5hz，1h)，6.48(d，j＝2.5hz，1h)，5.19(d，j＝2.0hz，2h)，5.11(dd，j＝12.3，3.2hz，1h)，3.92(s，3h)，3.78(s，3h)，3.48(dd，j＝17.2，3.2hz，1h)，2.67(dd，j＝17.2，12.2hz，1h)；ms(esi+)m/z418.1(m+h)+。实例1c4-[(2r，4r)-4-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在300-ml不锈钢反应器中，将乙酸(300ml)添加到实施例1b(20g47.9mmol)和5％pt/c湿润物(1.5g湿重，58.9％水，0.884g或4.42％干燥基重)中。将顶部空间用氩气惰化，并且然后用氢气加压到30psi。将混合物在环境温度、在30psi的氢气下振荡18小时。将反应器排气并将反应混合物通过0.45μmghp膜过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到60g的粗物料。将粗物料在70℃、在250ml4∶1叔丁基甲基醚∶庚烷中加热直至得到澄清溶液。在相同温度，滴加hcl(环戊基甲基醚中3m，47.9ml，144mmol)，并且从反应混合物中沉淀出固体。经1小时使烧瓶冷却至环境温度，并且通过过滤收集得到的沉淀。将固体用叔丁基甲基醚(2×100ml)洗涤并且在漏斗中干燥。将所得固体在70℃、在甲苯(20ml)中进一步加热30分钟以去除另外的杂质。冷却至环境温度后通过过滤收集所得固体，用75ml的甲苯和100ml的庚烷洗涤，并且然后干燥至恒重，以得到19.8g为盐酸盐的标题化合物(79％收率)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δppm8.67(s，3h)，8.08-7.95(m，2h)，7.58(dd，j＝8.4，6.1hz，3h)，6.62(dd，j＝8.7，2.6hz，1h)，6.50(d，j＝2.5hz，1h)，5.33(dd，j＝11.8，1.6hz，1h)，4.70(dd，j＝11.1，6.2hz，1h)，3.84(s，3h)，3.70(s，3h)，2.60-2.50(m，1h)，1.96(q，j＝11.8hz，1h)；ms(esi+)m/z297.1(m-nh3+h)+。实例1d2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙腈在0℃，将碘甲烷(3.96g，27.9mmol)滴加到2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(1.375g，6.97mmol)和氢氧化钠(1.116g，27.9mmol)在二甲亚砜(12ml)和水(1.9ml)中的搅拌混合物中。允许该反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物倾倒进水(60ml)中，并用300ml甲基叔丁基醚萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，并且然后用庚烷浓缩，得到带褐色的粉色固体。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.61(d，j＝1.9hz，1h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.36(dd，j＝8.5，2.0hz，1h)，1.68(s，6h)。实例1e2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酸向氢氧化钠水溶液(5mmol，10.4ml，52.0mmol)中添加实例1d(0.698g，3.10mmol)，然后添加甲醇(6.9ml)。将该反应管密封且加热至100℃过夜。用乙酸乙酯洗涤水层。在冰浴中向水层中逐滴添加浓hcl直至其呈酸性。将混合物过滤并用水洗涤，得到75mg标题化合物。将有机层用浓hcl酸化，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和真空除去溶剂后，将该残余物从甲苯(2ml)中沉淀并用戊烷研磨，得到0.20g粗标题化合物。用庚烷洗涤粗标题化合物，将其研磨，得到沉淀的另外的产物。将合并的固体用庚烷洗涤并在真空中干燥以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ12.43(s，1h)，7.39(d，j＝1.9hz，1h)，7.33(d，j＝8.5hz，1h)，7.15(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，1.46(s，6h)。实例1f4-{(2r，4r)-4-[2-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例1e(32.1，0.131mmol)、实例1c(36.8mg，0.105mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(44.0mg，0.230mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。将反应混合物在60℃搅拌持续4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(22.1mg，39％)。1hnmr(500mhz，二甲亚砜-d6)δppm8.04-7.96(m，2h)，7.59(dd，j＝8.7，5.0hz，3h)，7.39(d，j＝1.8hz，1h)，7.35(d，j＝8.5hz，1h)，7.16(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，6.79(dt，j＝7.8，1.3hz，1h)，6.47-6.39(m，2h)，5.42-5.28(m，2h)，3.87(s，3h)，3.69(s，3h)，2.12(ddd，j＝13.0，6.1，2.0hz，1h)，1.98(dt，j＝13.1，11.6hz，1h)，1.51(s，3h)，1.50(s，3h)；ms(esi-)m/z538(m-h)-。实例1g4-{(2r，4r)-4-[2-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例1f(19.5mg，0.036mmol)和三甲基硅醇钾(18.9mg，90％纯度，0.133mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(13.5mg，71％)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δppm12.95(s，1h)，8.00-7.94(m，2h)，7.59(d，j＝8.8hz，1h)，7.57-7.53(m，2h)，7.39(d，j＝1.8hz，1h)，7.35(d，j＝8.5hz，1h)，7.16(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，6.79(d，j＝8.2hz，1h)，6.43(d，j＝8.1hz，2h)，5.42-5.25(m，2h)，3.69(s，3h)，2.11(ddd，j＝13.1，6.2，2.1hz，1h)，1.98(dt，j＝13.0，11.6hz，1h)，1.51(s，3h)，1.50(s，3h).；ms(esi-)m/z524.2(m-h)-。实例24-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加在二甲基乙酰胺(0.25ml)中的1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸单体(23mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3eq，0.21mmol)。添加实例1c(21mg，0.07mmol)在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于500μl四氢呋喃中并添加三甲基硅醇钾(2.5当量，26mg，0.2mmol)。将该混合物在35℃加热2小时并用500μl的1mhcl水溶液稀释，然后添加200μl乙腈。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.97(d，j＝1.8hz，1h)，7.58-7.52(m，4h)，7.41-7.32(m，2h)，6.95(d，j＝1.0hz，1h)，6.54(d，j＝2.5hz，1h)，6.39(s，1h)，5.32(d，j＝2.9hz，1h)，3.68(s，3h)，2.13-2.03(m，2h)，1.49(ddd，j＝10.1，6.3，3.4hz，1h)，1.43-1.32(m，1h)，1.15-1.00(m，2h)；ms(apci+)m/z512.3(m+h)+。实例34-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加在二甲基乙酰胺(0.25ml)中的1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷甲酸单体(25mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3当量，0.21mmol)。向该混合物中添加实例1c(21mg，0.07mmol)的二甲基乙酰胺(0.3ml)溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。在lc/ms中分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于500μl四氢呋喃中并添加三甲基硅醇钾(2.5当量，26mg，0.2mmol)。将该混合物在35℃加热2小时并用500μl的1mhcl水溶液和200μl的乙腈稀释。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.96(d，j＝6.5hz，2h)，7.59-7.53(m，2h)，7.51-7.44(m，2h)，7.31-7.22(m，3h)，6.91(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.56-6.50(m，1h)，6.39(d，j＝2.6hz，1h)，5.35-5.26(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.98(m，2h)，1.47(ddd，j＝9.9，5.8，3.0hz，1h)，1.37(dt，j＝9.9，5.9hz，1h)，1.04(dtq，j＝15.6，6.3，3.4hz，2h)；ms(apci+)m/z528.4(m+h)+。实例44-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加在二甲基乙酰胺(0.25ml)中的1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸单体(25mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3当量，0.21mmol)。向该混合物中添加实例1c(21mg，0.07mmol)的二甲基乙酰胺(0.3ml)溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将残余物溶解于500μl四氢呋喃中并添加三甲基硅醇钾(2.5当量，26mg，0.2mmol)。将该混合物在35℃加热2小时并用500μl的1mhcl水溶液稀释，然后添加200μl的乙腈。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.96(d，j＝8.4hz，2h)，7.56-7.52(m，2h)，7.51-7.44(m，2h)，7.34-7.27(m，2h)，7.16(d，j＝8.9hz，1h)，6.92(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.52(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.39(d，j＝2.6hz，1h)，5.35-5.26(m，2h)，3.68(s，3h)，2.14-2.01(m，2h)，1.47(td，j＝6.6，6.2，2.9hz，1h)，1.40-1.31(m，1h)，1.01(dqt，j＝15.6，6.3，3.4hz，2h)；ms(apci+)m/z524.3(m+h)+。实例54-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加在二甲基乙酰胺(0.25ml)中的(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸单体(24mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐)(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3当量，0.21mmol)。向该混合物中添加实例1c(21mg，0.07mmol)的二甲基乙酰胺(0.3ml)溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5umaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于500μl四氢呋喃中并向反应混合物中添加三甲基硅醇钾(2.5当量，26mg，0.2mmol)。使该混合物在35℃加热2小时并用500μl的1mhcl和200μl的乙腈稀释。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5umaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ8.02-7.94(m，2h)，7.66(s，1h)，7.61-7.50(m，4h)，7.34(d，j＝9.0hz，1h)，6.94(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.54(ddd，j＝13.4，8.6，2.5hz，1h)，6.39(d，j＝2.6hz，1h)，5.38-5.28(m，2h)，3.68(s，3h)，2.22-1.99(m，2h)，1.50(dd，j＝6.3，3.5hz，1h)，1.44-1.37(m，1h)，1.20-1.03(m，2h)；ms(apc+)m/z512.4(m+h)+。实例64-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加在二甲基乙酰胺(0.25ml)中的1-(对甲苯基)环丙烷甲酸(22mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3当量，0.21mmol)。向该混合物中添加实例1c(21mg，0.07mmol)的二甲基乙酰胺(0.3ml)溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于500μl四氢呋喃中并向混合物中添加三甲基硅醇钾(2.5当量，26mg，0.2mmol)。将该混合物在35℃加热2小时并用500μl的1mhcl水溶液和200μl的乙腈稀释。使用lc/ms分析该混合物的完成。完成后，将该混合物过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于1∶1二甲亚砜/ch3oh中并通过反相hplc纯化(tfa方法，样品通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.95(d，j＝8.4hz，2h)，7.53(d，j＝8.4hz，2h)，7.21(d，j＝8.1hz，2h)，7.11(s，2h)，6.91(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.56-6.49(m，1h)，6.38(d，j＝2.5hz，1h)，5.33(d，j＝2.1hz，1h)，5.31-5.24(m，1h)，3.68(s，3h)，2.24(s，3h)，2.18-1.95(m，2h)，1.44(ddd，j＝9.8，6.1，3.0hz，1h)，1.31(td，j＝6.2，3.2hz，1h)，1.07-0.92(m，2h)；ms(apci+)m/z458.4(m+h)+。实例74-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例7a5-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈向5-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮(0.869g，5.95mmol)和1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(1.29g，6.61mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)中的搅拌溶液(用冰浴冷却至0℃)中经大约10分钟滴加叔丁醇钾(1.34g，11.94mmol)在叔丁醇(8ml)中的热溶液。继续搅拌，再冷却15分钟，然后去除冰浴。再过95分钟后，添加氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层干燥(mgso4)、过滤、在减压下浓缩，并通过快速色谱使用snap100g硅胶柱纯化，用异己烷中的10％-13％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.31(d，j＝7.5hz，1h)，7.08(d，j＝8.5hz，2h)，4.06(t，j＝8.0hz，1h)，3.05(ddd，j＝4.6，8.6，16.0hz，1h)，2.96-2.87(m，1h)，2.60-2.51(m，1h)，2.41-2.36(m，3h)，2.35(s，1h)。实例7b1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈向实例7a(307mg，1.95mmol)在无水四氢呋喃(8ml)中的搅拌溶液(用丙酮-干冰浴冷却至-60℃)中添加正丁基锂在己烷(1.0ml，2.34mmol，2.4m)中的溶液。混合物变暗并在-60℃搅拌另外的5分钟，在这之后，将丙酮-干冰浴替换为冰浴。添加甲基碘(0.15ml，2.30mmol)。所得混合物变得更加澄清且经17小时升温至室温。添加1n盐酸水溶液直至水层呈酸性，并用二乙醚将该混合物萃取两次。将合并的有机层干燥(mgso4)、过滤、并在减压浓缩以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.26(d，j＝8.1hz，1h)，7.09-7.07(m，2h)，3.10-2.91(m，2h)，2.64(ddd，j＝6.1，8.2，12.8hz，1h)，2.34(s，3h)，2.14(ddd，j＝6.3，7.9，12.8hz，1h)，1.63(s，3h)。实例7c1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例7b(144mg，0.84mmol)和氢氧化钾(381mg，6.8mmol)在二乙二醇(3.4ml)中的悬浮液在120℃搅拌持续70小时。将水添加到反应混合物中，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(mgso4)、过滤、并在减压浓缩以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.20(d，j＝7.9hz，1h)，7.05-7.00(m，2h)，3.08-2.99(m，1h)，2.87(ddd，j＝4.3，8.7，15.8hz，1h)，2.70(ddd，j＝4.3，8.5，12.9hz，1h)，2.32(s，3h)，1.93(ddd，j＝7.7，8.6，12.9hz，1h)，1.53(s，3h)。实例7d7-甲氧基-4h-1-苯并吡喃-4-酮将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(47g，283mmol)溶解于中n，n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(47ml，351mmol)中，并且在沙浴中将溶液加热至＞100℃持续10分钟，此时已形成固体物质。将烧瓶冷却至环境温度，并且添加200ml的庚烷。将固体用刮勺粉碎，并且用多孔漏斗过滤收集。将固体材料用杵碾碎，并且用庚烷洗涤。在过滤器上干燥固体，以得到约60g的粗中间体。将该中间体溶解于二氯甲烷(1l)中，并且在40℃与150ml浓hcl一起搅拌持续30分钟。将烧瓶冷却至环境温度，并且添加约100ml的水。将各层分离，并且将水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到固体。将固体吸收到500ml的1∶1环戊基甲基醚∶庚烷，并收集沉淀物以提供标题化合物(35g，70％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm8.11(d，j＝8.9hz，1h)，7.77(d，j＝6.0hz，1h)，6.97(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，6.84(d，j＝2.4hz，1h)，6.28(d，j＝6.0hz，1h)，3.90(s，3h)；ms(esi+)m/z176.9(m+h)+。实例7e4-[(2r)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(30.6g，170mmol)、六氟磷酸铵(v)(4.16g，25.5mmol)、双(2，2，2-三氟乙酰氧基)钯(2.123g，6.39mmol)、和(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑(1.565g，7.66mmol)装入250-ml圆底烧瓶中；并添加1，2-二氯乙烷(85ml)。将所得悬浮液在环境温度搅拌10分钟，此时添加实例7d(15g，85.0mmol)，然后添加水(7.67g，426mmol)和另外85ml的1，2-二氯乙烷，以冲洗烧瓶的侧面。将反应混合物在沙浴中在60℃(内部温度)下加热36小时。将烧瓶冷却至室温，并且通过1英寸的硅胶垫过滤悬浮液，用二氯甲烷洗脱。将滤液浓缩，以得到粗固体。添加叔丁基甲基醚(100ml)和庚烷(100ml)，并且用刮勺将固体粉碎。将所得悬浮液在60℃伴随剧烈搅拌加热持续1小时。将混合物冷却至环境温度，并且通过多孔漏斗过滤收集所得固体，以提供10.54g的标题化合物(39％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm8.10(d，j＝8.3hz，2h)，7.87(d，j＝8.9hz，1h)，7.56(d，j＝8.3hz，2h)，6.64(dd，j＝8.8，2.3hz，1h)，6.52(d，j＝2.4hz，1h)，5.53(dd，j＝13.0，3.2hz，1h)，3.94(s，3h)，3.85(s，3h)，2.99(dd，j＝16.9，13.0hz，1h)，2.86(dd，j＝16.8，3.2hz，1h)；ms(esi+)；m/z312.8(m+h)+。实例7f4-{(2r)-4-[(苄基氧基)亚氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例7e(2g，6.40mmol)溶解于15ml的干燥吡啶中。添加o-苄基羟基胺盐酸盐(1.073g，6.72mmol)，并且将该溶液在50℃加热持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物在叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机萃取物在真空中浓缩并且通过快速色谱纯化(经20分钟在80g硅胶柱上用10％-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(e和z肟的10∶1混合物，2.57g，96％收率)。主要异构体的分析数据：1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm8.06(d，j＝8.3hz，2h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.54-7.46(m，2h)，7.40-7.28(m，5h)，6.57(dd，j＝8.8，2.5hz，1h)，6.48(d，j＝2.5hz，1h)，5.19(d，j＝2.0hz，2h)，5.11(dd，j＝12.3，3.2hz，1h)，3.92(s，3h)，3.78(s，3h)，3.48(dd，j＝17.2，3.2hz，1h)，2.67(dd，j＝17.2，12.2hz，1h)；ms(esi+)m/z418.1(m+h)+。实例7g4-[(2r，4r)-4-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在300-ml不锈钢反应器中，将乙酸(300ml)添加到实施例7f(20g47.9mmol)和5％pt/c湿润物(1.5g湿重，58.9％水，0.884g或4.42％干燥基重)中。将顶部空间用氩气惰化并且用氢气加压到30psig。将混合物在环境温度、在30psig的氢气下振荡18小时。将反应器排气并将反应混合物通过0.45μmghp膜过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到60g的粗物料。将粗物料在70℃、在250ml4∶1叔丁基甲基醚∶庚烷中加热直至得到澄清溶液。在相同温度，滴加hcl(环戊基甲基醚中3m，47.9ml，144mmol)，并且从反应混合物中沉淀出固体。经1小时使烧瓶冷却至环境温度，并且通过过滤收集得到的沉淀。将固体用叔丁基甲基醚(2×100ml)洗涤并且在漏斗中干燥。将所得固体在70℃、在甲苯(20ml)中进一步加热30分钟以去除另外的杂质。冷却至环境温度后通过过滤收集所得固体，用75ml的甲苯和100ml的庚烷洗涤，并且干燥至恒重，以提供19.8g为盐酸盐的标题化合物(79％收率)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δppm8.67(s，3h)，8.08-7.95(m，2h)，7.58(dd，j＝8.4，6.1hz，3h)，6.62(dd，j＝8.7，2.6hz，1h)，6.50(d，j＝2.5hz，1h)，5.33(dd，j＝11.8，1.6hz，1h)，4.70(dd，j＝11.1，6.2hz，1h)，3.84(s，3h)，3.70(s，3h)，2.60-2.50(m，1h)，1.96(q，j＝11.8hz，1h)；ms(esi+)；m/z297.1(m-nh3+h)+。实例7h4-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例7c(0.057g，0.3mmol)、实例7g(0.121g，0.345mmol)、和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(edci，0.115g，0.600mmol)于n，n-二甲基甲酰胺(1ml)和吡啶(1ml)中在60℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩；并将残余粗制油状物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤三次、用盐水洗涤一次。将有机层经na2so4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用0至40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.098g，67％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10-7.96(m，2h)，7.52-7.39(m，2h)，7.19-6.84(m，4h)，6.58-6.38(m，2h)，5.46-5.34(m，2h)，5.22(dd，j＝11.0，2.0hz，1h)，3.93(s，1.5h)，3.92(s，1.5h)，3.76(s，1.5h)，3.75(s，1.5h)，2.95-2.74(m，2h)，2.64(ddd，j＝12.2，7.6，4.4hz，1h)，2.67-2.44(m，2h)，2.31(s，3h)，2.16-1.96(m，1h)，1.62(m，1h)，1.59(s，1.5h)，1.54(s，1.5h)；ms(esi+)m/z485.9(m+h)。实例7i4-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将在四氢呋喃(2.5ml)中的实例7h(0.098g，0.202mmol)用一次性加入的三甲基硅醇钾(0.057g，0.444mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用2.6mlch2cl2和1.3ml1n水性hcl处理，并且在室温剧烈搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且将各相分离。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经na2so4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供呈白色固体的标题化合物(41mg，43％收率)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ12.96(br，1h)，8.03-7.92(m，2h)，7.62-7.47(m，3h)，7.20(t，j＝7.5hz，1h)，7.07-6.90(m，2.5h)，6.78(m，0.5h)，6.58-6.39(m，2h)，5.43-5.25(m，2h)，3.71(s，1.5h)，3.70(s，1.5h)，2.97-2.74(m，2h)，2.63(m，1h)，2.27(s，1.5h)，2.24(s，1.5h)，2.20-2.00(m，2h)，1.86(m，1h)，1.44(s，1.5h)，1.43(s，1.5h)；ms(esi+)m/z471.9(m+h)+。实例83-[(2r，4r)-4-{[(1s)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例8a3-[(2r)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将双(2，2，2-三氟乙酰氧基)钯(9.44mg，0.028mmol)、(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑(6.96mg，0.034mmol)、六氟磷酸铵(v)(27.8mg，0.170mmol)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(204mg，1.135mmol)装入4ml小瓶中，并且将混合物在二氯乙烷(1.0ml)中搅拌5分钟。向该混合物中添加实例7d(100mg，0.568mmol)和水(0.051ml，2.84mmol)，并且用更多的二氯乙烷(1.0ml)洗涤小瓶的侧面。将小瓶盖上盖子，并且将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物通过硅胶塞过滤，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。将滤液浓缩，并且将粗物料用12g硅胶盒进行色谱分离(梯度为5％-50％乙酸乙酯/庚烷，经20分钟)，以提供标题化合物(133mg，0.426mmol，75％收率)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δppm8.15(t，j＝1.8hz，1h)，7.98(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.84(dt，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.74(d，j＝8.5hz，1h)，7.61(t，j＝7.8hz，1h)，6.69(d，j＝8.6hz，2h)，5.77(dd，j＝12.9，2.9hz，1h)，3.88(s，3h)，3.83(s，3h)，3.17(dd，j＝16.8，13.0hz，1h)，2.80(dd，j＝16.8，3.0hz，1h)；ms(esi+)m/z313(m+h)+。实例8b3-[(2r)-7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例8a(100mg，0.320mmol)和o-甲基羟基胺盐酸盐(29.4mg，0.352mmol)在吡啶(640μl)中，在60℃搅拌过夜。再添加0.3当量(7mg)的o-甲基羟基胺盐酸盐，同时在60℃继续加热12小时。将混合物浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机层浓缩，并且使用12g硅胶盒纯化粗物料(经20分钟用5％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供标题化合物(107mg，0.313mmol)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm8.15(t，j＝1.9hz，1h)，8.03(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.77-7.63(m，1h)，7.49(t，j＝7.7hz，1h)，6.59(dd，j＝8.8，2.6hz，1h)，6.50(d，j＝2.5hz，1h)，5.12(dd，j＝12.5，3.1hz，1h)，3.96(s，3h)，3.94(s，3h)，3.80(s，3h)，3.48(dd，j＝17.2，3.1hz，1h)，2.65(dd，j＝17.1，12.5hz，1h)；ms(esi+)m/z342.0(m+h)+。实例8c34(2r，4r)-4-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯盐酸化物在250-ml圆底烧瓶中装入悬浮于乙酸(27.4ml)中的实例8b(3.74g，10.96mmol)和氧化铂(iv)(0.343g，1.510mmol)。将烧瓶用h2气囊吹扫，并且在1个大气压的h2下搅拌7小时。6小时后反应似乎停止。再添加5mol％氧化铂(iv)，并且将反应在环境温度再进行1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释、过滤、并且浓缩。在环境温度，将残余物溶解于叔丁基甲基醚(35ml)中并且用hcl(4m，在二氧六环中，5.48ml，21.91mmol)处理。将得到的悬浮液在环境温度剧烈搅拌1小时，并且通过过滤收集所得固体，并且用叔丁基甲基醚(2×5ml)洗涤。将固体在30ml的叔丁基甲基醚和4ml的二噁烷的混合物中在50℃加热1小时。通过过滤收集固体，并且在40℃的真空烘箱中干燥，以得到标题化合物(2.27g，59％)。1hnmr(501mhz，二甲亚砜-d6)δppm8.69(s，3h)，8.05(t，j＝1.7hz，1h)，7.98(d，j＝7.9hz，1h)，7.74(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.62(d，j＝7.7hz，1h)，7.58(d，j＝8.7hz，1h)，6.65(dd，j＝8.7，2.6hz，1h)，6.53(d，j＝2.5hz，1h)，5.35(dd，j＝11.8，1.6hz，1h)，4.73(dd，j＝11.1，6.3hz，1h)，3.87(s，3h)，3.73(s，3h)，2.55(ddd，j＝13.0，6.4，1.8hz，1h)，2.01(dt，j＝13.0，11.5hz，1h)；ms(esi+)m/z297(m-nh3+h)+。实例8d3-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例7c(0.133g，0.7mmol)、实例8c(0.282g，0.805mmol)、和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(edci，0.268g，1.400mmol)于n，n-二甲基甲酰胺(1.7ml)和吡啶(1.7ml)中在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，且用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。将有机溶液经na2so4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供呈棕褐色固体的标题化合物(107mg，32％收率)。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ8.05-7.93(m，2h)，7.55(m，3h)，7.19(m，1h)，7.05-6.89(m，2.5h)，6.77(m，0.5h)，6.57-6.38(m，2h)，5.43-5.24(m，2h)，3.86(s，3h)，3.69(s，3h)，2.85(dq，j＝22.8，9.0，8.5hz，2h)，2.68-2.55(m，1h)，2.25(s，1.5h)，2.23(s，1.5h)，2.20-1.96(m，2h)，1.93-1.77(m，1h)，1.42(s，3h).ms(esi+)m/z485.9(m+h)+。实例8e3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例8d(0.107g，0.220mmol)和三甲基硅醇钾(0.062g，0.485mmol)在四氢呋喃(3ml)中在室温搅拌过夜。将混合物用3mlch2cl2和1.5ml1n水性hcl处理，并且在室温将混合物剧烈搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经na2so4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95-10％a)。将由此获得的(1s)和(1r)差向异构体的混合物使用whelk-os，s柱(21×250mm，5微米)通过手性超临界流体色谱分离(用在co2中的40％甲醇(0.1％二乙胺)洗脱，流速为70ml/分钟，在100巴和环境温度)。得到标题化合物的二乙胺盐，为第一洗脱异构体(7.4mg，6.2％收率)。由此提供的化合物的分析性手性sfc分析(whelk-o1s，s柱，用5％至50％ch3oh(0.1％二乙胺)：co2经10分钟洗脱，3ml/分钟，150巴)表明ee＞99％。带有甲基的碳原子的手性是任意指定的。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.91(d，j＝7.9hz，2h)，7.53(d，j＝8.9hz，1h)，7.43(d，j＝7.9hz，2h)，7.21(d，j＝7.7hz，1h)，7.04-6.90(m，3h)，6.56-6.38(m，2h)，5.31(m，2h)，3.70(s，3h)，2.86(m，1h)，2.76(m，4h)，2.62(m，1h)，2.24(s，3h)，2.05(m，1h)，1.84(m，1h)，1.43(s，3h)，1.10(t，j＝7.2hz，6h).ms(esi+)m/z472.0(m+h)+。实例94-[(2r，4r)-4-{[(1s)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将由实例7i中的反相制备型hplc提供的(1s)和(1r)差向异构体的混合物使用whelk-os，s柱(21×250mm，5微米)通过手性超临界流体色谱分离(用在co2中的40％甲醇洗脱，流速为70ml/分钟，在100巴和环境温度)。获得标题化合物，为第一洗脱异构体。由此提供的化合物的分析性手性sfc分析(chiralcelod-h柱，用5％至50％ch3oh：co2经10分钟洗脱，3ml/分钟，150巴)表明ee＞99％。带有甲基的碳的手性是任意指定的。1hnmr(400mhz，二甲亚砜-d6)δ7.91(d，j＝7.7hz，2h)，7.54-7.42(m，3h)，7.21(d，j＝7.8hz，1h)，7.04-6.90(m，3h)，6.56-6.38(m，2h)，5.31(m，2h)，3.70(s，3h)，2.92-2.78(m，2h)，2.62(m，2h)，2.24(s，3h)，2.08(m，1h)，1.86(m，1h)，1.43(s，3h)；esi+(m/z)471.9(m+h)+。实例10反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯实例10a甲基反式-4-(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基)环己烷-1-甲酸酯将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(0.703g，4.23mmol)和反式-4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(0.72g，4.23mmol)在甲醇(15ml)中的溶液用吡咯烷(0.700ml，8.46mmol)处理并且将混合物在60℃搅拌90分钟。将混合物浓缩至干燥并且将残余物在乙酸乙酯(30ml)和1m水性hcl(20ml)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤、并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.80(d，j＝8.8hz，1h)，6.56(dd，j＝8.8，2.3hz，1h)，6.40(d，j＝2.3hz，1h)，4.19(ddd，j＝12.7，6.0，3.2hz，1h)，3.83(s，3h)，3.67(s，3h)，2.68(dd，j＝16.6，12.8hz，1h)，2.58(dd，j＝16.6，3.2hz，1h)，2.29(tt，j＝12.2，3.4hz，1h)，2.15-2.05(m，3h)，1.90-1.82(m，1h)，1.79-1.65(m，1h)，1.57-1.39(m，2h)，1.31-1.11(m，2h)；lc/ms(esi+)m/z319(m+h)+。实例10b乙基反式-4-[(2s，4e)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯和乙基反式-4-[(2r，4e)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯将实例10a(0.78g，2.450mmol)和(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.297g，2.450mmol)在甲苯(25ml)中的混合物用乙醇钛(iv)(2.235g，9.80mmol)处理并且在90℃搅拌5小时，在110℃加热4小时，并且冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用水(25ml)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤、并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。色谱仅部分地分离异构体，并且提供0.34g的富含反式-4-[(2s，4e)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯的产物(为第一洗脱异构体)和0.42g的富含反式-4-[(2r，4e)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯的产物(为第二洗脱异构体)。第一洗脱异构体的分析数据：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.88(d，j＝8.9hz，1h)，6.53(dd，j＝8.9，2.3hz，1h)，6.37(d，j＝2.5hz，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.96(ddd，j＝12.5，6.0，2.7hz，1h)，3.81(s，3h)，3.44(dd，j＝17.2，2.6hz，1h)，2.97(dd，j＝17.2，12.6hz，1h)，2.25(tt，j＝12.0，3.2hz，1h)，2.13-2.02(m，3h)，1.95-1.87(m，1h)，1.74-1.65(m，1h)，1.54-1.38(m，2h)，1.34-1.12(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z436(m+h)+]；第二洗脱异构体的分析数据：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.92(d，j＝8.9hz，1h)，6.54(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，6.37(d，j＝2.4hz，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，4.02(ddd，j＝12.2，6.1，2.7hz，1h)，3.81(s，3h)，3.76(dd，j＝16.7，2.7hz，1h)，2.66(dd，j＝16.7，12.2hz，1h)，2.26(tt，j＝12.1，3.3hz，1h)，2.12-2.02(m，3h)，1.91-1.83(m，1h)，1.72-1.65(m，1h)，1.53-1.37(m，2h)，1.33-1.12(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z436(m+h)+。实例10c反式-4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将富含反式-4-[(2r，4e)-7-甲氧基-4-{[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯(0.42g，0.964mmol)的来自实例10b的产物在乙醇(10ml)中的溶液冷却至0℃，用nabh4(0.073g，1.928mmol)处理，在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌45分钟，用更多nabh4(50mg)处理，并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和nahco3溶液(15ml)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤、浓缩并在硅胶上色谱分离(用在[9∶1ch2cl2∶乙酸乙酯]中的0％-50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供为第一洗脱异构体的标题化合物(191mg，0.436mmol，45.3％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.50(d，j＝8.7hz，1h)，6.52(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.34(d，j＝2.6hz，1h)，4.61(dt，j＝11.3，6.7hz，1h)，4.13(q，j＝7.1hz，2h)，3.86(dd，j＝10.5，5.6hz，1h)，3.76(s，3h)，3.47(d，j＝7.3hz，1h)，2.32-2.16(m，2h)，2.11-2.04(m，3h)，1.90-1.84(m，1h)，1.84-1.73(m，1h)，1.68-1.55(m，1h)，1.54-1.39(m，2h)，1.32-1.12(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z317(100％)(m-tbusonh2)+，438(30％)(m+h)+。实例10d反式-4-[(2r，4r)-4-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例10c(191mg，0.436mmol)在乙醇(11ml)中的溶液冷却至0℃，用在二噁烷(1091μl，4.36mmol)中的4mhcl处理，在室温搅拌20分钟，用乙酸乙酯(30ml)稀释并且用nahco3饱和水溶液(15ml)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤并浓缩。将残余物溶解于ch2cl2(1.5ml)中。静置过夜后，该残余物含有固体。将残余物用ch2cl2(3ml)处理并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩至干燥以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.32(d，j＝8.6hz，1h)，6.50(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.34(d，j＝2.6hz，1h)，4.13(q，j＝7.2hz，2h)，4.07(dd，j＝11.3，6.0hz，1h)，3.86(dd，j＝11.5，5.5hz，1h)，3.76(s，3h)，2.26(tt，j＝12.2，3.3hz，1h)，2.21-2.15(m，1h)，2.12-2.02(m，5h)，1.90-1.83(m，1h)，1.65-1.55(m，1h)，1.54-1.40(m，3h)，1.31-1.12(m，5h)；lc/ms(esi+)m/z317(m-nh3)+。实例10e1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-碳酰氯在0℃，将1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(0.78g，3.22mmol)在ch2cl2(7ml)中的溶液用草酰氯(1.410ml，16.10mmol)处理，用少量n，n-二甲基甲酰胺(约1滴)处理，在室温搅拌2小时，并且浓缩以提供标题化合物。1hnmr(501mhz，cdcl3)δ7.10-7.07(m，2h)，7.04-7.01(m，1h)，2.03-1.92(m，2h)，1.52-1.43(m，2h)。实例10f反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例10d(39mg，0.117mmol)和三乙胺(32.6μl，0.234mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液在在n2下用实例10e(45.7mg，0.175mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌1小时，用饱和nh4oh溶液(10滴)处理并且搅拌10分钟。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和1m水性hcl(10ml)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和nahco3溶液(10ml)和盐水洗涤，经干燥(mgso4)、过滤、浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(43.6mg，0.078mmol，66.9％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.16(dd，j＝8.3，1.5hz，1h)，7.12(d，j＝1.6hz，1h)，7.02(d，j＝8.2hz，1h)，6.88(d，j＝8.6hz，1h)，6.43(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.31(d，j＝2.5hz，1h)，5.32(d，j＝8.8hz，1h)，5.25-5.17(m，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.87(dd，j＝10.9，5.5hz，1h)，3.73(s，3h)，2.29-2.20(m，2h)，2.10-1.98(m，3h)，1.86-1.79(m，1h)，1.73(dd，j＝9.6，3.6hz，1h)，1.66(dd，j＝10.1，3.3hz，1h)，1.50-1.34(m，3h)，1.32-1.11(m，6h)，1.10-1.06(m，2h)；lc/ms(esi+)m/z317(100％)(m-c11h9f2no3)+，558.2(5％)(m+h)+。实例11反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸将实例10f(37.4mg，0.067mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液用甲醇(1.5ml)稀释，用1m水性naoh(约1ml)处理，在60℃加热30分钟，冷却，用1m水性hcl(3ml)酸化，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤、并浓缩以提供标题化合物(33.5mg，0.063mmol，94％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.16(d，j＝8.2hz，1h)，7.12(s，1h)，7.02(d，j＝8.1hz，1h)，6.88(d，j＝8.6hz，1h)，6.43(dd，j＝8.6，2.0hz，1h)，6.31(d，j＝2.0hz，1h)，5.34(d，j＝8.8hz，1h)，5.26-5.18(m，1h)，3.88(dd，j＝11.4，5.3hz，1h)，3.73(s，3h)，2.35-2.20(m，2h)，2.13-1.98(m，3h)，1.88-1.80(m，1h)，1.74(dd，j＝9.6，3.2hz，1h)，1.66(dd，j＝10.0，2.9hz，1h)，1.50-1.35(m，3h)，1.30-1.12(m，3h)，1.12-1.05(m，2h)；lc/ms(esi+)m/z289(100％)(m-c11h9f2no3)+，530.5(5％)(m+h)+。实例12反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯实例12a1-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮将2′-甲氧基-4′-(三氟甲氧基)苯乙酮(5g，21.35mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液在n2下冷却至-25℃，并用在ch2cl2(21.35ml，21.35mmol)中的1m三氯化硼经5分钟逐滴处理。将反应混合物倒入冰中淬灭。允许混合物升温并且用ch2cl2萃取(两次)。将合并的ch2cl2层干燥(mgso4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(4.50g，20.44mmol，96％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.47(s，1h)，7.77(d，j＝8.8hz，1h)，6.81(s，1h)，6.76-6.66(m，1h)，2.63(s，3h)。实例12b顺式-4-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯向含有实例12a(2.39g，10.86mmol)在甲苯(4ml)中的溶液的小瓶中添加反式甲基4-甲酰基环己烷甲酸酯(1.848g，10.86mmol)、乙酸(0.746ml，13.03mmol)、和吡咯烷(0.898ml，10.86mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用1m水性hcl(30ml)洗涤，用饱和nahco3溶液(15ml)洗涤，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集异构体的混合级分并且浓缩。将残余物在硅胶上再色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。提供标题化合物(0.81g，20％收率)，为第一洗脱异构体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.90(d，j＝8.4hz，1h)，6.86-6.80(m，2h)，4.30(dt，j＝9.2，6.6hz，1h)，3.70(s，3h)，2.73-2.62(m，3h)，2.21-2.09(m，2h)，1.89-1.76(m，2h)，1.70-1.53(m，3h)，1.53-1.38(m，2h)；lc/ms(esi+)m/z414(m+ch3cn)+。实例12c反式-4-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯由实施例12b中所述的色法谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(2.88g，71％收率)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δ7.90(dd，j＝8.5，0.5hz，1h)，6.85-6.81(m，2h)，4.25(ddd，j＝12.9，5.9，3.1hz，1h)，3.68(s，3h)，2.74(dd，j＝16.7，12.9hz，1h)，2.66(dd，j＝16.7，3.2hz，1h)，2.30(tt，j＝12.3，3.3hz，1h)，2.13-2.07(m，3h)，1.90-1.83(m，1h)，1.78-1.71(m，1h)，1.55-1.42(m，2h)，1.31-1.16(m，2h)；lc/ms(esi+)m/z414(m+ch3cn)+。实例12d反式-4-[(2s，4e)-4-{[(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯和反式-4-[(2r，4e)-4-{[(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例12c(0.21g，0.564mmol)和(s)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.137g，1.128mmol)在甲苯(5ml)中的混合物用乙醇钛(iv)(0.515g，2.256mmol)处理。将混合物在90℃搅拌6小时，冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(50ml)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液的乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤并浓缩以提供标题化合物。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝8.8hz，0.5h)，7.95(d，j＝8.8hz，0.5h)，6.79(d，j＝8.8hz，1h)，6.77-6.75(m，1h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，4.06(ddd，j＝12.2，6.1，2.6hz，0.5h)，3.99(ddd，j＝12.5，6.0，2.5hz，0.5h)，3.88(dd，j＝16.8，2.6hz，0.5h)，3.55(dd，j＝17.3，2.6hz，0.5h)，3.00(dd，j＝17.3，12.6hz，0.5h)，2.71(dd，j＝16.8，12.2hz，0.5h)，2.32-2.19(m，1h)，2.11-2.01(m，3h)，1.93-1.82(m，1h)，1.72-1.64(m，1h)，1.53-1.37(m，2h)，1.34-1.14(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z490(m+h)+。实例12e反式-4-[(2s，4s)-4-{[(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例12d(274mg，0.56mmol)在乙醇(5ml)中的溶液冷却至0℃并且用nabh4(42.4mg，1.120mmol)处理。将该混合物在0℃搅拌45分钟，用ch2cl2稀释，用硅胶(大约1.5g)洗涤并浓缩。将硅胶悬浮液在硅胶柱上色谱分离(用在[9∶1ch2cl2∶乙酸乙酯]中的0％至100％[1∶1乙酸乙酯∶ch2cl2]梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(59.9mg，0.122mmol，21.76％收率)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δ7.67(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.77(ddd，j＝8.6，2.3，0.9hz，1h)，6.66(dd，j＝2.3，1.0hz，1h)，4.64(dt，j＝11.5，6.7hz，1h)，4.13(q，j＝7.1hz，2h)，3.91(ddd，j＝11.6，5.6，1.3hz，1h)，3.50(d，j＝7.9hz，1h)，2.31-2.19(m，2h)，2.06(ddt，j＝9.8，6.1，3.4hz，3h)，1.89-1.77(m，2h)，1.61(s，1h)，1.53-1.40(m，2h)，1.32-1.12(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z492(m+h)+。实例12f反式-4-[(2r，4r)-4-{[(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯如实例12e所述，由色谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(75.2mg，0.153mmol，27.3％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(dd，j＝8.5，0.7hz，1h)，6.74(dd，j＝8.6，1.2hz，1h)，6.67(d，j＝1.1hz，1h)，4.57(td，j＝11.0，6.0hz，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.94(dd，j＝10.7，5.3hz，1h)，3.27(d，j＝10.8hz，1h)，2.61(ddd，j＝13.4，5.8，1.2hz，1h)，2.24(tt，j＝12.2，3.4hz，1h)，2.10-1.99(m，3h)，1.87(d，j＝12.2hz，1h)，1.82-1.72(m，1h)，1.66-1.56(m，1h)，1.44(dtt，j＝18.1，8.6，4.3hz，2h)，1.33-1.13(m，14h)；lc/ms(esi+)m/z492(m+h)+。实例12g反式-4-[(2r，4r)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例12f(74mg，0.151mmol)在乙醇(3ml)中的溶液用在二噁烷(376μl，1.505mmol)中的4mhcl处理，在室温搅拌30分钟，用乙酸乙酯(30ml)稀释并且用饱和nahco3溶液(15ml)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200∶1∶1乙酸乙酯∶hcooh∶h2o]中的0％至100％[10∶1∶1乙酸乙酯∶hcooh∶h2o]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，用饱和nahco3溶液洗涤以去除甲酸，用盐水洗涤、干燥(mgso4)、过滤、并浓缩以提供标题化合物(52.2mg，0.135mmol，90％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44(dd，j＝8.6，0.6hz，1h)，6.78-6.74(m，1h)，6.67-6.65(m，1h)，4.17-4.06(m，3h)，3.91(ddd，j＝11.6，5.5，1.1hz，1h)，2.33-2.16(m，4h)，2.11-2.02(m，3h)，1.90-1.82(m，1h)，1.68-1.56(m，2h)，1.55-1.39(m，2h)，1.32-1.11(m，5h)；lc/ms(esi+)m/z371(m-nh3)+。实例12h反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸乙酯将实例12g(40mg，0.094mmol)和三乙胺(26.3μl，0.189mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液在0℃、在n2下用实例10e(36.9mg，0.142mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液处理。该混合物在室温搅拌1小时。将混合物用饱和nh4oh溶液(10滴)处理并且搅拌10分钟。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和1m水性hcl(10ml)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤，用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(51.7mg，0.085mmol，90％收率)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.16(dd，j＝8.2，1.7hz，1h)，7.12(d，j＝1.6hz，1h)，7.04(d，j＝8.2hz，1h)，6.99(dd，j＝8.5，0.9hz，1h)，6.71-6.68(m，1h)，6.63(dd，j＝2.2，0.9hz，1h)，5.34(d，j＝9.0hz，1h)，5.30-5.24(m，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.91(ddd，j＝11.4，5.4，1.1hz，2h)，2.28-2.19(m，2h)，2.08-1.98(m，3h)，1.84-1.78(m，1h)，1.75-1.72(m，1h)，1.69-1.66(m，1h)，1.50-1.39(m，3h)，1.27-1.08(m，7h)；lc/ms(esi+)m/z612.6(m+h)+。实例13反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸将实例12h(42.5mg，0.069mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液用甲醇(1.5ml)稀释，用1m水性naoh(约1ml)处理，在60℃加热30分钟，冷却，用1m水性hcl(3ml)酸化，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％[200∶1∶1乙酸乙酯∶hcooh∶h2o]梯度洗脱)，以提供标题化合物(37.5mg，0.064mmol，92％收率)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.19(dd，j＝8.2，1.7hz，1h)，7.15(d，j＝1.7hz，1h)，7.07(d，j＝8.2hz，1h)，7.02(dd，j＝8.5，0.9hz，1h)，6.76-6.69(m，1h)，6.66(dd，j＝2.2，0.9hz，1h)，5.38(d，j＝9.0hz，1h)，5.30(ddd，j＝11.4，5.5，1.0hz，1h)，3.95(ddd，j＝11.6，5.5，1.1hz，1h)，2.32(tt，j＝12.2，3.5hz，1h)，2.25(ddd，j＝12.8，5.9，1.2hz，1h)，2.15-2.10(m，2h)，2.07-2.02(m，1h)，1.88-1.83(m，1h)，1.79-1.69(m，2h)，1.64-1.55(m，1h)，1.53-1.42(m，3h)，1.34-1.09(m，4h)；lc/ms(esi+)m/z584(m+h)+。实例14a4-{(2r)-4-氧代-7-[(丙烷-2-基)氧基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将双(2，2，2-三氟乙氧基)钯(0.197g，0.594mmol)、(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑(0.146g，0.713mmol)、六氟磷酸铵(v)(0.581g，3.56mmol)、和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.138g，11.88mmol)装入20ml小瓶中。将混合物在二氯乙烷(5ml)中搅拌5分钟。向该悬浮液中添加7-(二氟甲氧基)-4h-色烯-4-酮(1.26g，5.94mmol)和水(0.256ml，14.19mmol)，并且用更多的二氯乙烷(5ml)洗涤小瓶的侧面。将小瓶盖上盖子，并且将混合物在60℃搅拌过夜。该反应逐渐变黑，在样品瓶侧面镀pd。将混合物通过硅胶塞和硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液。在真空中去除溶剂并将粗物料在40g硅胶盒上色谱分离(用5％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(860mg，2.469mmol，41.6％收率)。ms(apci+)m/z349.3(m+h)+。实例14b4-[(2r)-4-[(苄氧基)亚氨基]-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯向40ml小瓶中装入实例14a(577mg，1.657mmol)和吡啶(5.7ml)。添加o-苄基羟基胺盐酸盐(278mg，1.739mmol)，并且将该反应在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并且然后浓缩，并且将残余物吸到乙酸乙酯中。用饱和水性nh4cl、1mhcl、和盐水洗涤该混合物。浓缩有机层并将残余物(2.1mg)溶解在乙酸乙酯中，然后滴加5ml庚烷。通过过滤收集得到的白色固体并用庚烷洗涤。在真空下干燥固体，以得到标题化合物(430.7mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.03-7.96(m，2h)，7.89-7.82(m，1h)，7.47-7.39(m，2h)，7.35-7.18(m，5h)，6.71-6.60(m，2h)，6.44(t，j＝73.5hz，1h)，，5.14(d，j＝1.2hz，2h)，5.06(dd，j＝12.2，3.2hz，1h)，3.90-3.83(m，3h)，3.43(ddd，j＝17.4，3.3，1.0hz，1h)，2.62(ddd，j＝17.3，12.2，1.1hz，1h)。实例14c4-[(2r，4r)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐向50-mlparr反应器中装入甲基实例14b(1.55g，3.42mmol)和氧化铂(iv)(0.124g，0.305mmol)。将固体悬浮于甲醇(23ml)和2，2，2-三氟乙酸(2.62ml，34.2mmol)中。将反应器密封并用氩气(60psig，4x)吹扫，然后用h2(100psig，4x)吹扫。将反应器加压至150psig的h2，加温至50℃并搅拌6小时。将混合物冷却至23℃并且然后小心地排出反应器中的压力。然后用氩气(60psig，3x)吹扫反应器的内容物。过滤浆液以除去催化剂，用乙酸乙酯(2x30ml)冲洗，并用10wt％水性k3po4(18ml，3x)洗涤，然后浓缩(约12ml)。添加环戊基甲醚(3.42ml，13.7mmol)中的4mhcl。将该混合物搅拌3小时并浓缩以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝8.0hz，2h)，6.69-6.66(m，2h)，6.55(m，2h)，6.47(brs，1h)，6.29(s，0.3h)，4.06-4.01(m，2h)，3.97-3.89(m，2h)，3.70(s，3h)，3.68(s，3h)，2.32-2.06(m，10h)，1.88-1.38(m，22h)，1.30-1.11(m，4h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ176.3，175.6，155.7，151.0，127.8，124.8，116.0(t，j＝257hz)，111.4，107.3，79.8，79.1，51.5，47.0，46.9，43.2，41.5，41.1，39.6，36.4，28.6，27.4，27.0，26.5，24.9，24.7.19fnmr(376mhz，cdcl3)δ-76.0，-80.7。实例14d顺式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯将实例14c(0.50g，1.407mmol)与乙酸乙酯(5ml)中的2-(3h-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸酯(v)(0.59g，1.548mmol)和1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酸(0.36g，1.477mmol)混合并冷却至0℃。添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.86ml，4.92mmol)并将该混合物在0℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并且然后用5％碳酸氢钠溶液(2.5ml)洗涤并浓缩。将残余物通过制备型hplc在chiralpakicsfc柱(30x25mm，5um)上纯化，并用93％己烷∶7％乙醇的等度混合物以流速30ml/min洗脱以提供标题化合物(100mg，0.172mmol，12％收率)，为第一洗脱异构体。1hnmr(700mhz，dmso-d6)δ7.44(d，j＝1.7hz，1h)，7.35(d，j＝8.3hz，1h)，7.28-7.22(m，2h)，7.18(t，j＝74.3，1h)，7.02(dd，j＝8.5，1.1hz，1h)，6.67(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.53(d，j＝2.5hz，1h)，5.20-5.12(m，1h)，4.03(ddd，j＝11.8，5.9，1.6hz，1h)，3.64(s，3h)，2.67(p，j＝4.4hz，1h)，2.02(ddd，j＝13.8，9.1，4.3hz，2h)，1.86(ddd，j＝12.9，6.0，1.7hz，1h)，1.78-1.66(m，2h)，1.64-1.49(m，6h)，1.39(ddd，j＝9.9，6.7，3.6hz，1h)，1.35-1.28(m，2h)，1.14-1.00(m，2h)。实例14e反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯如实施例14d所述，由色谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(65mg，0.112mmol，8％收率)。1hnmr(700mhz，dmso-d6)δ7.44(d，j＝1.7hz，1h)，7.35(d，j＝8.3hz，1h)，7.28-7.22(m，2h)，7.18(t，j＝74.2hz，1h)，7.02(dd，j＝8.5，1.1hz，1h)，6.68(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.55(d，j＝2.5hz，1h)，5.21-5.13(m，1h)，4.06-3.96(m，1h)，2.29(tt，j＝12.1，3.6hz，1h)，1.94(dd，j＝30.1，12.3hz，3h)，1.90-1.84(m，1h)，1.81(t，j＝12.0hz，1h)，1.79-1.72(m，1h)，1.53(dtd，j＝19.7，7.2，6.6，3.5hz，2h)，1.42-1.32(m，3h)，1.24-1.12(m，3h)，1.10(ddd，j＝9.9，6.6，3.2hz，1h)，1.05(ddd，j＝10.8，7.1，3.9hz，1h)。实例15a顺式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸将实例14d(30mg，0.052mmol)在乙腈(0.06ml)和甲醇(0.24ml)中的溶液用lioh(10.0mg，0.238mmol)在水(0.06ml)中的溶液处理。将该混合物在45℃加热4小时，然后冷却，随后添加水(0.25ml)并用乙酸异丙酯(0.4ml)萃取。将乙酸异丙酯层用1n水性hcl(0.25ml)洗涤两次，用水(0.25ml)、和盐水(0.25ml)洗涤。然后将乙酸异丙酯溶液浓缩以提供标题化合物(27mg，0.048mmol，92％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.12(s，1h)，7.42(d，j＝1.7hz，1h)，7.32(d，j＝8.3hz，1h)，7.28-7.20(m，2h)，7.16(s，1h)，6.99(dd，j＝8.5，1.1hz，1h)，6.65(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.50(d，j＝2.5hz，1h)，5.14(dt，j＝10.1，7.8hz，1h)，4.01(ddd，j＝11.3，5.8，1.8hz，1h)，2.06-1.97(m，2h)，1.87-1.62(m，3h)，1.61-1.40(m，5h)，1.41-1.24(m，4h)，1.03(dddd，j＝22.5，16.2，9.6，3.2hz，3h)。实例15b反式-4-[(2r，4r)-4-{[1-(2，2-二氟-2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸将实例14e(25mg，0.043mmol)在乙腈(0.05ml)和甲醇(0.2ml)中的溶液用lioh(8.3mg，0.198mmol)在水(0.05ml)中的溶液处理。将该混合物在45℃加热2小时，然后冷却，随后添加水(0.25ml)并用乙酸异丙酯(0.4ml)萃取。将乙酸异丙酯层用1n水性hcl(0.25ml)洗涤两次，用水(0.25ml)、和盐水(0.25ml)洗涤。然后将乙酸异丙酯溶液浓缩以提供标题化合物(19mg，0.034mmol，78％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.41(d，j＝1.8hz，1h)，7.34(d，j＝1.5hz，1h)，7.32(s，1h)，7.27-7.19(m，2h)，7.18-7.14(m，1h)，7.03-6.93(m，1h)，6.65(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.52(d，j＝2.5hz，1h)，5.14(td，j＝10.4，6.5hz，1h)，3.98(ddd，j＝11.3，5.4，2.0hz，1h)，2.19-2.06(m，1h)，1.95-1.66(m，6h)，1.49(ddd，j＝9.7，6.2，2.9hz，2h)，1.41-1.24(m，4h)，1.15-0.94(m，5h)。实例16n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-甲酰胺将2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基色满-4-胺和二异丙基乙胺(于n，n-二甲基乙酰胺中分别为0.17m和0.47m，300μl，0.051mmol2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基色满-4-胺(1.0当量)和0.14mmol二异丙基乙胺(3.0当量))、3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸(于n，n-二甲基乙酰胺中0.40m，190μl，0.076mmol，1.5当量)、和hatu(于n，n-二甲基乙酰胺中0.20m，300μl，0.06mmol，1.2当量)的储备溶液从各自的源小瓶中吸出，通过全氟烷氧基混合管(内径0.2mm)混合，并加载到注射环路中。将反应区段注入设定在100℃的流动反应器(hastelloy线圈，内径0.75mm，内部体积1.8ml)中，并且以180μlmin-1(10分钟停留时间)通过反应器。离开反应器后，将反应混合物直接加载到注射环路中并使用制备型lc纯化(tfa方法，在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上通过制备型hplc纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5min5％a，0.5-6.5min线性梯度5％-100％a，6.5-8.5min100％a，8.5-9.0min线性梯度100％-5％a，9.0-10min5％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.77-7.70(m，1h)，7.45-7.25(m，4h)，7.02-6.93(m，3h)，6.56(d，j＝8.5hz，1h)，6.40-6.28(m，2h)，5.25-5.07(m，2h)，3.77(s，6h)，3.68(s，3h)，3.51-3.33(m，2h)，3.11-2.91(m，2h)，2.14-1.93(m，2h)；ms(apci+)m/z510.1(m+h)+。实例171-(3，4-二氟苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]环丁烷-1-甲酰胺根据实例16中描述的程序制备实例17，用1-(3，4-二氟苯基)环丁烷甲酸(cas633317-58-5)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.54-7.46(m，1h)，7.39-7.26(m，2h)，7.22-7.05(m，1h)，7.03-6.88(m，3h)，6.66(d，j＝8.1hz，1h)，6.37(d，j＝8.1hz，2h)，5.22(td，j＝9.8，8.8，6.1hz，1h)，5.12(dd，j＝10.9，2.8hz，1h)，3.78(s，6h)，3.69(s，3h)，2.85-2.65(m，2h)，2.46-2.29(m，2h)，2.15-1.97(m，2h)，1.94-1.73(m，2h).ms(apci+)m/z510.1(m+h)+。实例182-(4-氯苯氧基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙酰胺根据实例16中描述的程序制备实例18，用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸(cas882-09-7)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.33-7.23(m，2h)，7.06-6.85(m，6h)，6.46(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.38(d，j＝2.6hz，1h)，5.35-5.23(m，1h)，5.21-5.11(m，1h)，3.80-3.74(m，6h)，3.71(s，3h)，2.24-2.12(m，2h)，1.53(s，3h)，1.47(s，3h).ms(apci+)m/z512.1(m+h)+。实例19n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-1-(3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺根据实例16中描述的程序制备实例19，用1-(3-氟苯基)环丙烷甲酸(cas248588-33-2)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.40-7.30(m，1h)，7.20(dt，j＝7.7，1.3hz，1h)，7.13(dt，j＝10.3，2.2hz，1h)，7.07-6.87(m，5h)，6.78(d，j＝8.6hz，1h)，6.48(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.35(d，j＝2.6hz，1h)，5.30-5.18(m，1h)，5.12(dd，j＝11.3，2.3hz，1h)，3.80-3.74(m，6h)，3.70(s，3h)，2.21-2.11(m，1h)，2.10-1.98(m，1h)，1.53-1.44(m，1h)，1.43-1.33(m，1h)，1.14-0.98(m，2h).ms(apci+)m/z478.1(m+h)+。实例20n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-1-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺根据实例16中描述的程序制备实例20，用1-(4-氟苯基)环丙烷甲酸(cas773100-29-1)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.45-7.34(m，2h)，7.15-7.03(m，2h)，7.02-6.86(m，4h)，6.48(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.35(d，j＝2.5hz，1h)，5.22(dd，j＝10.9，6.1hz，1h)，5.12(dd，j＝11.1，2.2hz，1h)，3.80-3.74(m，6h)，3.70(s，3h)，2.21-2.10(m，1h)，2.10-1.96(m，1h)，1.53-1.43(m，1h)，1.42-1.32(m，1h)，1.09-0.94(m，2h).ms(apci+)m/z478.1(m+h)+。实例211-(4-氯苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]环丙烷-1-甲酰胺根据实例16中描述的程序制备实例21，用1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(cas72934-37-3)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.55-7.29(m，4h)，7.08-6.86(m，4h)，6.48(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.35(d，j＝2.6hz，1h)，5.23(dd，j＝10.9，6.2hz，1h)，5.12(dd，j＝11.1，2.3hz，1h)，3.83-3.74(m，6h)，3.70(s，3h)，2.21-1.92(m，2h)，1.60-1.44(m，1h)，1.44-1.25(m，1h)，1.10-0.93(m，2h).ms(apci+)m/z494.1(m+h)+。实例222-(4-氯苯基)-n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙酰胺根据实例16中描述的程序制备实例22，用2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸(cas6258-30-6)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.41-7.30(m，4h)，7.16-7.08(m，1h)，7.03-6.94(m，3h)，6.87-6.80(m，1h)，6.44(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.35(d，j＝2.6hz，1h)，5.32-5.21(m，1h)，5.13(dd，j＝11.0，2.6hz，1h)，3.78(s，6h)，3.70(s，3h)，2.18-1.99(m，2h)，1.53-1.46(m，6h).ms(apci+)m/z496.1(m+h)+。实例23n-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]-2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺根据实例16中描述的程序制备实例23，用2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(cas2955-46-6)代替3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.32-7.23(m，2h)，7.02-6.79(m，7h)，6.42(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.35(d，j＝2.6hz，1h)，5.31-5.19(m，1h)，5.13(dd，j＝11.0，2.5hz，1h)，3.80-3.75(m，6h)，3.74(s，3h)，3.69(s，3h)，2.18-1.98(m，2h)，1.51-1.44(m，6h).ms(apci+)m/z492.4(m+h)+。实例243-{(2r，4s)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例24a3-[(2r)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将双(2，2，2-三氟乙酰氧基)钯(0.377g，1.135mmol)[cas42196-31-6]、(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑(0.278g，1.362mmol)[cas117408-98-7]、六氟磷酸铵(v)(1.110g，6.81mmol)[cas16941-11-0]和(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(4.09g，22.71mmol)[cas99769-19-4]装入20ml小瓶中，在二氯乙烷(5ml)中搅拌5分钟，且观察到淡黄色。向该悬浮液中添加7-甲氧基-4h-色烯-4-酮(2g，11.35mmol)[ak104798]和水(0.256ml，14.19mmol)，并且用更多的二氯乙烷(5ml)洗涤小瓶的侧面。将小瓶盖上盖子，并且将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物通过硅胶塞和硅藻土过滤并用dcm洗涤，得到红色溶液。在真空中除去溶剂并将粗物料通过色谱在40g硅胶盒上纯化，用5％-50％梯度中的乙酸乙酯/庚烷洗脱，以给出标题化合物(900mg，25.4％)并回收sm中的一些。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.13(t，j＝1.8hz，1h)，7.96(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.82(dt，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.72(dd，j＝8.4，0.7hz，1h)，7.59(t，j＝7.7hz，1h)，6.71-6.63(m，2h)，5.75(dd，j＝13.0，2.9hz，1h)，3.86(s，3h)，3.81(s，3h)，3.15(dd，j＝16.8，13.0hz，1h)，2.78(dd，j＝16.8，3.0hz，1h)；ms(esi+)m/z＝208(m+h)+。实例24b3-[(2r，4z)-4-(肟基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将甲醇(10ml)中的实例24a(554mg，1.774mmol)、羟胺、盐酸(247mg，3.55mmol)和无水乙酸钠(291mg，3.55mmol)在60℃搅拌过夜。在压力下除去溶剂，将残余物用水洗涤、过滤并干燥，得到标题化合物(537mg，92％)，为白色固体。htp-tfa(apci+)328(m+1)+。实例24c3-[(2r)-4-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯，氢氯酸向25ml压力瓶中的实例24b(536mg，1.637mmol)和乙酸(6ml)中添加5％pt/c湿润物rd0585(120mg，0.25mmol)。将混合物在30psi和环境温度搅拌40小时。将溶剂在压力下去除并将残余物溶于叔丁基乙基醚中。向混合物中添加在二噁烷中的4mhcl(1ml)。将混合物在环境温度搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的白色固体并干燥，以得到标题化合物(462mg，81％)。htp-tfa/(apci+)297(m-nh2)+。实例24d3-{(2r，4s)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯和实例24e3-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯向n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(53.3mg，0.274mmol)中添加hatu(139mg，0.366mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后添加实例24c(80mg，0.229mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.120ml，0.686mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95-10％a)。将收集的级分浓缩并将残余物通过色谱纯化(用庚烷中的5％-20％叔丁基甲基醚洗脱)。获得实例24d，为第一洗脱异构体。(28mg，25.01％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.09-8.00(m，2h)，7.58-7.45(m，2h)，7.37-7.30(m，2h)，7.03(d，j＝8.5hz，1h)，6.98-6.91(m，2h)，6.53(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.46(d，j＝2.5hz，1h)，5.49(d，j＝6.8hz，1h)，5.00(dt，j＝6.8，3.0hz，1h)，4.71(dd，j＝11.7，2.0hz，1h)，3.98(s，3h)，3.82(s，3h)，3.78(d，j＝1.1hz，3h)，2.33(dt，j＝14.2，2.3hz，1h)，2.17-2.05(m，1h)，1.62(s，3h)，1.59(s，3h)；ms(esi+)∶m/z＝489.8(m+h)；该化合物的分析性手性sfc分析(柱：chiralceloj-h，用5％-30％甲醇：co2经10分钟洗脱，3ml/min，150巴)在3.77分钟处显示单峰。获得实例24e(35mg，31.3％)，为第二洗脱异构体。手性sfc在5.047min处显示单峰。htp-tfa/(apci+)490(m+1)+。实例24f3-{(2r，4s)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将在甲醇(1ml)和6n氢氧化锂(0.25ml)中的实例24d(25mg，0.051mmol)在环境温度搅拌2小时，lc/ms显示反应完成。通过添加2nhcl将该混合物的ph调节至约1。将混合物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(22mg，91％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(s，2h)，7.00(d，j＝147.5hz，7h)，6.35(s，2h)，5.49(s，1h)，4.86(s，1h)，4.52(s，1h)，3.71(s，3h)，3.55(d，j＝45.6hz，3h)，2.45-1.92(m，2h)，1.92-0.98(m，6h)；ms(esi-)m/z＝474.2(m-h)-。实例253-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例24f中描述的程序制备实例25(27.5mg，88％)，用实例24e代替实例24d。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.20(s，1h)，8.14-8.05(m，1h)，7.62(dd，j＝24.4，7.7hz，1h)，7.50(q，j＝7.5hz，1h)，7.30(t，j＝4.3hz，2h)，6.97-6.82(m，3h)，6.57-6.41(m，2h)，5.55-5.40(m，1h)，5.33-5.19(m，1h)，4.69(s，1h)，3.80(d，j＝6.0hz，3h)，3.76(d，j＝2.1hz，3h)，2.60-2.51(m，1h)，2.38-2.05(m，1h)，1.63(d，j＝15.2hz，3h)，1.58(s，3h)；ms(esi-)m/z＝474.2(m-h)-。实例263-[(2r，4r)-4-{[(2r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例26a2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸甲酯向2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸(1.033g，6.29mmol)(oakwood，cas1914-60-9)在二乙醚(31.5ml)中的溶液里滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(3.15ml，6.29mmol)。将反应在室温搅拌30分钟。去除溶剂并使用40g硅胶盒纯化粗物料(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.562g，3.15mmol，50.1％收率)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.21(dq，j＝7.3，1.3hz，1h)，7.12(td，j＝7.6，1.2hz，1h)，6.89-6.80(m，2h)，5.33(dd，j＝10.8，6.1hz，1h)，3.69(s，3h)，3.62-3.50(m，1h)，3.27(dd，j＝16.1，6.1hz，1h)。实例26b2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸甲酯向实例26a(0.562g，3.15mmol)在四氢呋喃(15.77ml)中的溶液(于干冰/丙酮浴中冷却的)中添加在四氢呋喃中的1m双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(4.73ml，4.73mmol)，然后滴加甲基碘(0.296ml，4.73mmol)。使反应升温至室温过夜，然后用150ml乙酸乙酯稀释并用饱和水性氯化铵淬灭。将水层去除，并用水和盐水洗涤有机物。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗物料在40g硅胶盒上进行色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，以提供标题化合物(166mg，0.777mmol，24.64％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.16(dd，j＝7.3，1.3hz，1h)，7.08(td，j＝7.7，1.2hz，1h)，6.82(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.77(d，j＝8.0hz，1h)，3.65(s，3h)，3.50(d，j＝16.2hz，1h)，3.15(d，j＝16.2hz，1h)，1.58(s，3h)。实例26c5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸甲酯向实例26b(166mg，0.864mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(864μl)中的溶液里添加n-氯代琥珀酰亚胺(115mg，0.864mmol)并将该反应在60℃搅拌3小时。然后将该混合物用50ml乙酸乙酯稀释并用4ml水淬灭，用2x4ml水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。在真空中去除溶剂并在24g硅胶盒上纯化粗物料(用1％-40％叔丁基甲基醚/庚烷梯度洗脱，经20分钟)，以提供标题化合物(156mg，0.688mmol，80％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.29-7.23(m，1h)，7.16(dd，j＝8.5，2.3hz，1h)，6.83(d，j＝8.5hz，1h)，3.69(s，3h)，3.55(d，j＝16.6hz，1h)，3.21(d，j＝16.6hz，1h)，1.62(s，3h)。实例26d(s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸和实例26e(r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸向实例26c(202mg，0.891mmol)在四氢呋喃(1188μl)和水(594μl)中的溶液里添加氢氧化锂(64.0mg，2.67mmol)。将该反应在45℃搅拌3小时。在氮气流下减少溶剂，并通过添加2.75ml的1n水性hcl使反应呈酸性。在氮气流下减少溶剂。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95-10％a)。将由此获得的(s)和(r)对映异构体的混合物使用chiralpakic柱(21×250mm，5微米)通过手性超临界流体色谱分离(用在co2中的15％2-丙醇(0.1％二乙胺)洗脱，流速为70ml/分钟，在100巴和环境温度)。得到(s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸的二乙胺盐(18mg，0.085mmol)，为第一洗脱异构体(18mg，0.085mmol)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.13(d，j＝2.2hz，1h)，7.03(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，6.66(d，j＝8.4hz，1h)，3.46(d，j＝16.3hz，1h)，2.92(d，j＝16.3hz，1h)，2.82(q，j＝7.3hz，4h)，1.44(s，3h)，1.10(t，j＝7.2hz，6h).得到(r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酸的二乙胺盐(18mg，0.085mmol)，为第二洗脱异构体：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.18(d，j＝2.2hz，1h)，7.08(dd，j＝8.5，2.3hz，1h)，6.71(d，j＝8.5hz，1h)，3.49(d，j＝16.3hz，1h)，2.98(d，j＝16.3hz，1h)，2.87(q，j＝7.2hz，4h)，1.49(s，3h)，1.14(t，j＝7.2hz，6h).通过第一洗脱异构体实例26d的x射线衍射研究证实了绝对立体化学。实例26f3-[(2r，4r)-4-氨基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯盐酸化物根据实例8a-8c中描述的程序制备标题化合物，用4h-色烯-4-酮替代7-甲氧基-4h-色烯-4-酮。实例26g3-[(2r，4r)-4-{[(2r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯向n，n-二甲基甲酰胺(0.3ml)中的实例26e(18mg，0.085mmol)中添加hatu(41.8mg，0.110mmol)。将该混合物在环境温度搅拌5分钟，然后添加实例26f(27.1mg，0.085mmol)并滴加三乙胺(0.047ml，0.339mmol)持续30分钟。减少溶剂的体积并将混合物用饱和水性碳酸氢钠淬灭，去除水层，将得到的油溶解于二氯甲烷中并在4g硅胶盒上纯化(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(25mg，0.052mmol，61.8％收率)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.49(d，j＝9.1hz，1h)，8.03(t，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.70(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.24(d，j＝2.2hz，1h)，7.20(td，j＝7.7，1.6hz，1h)，7.14-7.09(m，2h)，6.97(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，6.88(dd，j＝8.1，1.2hz，1h)，6.79(d，j＝8.5hz，1h)，5.46-5.36(m，2h)，3.86(s，3h)，3.50(d，j＝16.6hz，1h)，3.16(d，j＝16.5hz，1h)，2.19(dt，j＝12.8，11.5hz，1h)，2.07(ddd，j＝13.0，6.2，2.0hz，1h)，1.67(s，3h)；ms(esi+)m/z478(m+h)+。实例26h3-[(2r，4r)-4-{[(2r)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例26g(25mg，0.052mmol)在四氢呋喃(174μl)和水(87μl)中的悬浮液中添加氢氧化锂(2.5mg，0.104mmol)。将反应在室温搅拌4小时。在氮气流下去除溶剂并将该反应用10滴1n水性hcl淬灭，并将该粗物料直接在4g硅胶盒上用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度进行色谱分离，得到标题化合物(10mg，0.022mmol，41.2％收率)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.49(d，j＝9.1hz，1h)，8.02(t，j＝1.8hz，1h)，7.89(d，j＝7.7hz，1h)，7.64(d，j＝7.7hz，1h)，7.50(t，j＝7.7hz，1h)，7.24(d，j＝2.3hz，1h)，7.22-7.15(m，1h)，7.16-7.08(m，2h)，6.96(t，j＝7.3hz，1h)，6.88(d，j＝8.1hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，5.45-5.36(m，2h)，3.51(d，j＝16.5hz，1h)，3.16(d，j＝16.5hz，1h)，2.20(q，j＝12.0hz，1h)，2.06(ddd，j＝13.0，6.1，2.0hz，1h)，1.99(s，1h)，1.67(s，3h)；ms(esi+)m/z464(m+h)+。实例273-[(2r，4r)-4-{[(2s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例27a3-[(2r，4r)-4-{[(2s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯向n，n-二甲基甲酰胺(0.3ml)中的实例26d(18mg，0.085mmol)中添加hatu(41.8mg，0.110mmol)。将该混合物在环境温度搅拌5分钟，然后添加实例26f(27.1mg，0.085mmol)并滴加三乙胺(0.047ml，0.339mmol)。30分钟后，减少溶剂的体积并将混合物用饱和水性碳酸氢钠淬灭，去除水层，将得到的油溶解于二氯甲烷中并在4g硅胶盒上纯化(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(24mg，0.050mmol，59.3％收率)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.40(d，j＝9.1hz，1h)，8.07(t，j＝1.7hz，1h)，7.94(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.73(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.58(t，j＝7.7hz，1h)，7.31(dd，j＝2.3，1.2hz，1h)，7.16(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，7.11(td，j＝7.7，1.8hz，1h)，6.83(dd，j＝8.2，1.1hz，1h)，6.79(d，j＝8.5hz，1h)，6.77-6.68(m，2h)，5.46-5.35(m，2h)，3.87(s，3h)，3.62(d，j＝16.4hz，1h)，3.18(d，j＝16.4hz，1h)，2.30(dt，j＝12.9，11.5hz，1h)，2.19(ddd，j＝12.9，6.3，2.1hz，1h)，1.59(s，3h)；ms(esi+)m/z478(m+h)+。实例27b3-[(2r，4r)-4-{[(2s)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例27a(24mg，0.050mmol)在四氢呋喃(167μl)和水(84μl)中的悬浮液中加入氢氧化锂(2.8mg，0.117mmol)。将该反应在室温搅拌。2小时后，添加更多的氢氧化锂(2.8mg，0.117mmol)并将该反应在环境温度搅拌过夜。用9滴1n水性hcl淬灭该反应，并在氮气流下去除溶剂。将该粗物料直接在4g硅胶盒上进行色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱)，得到标题化合物(12mg，0.026mmol，51.5％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.02(s，1h)，8.40(d，j＝9.1hz，1h)，8.06(t，j＝1.7hz，1h)，7.93(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.70(d，j＝7.8hz，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.33(d，j＝2.3hz，1h)，7.17(dd，j＝8.3，2.1hz，1h)，7.15-7.08(m，1h)，6.85-6.69(m，4h)，5.41(td，j＝10.3，9.1，3.0hz，2h)，3.63(d，j＝16.5hz，1h)，3.19(d，j＝16.5hz，1h)，2.37-2.25(m，1h)，2.24-2.16(m，1h)，1.60(s，3h).ms(esi+)m/z464(m+h)+。实例283-[(2r，4r)-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯实例28a(r)-甲基5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸酯和实例28b(s)-甲基5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸酯将5-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸甲酯(4.7g，22.79mmol)溶解于四氢呋喃(45.6ml)中，并将该溶液在干冰-丙酮浴中冷却至＜-70℃。滴加叔丁醇钾(1m，27.3ml，27.3mmol)在四氢呋喃中的溶液，保持温度＜-65℃，并将该反应在相同温度搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(1.995ml，31.9mmol)，将烧瓶从浴中取出并在室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵淬灭反应混合物，并分离各层。用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、和盐水洗涤有机层。将萃取物经硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过快速色谱纯化得到的残余物，用220g硅胶柱上的100∶0至70∶30庚烷∶乙酸乙酯洗脱。浓缩收集的级分，并使用手性色谱(whelk-os，s，柱，21x250mmid，5微米，样品浓度100mg/ml，在甲醇中)分离所得的外消旋混合物。流速：49ml/minco2，21ml/min改性剂(甲醇)，烘箱温度40℃)，得到作为第一洗脱液的实例28a(1.4g)，和作为第二洗脱液的实例28b(1.5g)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm7.23-7.15(m，1h)，6.78-6.70(m，2h)，3.78(s，3h)，3.65(s，3h)，3.10-2.96(m，1h)，2.89(ddd，j＝15.8，8.6，4.6hz，1h)，2.72(ddd，j＝13.0，8.5，4.6hz，1h)，1.94(ddd，j＝12.8，8.6，7.4hz，1h)，1.52(s，3h).m/z237.9(m+nh3)+。实例28c(r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例28a(1.4g，6.36mmol)溶解于四氢呋喃(31.8ml)中，并添加三甲基硅醇钾(2.446g，19.07mmol)。将得到的黄色溶液在60℃、在密封的20-ml闪烁瓶中加热45分钟，此时lc/ms表明原料完全消耗。将该反应冷却至室温，用3ml水稀释，并用甲基叔丁基醚(3×2ml)萃取。将水层用6mhcl酸化至ph＝2，并将该产物萃取到二氯甲烷(3×3ml)中。将合并的二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥、过滤、并浓缩，得到标题化合物(1.275g，97％)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm7.29-7.10(m，1h)，6.75(d，j＝7.4hz，2h)，3.78(s，3h)，3.05(dt，j＝16.0，8.1hz，1h)，2.88(ddd，j＝15.9，8.6，4.1hz，1h)，2.71(ddd，j＝12.8，8.4，4.2hz，1h)，2.01-1.90(m，1h)，1.53(s，3h).m/z224.0(m+nh3)+.通过x射线分析确认绝对立体化学。实例28d3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在室温，向在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的实例28c(70mg，0.339mmol)中添加hatu(181mg，0.475mmol)。将该溶液搅拌15分钟并添加实例26f(109mg，0.339mmol)，然后添加三乙胺(0.142ml，1.018mmol)。将该混合物在环境温度搅拌5小时。添加水(4ml)，过滤得到的棕色沉淀，将其通过快速色谱(12g盒，5％-50％乙酸乙酯/庚烷，经20分钟)纯化以提供标题化合物(112mg，0.238mmol，70.0％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(t，j＝1.7hz，1h)，7.94(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.72(dt，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.58(q，j＝8.5，7.7hz，2h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，7.17-7.10(m，1h)，6.91-6.81(m，3h)，6.78(d，j＝2.4hz，1h)，6.71(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，5.45-5.34(m，2h)，3.86(s，3h)，3.71(s，3h)，2.96-2.77(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.14(td，j＝8.0，2.2hz，2h)，1.88(ddd，j＝12.6，8.4，7.1hz，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi+)m/z472(m+h)+。实例293-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在室温，向在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的实例28c(70mg，0.339mmol)中添加hatu(181mg，0.475mmol)。将该溶液搅拌15分钟并添加实例8c(119mg，0.339mmol)，然后添加三乙胺(0.142ml，1.018mmol)。将该混合物在环境温度搅拌5小时。添加水(10ml)，过滤得到的棕色沉淀，将其通过快速色谱(12g盒，5％-60％乙酸乙酯/庚烷，经20分钟)纯化以提供标题化合物(156mg，0.311mmol，92％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06(t，j＝1.5hz，1h)，7.95(dt，j＝7.9，1.4hz，1h)，7.75-7.70(m，1h)，7.57(t，j＝7.7hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，6.81-6.76(m，2h)，6.72(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.46(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.43(d，j＝2.5hz，1h)，5.39(dd，j＝9.2，4.3hz，1h)，5.32(q，j＝8.9hz，1h)，3.87(s，3h)，3.72(s，3h)，3.70(s，3h)，2.97-2.77(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.1，8.3，5.0hz，1h)，2.16-2.07(m，2h)，1.93-1.83(m，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi+)m/z502(m+h)+。实例303-[(2r，4r)-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯实例30a(s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸根据实例28c制备实例30a，用实例28b代替实例28a。实例30b3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在室温，向在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的实例30a(70mg，0.339mmol)中添加hatu(181mg，0.475mmol)。将该溶液搅拌15分钟并添加实例26f(109mg，0.339mmol)，然后添加三乙胺(0.142ml，1.018mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。添加水(4ml)，过滤得到的棕色沉淀，将其通过快速色谱(12g盒，5％-50％乙酸乙酯/庚烷，经20分钟)纯化以提供标题化合物(125mg，0.265mmol，78％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04(t，j＝1.8hz，1h)，7.93(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.71(dt，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.62-7.53(m，2h)，7.23(d，j＝8.3hz，1h)，7.18-7.11(m，1h)，7.06(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，6.90(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，6.84(dd，j＝8.2，1.2hz，1h)，6.76(d，j＝2.4hz，1h)，6.71(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，5.44-5.35(m，2h)，3.86(s，3h)，3.69(s，3h)，2.96-2.76(m，2h)，2.62(ddd，j＝12.5，8.5，5.5hz，1h)，2.20-2.02(m，2h)，1.87(ddd，j＝12.5，8.4，6.5hz，1h)，1.43(s，3h)；ms(esi+)m/z472(m+h)+。实例313-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯在室温，向在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的实例30a(70mg，0.339mmol)中添加hatu(181mg，0.475mmol)。将该溶液搅拌15分钟并添加实例8c(119mg，0.339mmol)，然后添加三乙胺(0.142ml，1.018mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。添加水(4ml)，过滤得到的棕色沉淀，将其通过快速色谱(12g盒，5％-50％乙酸乙酯/庚烷，经20分钟)纯化以提供标题化合物(152mg，0.303mmol，89％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(t，j＝1.7hz，1h)，7.94(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.71(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.57(t，j＝7.7hz，1h)，7.51(d，j＝8.9hz，1h)，7.23(d，j＝8.3hz，1h)，6.96(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.77(d，j＝2.3hz，1h)，6.71(dd，j＝8.3，2.5hz，1h)，6.52(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.44(d，j＝2.6hz，1h)，5.38(dd，j＝10.8，2.9hz，1h)，5.35-5.28(m，1h)，3.87(s，3h)，3.70(d，j＝2.1hz，6h)，2.96-2.77(m，2h)，2.62(ddd，j＝12.4，8.5，5.6hz，1h)，2.17-2.03(m，2h)，1.87(ddd，j＝12.6，8.4，6.6hz，1h)，1.43(s，3h)；ms(esi+)m/z502(m+h)+。实例323-[(2r，4r)-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例28(95mg，0.201mmol)在乙醇(1ml)中的溶液里添加3n水性氢氧化钠(0.269ml，0.806mmol)。将反应在室温搅拌16小时。用0.9ml1n水性hcl淬灭该反应，并添加2ml水，得到浅色沉淀。将沉淀物过滤并用水洗涤以提供标题化合物(86mg，0.188mmol，93％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04(s，1h)，7.92(d，j＝7.7hz，1h)，7.68(d，j＝7.7hz，1h)，7.64-7.49(m，2h)，7.26-7.10(m，2h)，6.93-6.77(m，4h)，6.73(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，5.40(td，j＝10.4，9.5，6.9hz，2h)，3.72(s，3h)，2.99-2.77(m，2h)，2.64(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.20-2.11(m，2h)，1.89(dt，j＝12.6，7.7hz，1h)，1.45(s，3h)；ms(esi+)m/z458(m+h)+。实例333-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例29(138mg，0.275mmol)在乙醇(1.3ml)中的溶液里添加3n水性氢氧化钠(0.367ml，1.101mmol)。将反应在室温搅拌16小时。用1.2ml1n水性hcl淬灭该反应，并添加2ml水，得到浅色沉淀。将沉淀物过滤并用水洗涤以提供标题化合物(128mg，0.263mmol，95％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.03(bs，1h)，8.04(s，1h)，7.92(d，j＝7.7hz，1h)，7.68(d，j＝7.7hz，1h)，7.54(t，j＝7.8hz，1h)，7.50(d，j＝8.9hz，1h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，6.81-6.76(m，2h)，6.72(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.46(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.43(d，j＝2.5hz，1h)，5.40-5.34(m，1h)，5.34-5.28(m，1h)，3.72(s，3h)，3.70(s，3h)，2.97-2.77(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.16-2.08(m，2h)，1.88(dt，j＝12.6，7.8hz，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi+)m/z488(m+h)+。实例343-[(2r，4r)-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例30b(109mg，0.231mmol)在乙醇(1.1ml)中的溶液里添加3n水性氢氧化钠(0.308ml，0.925mmol)。将反应在室温搅拌16小时。用1ml1n水性hcl淬灭该反应，并添加2ml水，得到浅色沉淀。将沉淀物过滤并用水洗涤以提供标题化合物(103mg，0.225mmol，97％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02(s，1h)，7.90(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.66(d，j＝7.7hz，1h)，7.60(d，j＝8.9hz，1h)，7.52(t，j＝7.7hz，1h)，7.23(d，j＝8.3hz，1h)，7.18-7.11(m，1h)，7.06(d，j＝7.7hz，1h)，6.90(t，j＝7.4hz，1h)，6.84(d，j＝8.1hz，1h)，6.76(d，j＝2.4hz，1h)，6.71(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，5.39(tt，j＝7.4，4.5hz，2h)，3.69(s，3h)，2.97-2.77(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.6，8.5，5.6hz，1h)，2.15(q，j＝11.9hz，1h)，2.07(ddd，j＝13.2，6.4，2.4hz，1h)，1.87(ddd，j＝12.7，8.3，6.5hz，1h)，1.43(s，3h)；ms(esi+)m/z458(m+h)+。实例353-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例31(135mg，0.269mmol)在乙醇(1.3ml)中的溶液里添加3n水性氢氧化钠(0.359ml，1.077mmol)。将反应在室温搅拌16小时。用1.1ml1n水性hcl淬灭该反应，并添加2ml水，得到浅色沉淀。将沉淀物过滤并用水洗涤以提供标题化合物(128mg，0.263mmol，98％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02(s，1h)，7.90(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.67-7.62(m，1h)，7.55-7.47(m，2h)，7.22(d，j＝8.3hz，1h)，6.94(d，j＝8.5hz，1h)，6.76(d，j＝2.4hz，1h)，6.70(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.50(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.43(d，j＝2.6hz，1h)，5.39-5.26(m，2h)，3.69(d，j＝1.7hz，6h)，2.96-2.74(m，2h)，2.62(ddd，j＝13.6，8.5，5.6hz，1h)，2.18-2.01(m，2h)，1.86(ddd，j＝12.5，8.4，6.6hz，1h)，1.42(s，3h)；ms(esi+)m/z488(m+h)+。实例363-{(2r，4r)-4-[(5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例36a5-氯-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸甲酯使用实例53a中描述的条件，用5-氯-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸代替6-氯-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸制备标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.30-7.27(m，1h)，7.22-7.21(m，1h)，7.17-7.14(m，1h)，4.03-3.99(m，1h)，3.73(s，3h)，3.12-3.03(m，1h)，2.94-2.85(m，1h)，2.50-2.30(m，2h)。实例36b5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸甲酯使用实例53b中描述的条件制备，用实例36a代替实例53a制备标题化合物，不同之处在于粗物料在没有快速色谱的情况下用于下一步骤。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.23-7.15(m，3h)，3.66(s，3h)，3.08-2.99(m，1h)，2.94-2.85(m，1h)，2.76-2.69(m，1h)，2.00-1.92(m，1h)，1.52(s，3h)。实例36c5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸使用实例53c中描述的条件制备标题化合物，使用稍微修改的条件用实例36b代替实例53b。将该反应在90℃进行2小时。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.24(s，1h)，7.21-7.15(m，2h)，3.10-3.00(m，1h)，2.94-2.86(m，1h)，2.77-2.69(m，1h)，2.02-1.93(m，1h)，1.54(s，3h)。实例36d3-{(2r，4r)-4-[(5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸向4ml小瓶中加入搅拌棒，并且添加5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸单体(21.7mg，0.10mmol)、在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)、和纯的二异丙基乙胺(35μl，3eq，0.21mmol)。添加实例8c(21.5mg，0.07mmol)在二甲基乙酰胺(0.3ml)中的溶液。允许该混合物在室温搅拌过夜。将该反应直接注射到制备型反相hplc/ms并经由反相纯化(tfa方法，通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)。将收集的级分浓缩。将残余物溶解于1ml甲醇中并添加氢氧化钾(4.0m于甲醇中，370μl，1.48mmol，25当量)。允许该混合物在50℃加热10分钟。将反应混合物在氮气流下浓缩。将残余物溶解于ch3cn(1ml)中并用二噁烷(370μl)中的4mhcl稀释。将该反应直接注射到制备型反相hplc/ms并经由反相纯化(tfa方法，通过制备型hplc在phenomenexlunac8(2)5μmaxia柱(30mm×150mm)上纯化)。使用ch3cn(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为30ml/分钟(0-0.5分钟35％a，0.5-8.0分钟线性梯度35％-100％a，8.0-9.0分钟100％a，9.0-9.1分钟线性梯度100％-35％a，9.1-10min35％a)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.12-8.02(m，1h)，7.98-7.91(m，1h)，7.74-7.64(m，2h)，7.60-7.52(m，1h)，7.41-7.18(m，3h)，7.03-6.73(m，1h)，6.62-6.36(m，2h)，5.46-5.25(m，2h)，3.71-3.70(m，3h)，3.00-2.84(m，2h)，2.66-2.57(m，1h)，2.18-2.09(m，2h)，2.01-1.90(m，1h)，1.60-1.38(m，3h).ms(apci+)m/z492.4(m+h)+。实例373-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例37，用2-(4-异丁氧基苯基)-2-甲基丙酸代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06-8.00(m，1h)，7.97-7.89(m，1h)，7.72-7.65(m，1h)，7.56(t，j＝7.7hz，1h)，7.49-7.42(m，1h)，7.30-7.21(m，2h)，6.91-6.85(m，2h)，6.80(d，j＝8.5hz，1h)，6.44(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.39(d，j＝2.5hz，1h)，5.38-5.26(m，2h)，3.71-3.66(m，5h)，2.12-2.04(m，2h)，2.03-1.90(m，1h)，1.47(s，6h)，0.99-0.92(m，6h).ms(apci+)m/z518.5(m+h)+。实例383-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例38，用2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酸代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06-8.00(m，1h)，7.97-7.89(m，1h)，7.72-7.65(m，1h)，7.56(t，j＝7.7hz，1h)，7.49-7.42(m，1h)，7.30-7.21(m，2h)，6.91-6.85(m，2h)，6.80(d，j＝8.5hz，1h)，6.44(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.39(d，j＝2.5hz，1h)，5.38-5.26(m，2h)，3.71-3.66(m，5h)，2.12-2.04(m，2h)，2.03-1.90(m，1h)，1.47(s，6h)，0.99-0.92(m，6h).ms(apci+)m/z518.5(m+h)+。实例393-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例39，用2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基丙酸代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06-8.00(m，1h)，7.98-7.90(m，1h)，7.73-7.66(m，1h)，7.56(t，j＝7.7hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，1h)，6.84-6.76(m，4h)，6.49-6.37(m，2h)，5.41-5.25(m，2h)，4.20(s，4h)，3.69(s，3h)，2.13-2.03(m，2h)，1.44(s，6h).ms(apci+)m/z504.4(m+h)+。实例403-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例40，用2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06-8.00(m，1h)，7.98-7.90(m，1h)，7.73-7.62(m，2h)，7.56(t，j＝7.7hz，1h)，7.51-7.43(m，2h)，7.33(d，j＝8.4hz，2h)，6.76(d，j＝8.3hz，1h)，6.48-6.37(m，2h)，5.39-5.28(m，2h)，3.69(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.55-1.48(m，6h).ms(apci+)m/z530.3(m+h)+。实例413-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例41，用1-(4-三氟甲氧基苯基)-环丙烷甲酸(cas1260741-41-0)代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04-7.99(m，1h)，7.97-7.89(m，1h)，7.71-7.64(m，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.52-7.44(m，2h)，7.33-7.22(m，3h)，6.97-6.89(m，1h)，6.52(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.26(m，2h)，3.70(s，3h)，2.15-2.03(m，2h)，1.54-1.45(m，1h)，1.43-1.33(m，1h)，1.13-0.98(m，2h).ms(apci+)m/528.4(m+h)+。实例423-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例42，用1-(4-氯苯基)-环丙烷甲酸(cas72934-37-3)代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04-7.98(m，1h)，7.97-7.89(m，1h)，7.71-7.63(m，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.41-7.32(m，4h)，7.17(d，j＝8.9hz，1h)，6.94(d，j＝8.4hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.37-5.25(m，2h)，3.70(s，3h)，2.18-2.03(m，2h)，1.54-1.44(m，1h)，1.41-1.31(m，1h)，1.10-0.95(m，2h).ms(apc+)m/z478.4(m+h)+。实例433-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基1苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例43，用1-(4-溴苯基)-环丙烷甲酸(cas1257213-52-7)代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04-7.98(m，1h)，7.97-7.89(m，1h)，7.67(dd，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.63-7.45(m，3h)，7.36-7.28(m，2h)，7.19(d，j＝8.8hz，1h)，6.94(d，j＝8.6hz，1h)，6.54(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.37-5.26(m，2h)，3.70(s，3h)，2.18-2.03(m，2h)，1.54-1.44(m，1h)，1.41-1.31(m，1h)，1.10-0.95(m，2h).ms(apci+)m/z522.3(m+h)+。实例443-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基1苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例44，用1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸(cas16728-01-1)代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.97(m，1h)，7.96-7.89(m，1h)，7.71-7.63(m，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.33-7.23(m，2h)，6.94(s，1h)，6.91-6.85(m，2h)，6.85-6.79(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.39(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.22(m，2h)，3.72(s，3h)，3.69(s，3h)，2.14-2.01(m，2h)，1.50-1.41(m，1h)，1.36-1.27(m，1h)，1.05-0.90(m，2h).ms(apci+)m/z474.4(m+h)+。实例453-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例36d中描述的程序制备实例45，用2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(cas882-09-7)代替5-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.37(d，j＝8.9hz，1h)，8.04(d，j＝1.7hz，1h)，7.94(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.70(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.57(t，j＝7.7hz，1h)，7.37-7.27(m，2h)，6.94(d，j＝2.3hz，1h)，6.86(d，j＝8.6hz，1h)，6.47(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.42(d，j＝2.5hz，1h)，5.35(td，j＝10.4，5.7hz，2h)，3.70(s，3h)，2.24-2.07(m，2h)，1.54(s，3h)，1.46(s，3h).ms(apci+)m/z496.4(m+h)+。实例463-[(2r，4r)-4-{[(1s)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例46a7-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7a中描述的条件制备实例46a，用可商购的7-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮代替5-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.28-7.23(m，1h)，6.87(d，j＝7.5hz，1h)，6.73(d，j＝8.2hz，1h)，4.11(dd，j＝5.1，8.5hz，1h)，3.89(s，3h)，3.21-3.12(m，1h)，2.97(ddd，j＝5.3，8.3，15.9hz，1h)，2.56-2.40(m，2h)。实例46b7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7b中描述的条件制备实例46b，用7a代替实例46a。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.26-7.21(1h，m)，6.84-6.81(1h，m)，6.74(1h，d，j＝8.2hz)，3.89(3h，s)，3.04-2.97(2h，m)，2.66(1h，ddd，j＝7.4，8.8，13.0hz)，2.24-2.17(1h，m)，1.67(3h，s)。实例46c7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸在室温，向实例46b(2.41g，12.9mmol)在1，4-二噁烷(17ml)中的搅拌溶液中添加浓硫酸(17ml，9m)。将异质混合物在120℃加热过夜。将该反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后将化合物萃取到naoh(1n溶液)中。将水层用水性hcl酸化至ph＝2，并将该产物反萃取到乙酸乙酯(2x)中。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤、并浓缩，得到标题化合物(1.73g，66％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.20(1h，dd，j＝7.8，7.8hz)，6.85(1h，d，j＝7.5hz)，6.71(1h，d，j＝8.2hz)，3.83(3h，s)，3.04-2.98(2h，m)，2.69-2.60(1h，m)，2.10-2.00(1h，m)，1.54(3h，s)。实例46d(s)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例46c(1700mg，8.25mmol)溶解于甲醇(30ml)中并通过超临界流体色谱纯化。使用ymc直链淀粉-c柱进行45次注射(在co2中，5％甲醇，以100ml/分钟的流速，在120巴和40℃)。获得标题化合物，为第二洗脱的对映异构体。通过x射线衍射研究确认手性。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.19(1h，dd，j＝7.8，7.8hz)，6.84(1h，d，j＝7.5hz)，6.70(1h，d，j＝8.2hz)，3.81(3h，s)，3.04-2.98(2h，m)，2.65-2.56(1h，m)，2.09-2.00(1h，m)，1.52(3h，s)；94.6％ee。实例46e3-[(2r，4r)-4-{[(1s)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向在二氯甲烷(2.3ml)中的实例46d(70mg，0.34mmol)和实例26f(96mg，0.34mmol)中添加hatu(194mg，0.51mmol)和二异丙基乙胺(0.178ml，0.51mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，lc/ms显示该反应完成。用二氯甲烷稀释反应混合物，并添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。将粗残余物溶解于四氢呋喃(1.5ml)和水(1.5ml)中，并添加氢氧化锂(42mg，1.0mmol)。将该反应在40℃搅拌18小时，之后lc/ms显示该反应完成。在真空下去除四氢呋喃，并将反应混合物在1n水性hcl和二氯甲烷之间分配。分离各相并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。通过反相制备型hplc在苯基-己基c18(2)10μm柱(150×21.2mm)上纯化残余物。使用甲醇和水中的0.1％甲酸(a)和0.1％甲酸(b)的梯度，流速为20ml/分钟(0-1分钟线性梯度5％-40％a，1-3.5分钟40％a，3.5-16分钟线性梯度40％-100％a，16-23.5分钟100％a)，提供第一批标题化合物，hplc纯度为86.7％。在waterssunfiretmc18柱(150x19mmid10μm)上通过反相制备型hplc进一步纯化(使用在0.1％水性甲酸中的47％乙腈的等度洗脱液洗脱，流速为20ml/分钟持续30分钟)，以提供标题化合物，hplc纯度为98.8％(41.7mg，27％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02(t，j＝1.8hz，1h)，7.90(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.65(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.51(t，j＝7.7hz，1h)，7.26-7.08(m，4h)，6.92(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，6.85-6.73(m，3h)，5.41(ddd，j＝18.4，10.8，4.2hz，2h)，3.79(s，3h)，2.91(dd，j＝8.5，6.5hz，2h)，2.38(dt，j＝12.8，8.6hz，1h)，2.17(dt，j＝13.0，11.4hz，1h)，2.07(ddd，j＝13.0，6.4，2.2hz，1h)，1.91(dt，j＝12.8，6.4hz，1h)，1.40(s，3h)。实例473-[(2r，4r)-4-{[(1s)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例47a6-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7a中描述的条件制备实例47a，用可商购的6-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮代替5-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.16(d，j＝8.3hz，1h)，6.96(d，j＝2.0hz，1h)，6.83(ddd，j＝0.7，2.5，8.3hz，1h)，4.07(ddd，j＝8.2，8.2，0.8hz，1h)，3.81(s，3h)，3.01(ddd，j＝4.2，8.7，15.6hz，1h)，2.88(ddd，j＝7.9，7.9，15.7hz，1h)，2.62-2.53(m，1h)，2.38(ddd，j＝8.3，12.8，16.9hz，1h)。实例47b6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7b中描述的条件制备实例47b，用实例47a代替实例7a。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.14(d，j＝8.3hz，1h)，6.90(d，j＝2.4hz，1h)，6.82(dd，j＝2.4，8.3hz，1h)，3.81(s，3h)，3.04-2.87(m，2h)，2.65(ddd，j＝6.4，8.3，12.8hz，1h)，2.17(ddd，j＝5.9，7.7，12.6hz，1h)，1.63(s，3h)。实例47c6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸使用实例7c中描述的条件制备实例47c，用实例47b代替实例7b。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.11(d，j＝8.2hz，1h)，6.87(d，j＝2.4hz，1h)，6.77(dd，j＝2.4，8.2hz，1h)，3.79(s，3h)，3.05-2.96(m，1h)，2.90-2.81(m，1h)，2.72(ddd，j＝4.5，8.4，12.9hz，1h)，1.97(td，j＝8.0，13.0hz，1h)，1.54(s，3h)。实例47d(s)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例47c(1300mg，6.30mmol)溶解于甲醇(25ml)中并通过超临界流体色谱纯化。使用ymc直链淀粉-c柱进行52次注射(在co2中，20％甲醇，以100ml/分钟的流速，在120巴和40℃)。获得标题化合物，为第二洗脱的对映异构体。手性是任意分配的。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.11(d，j＝8.3hz，1h)，6.87(d，j＝2.4hz，1h)，6.77(dd，j＝2.4，8.2hz，1h)，3.79(s，3h)，3.00(td，j＝7.7，15.5hz，1h)，2.90-2.81(m，1h)，2.72(ddd，j＝4.5，8.3，12.8hz，1h)，1.96(ddd，j＝7.5，8.4，12.9hz，1h)，1.54(s，3h)；98.4％ee。实例47e34(2r，4r)-4-{[(1s)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例46e中描述的条件制备标题化合物，用实例47d代替实例46d。在waterssunfiretmc18柱(150x19mmid10μm)上通过反相hplc纯化标题化合物(使用在0.1％水性甲酸中的约20％-80％乙腈梯度洗脱，流速为20ml/分钟，总运行时间为28分钟)，以给出hplc纯度为92％的第一批标题化合物，然后将其在waterssunfiretmc18柱(150x19mmid10μm)上通过反相hplc进一步纯化(使用在0.1％水性甲酸中的47％乙腈的等度洗脱液洗脱，流速为20ml/分钟)以获得hplc纯度为97.4％的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm13.04(宽单峰，1h)，8.04(s，1h)，7.92(d，j＝7.8hz，1h)，7.70-7.66(m，2h)，7.54(t，j＝7.7hz，1h)，7.19-7.08(m，3h)，6.96-6.85(m，3h)，6.72(dd，j＝2.5，8.3hz，1h)，5.47-5.38(m，2h)，3.70(s，3h)，2.90-2.76(m，2h)，2.68-2.60(m，1h)，2.22-2.06(m，2h)，1.90(ddd，j＝6.2，8.3，12.6hz，1h)，1.47(s，3h)；ms(esi)m/z458(m+h)+。实例483-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例48a(r)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸如实例47d中所述，将实例48a作为来自超临界流体色谱的第一洗脱级分分离。实例48b3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例46e中描述的条件制备实例48b，用实例48a代替实例46d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(t，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.76-7.65(m，2h)，7.54(t，j＝7.7hz，1h)，7.20-7.08(m，2h)，6.97-6.79(m，4h)，6.76(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，5.47-5.36(m，2h)，3.69(s，3h)，2.89(dt，j＝15.2，7.6hz，1h)，2.79(ddd，j＝15.3，8.3，4.9hz，1h)，2.68(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.22-2.09(m，2h)，1.88(ddd，j＝12.4，8.3，6.9hz，1h)，1.47(s，3h)；ms(esi)m/z458.1(m+h)+。实例493-{(2r，4r)-4-[2-甲基-2-(2-甲基苯基)丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸使用实例46e中描述的条件制备实例49，用2-甲基-2-(邻甲苯基)丙酸代替实例46d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01(d，j＝1.7hz，1h)，7.91(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.65(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.52(t，j＝7.7hz，1h)，7.44(d，j＝8.8hz，1h)，7.37(dd，j＝7.3，1.4hz，1h)，7.21-7.09(m，4h)，7.05(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，6.89(td，j＝7.5，1.3hz，1h)，6.82(dd，j＝8.2，1.2hz，1h)，5.47-5.35(m，2h)，2.27(s，3h)，2.12-2.03(m，2h)，1.49(d，j＝11.0hz，6h)；ms(esi)m/z430(m+h)+。实例503-[(2r，4r)-4-{[(1r)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例50a(r)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸如实例46d中所述，将实例50a作为来自超临界流体色谱的第一洗脱对映异构体分离。实例50b3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-7-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例46e中描述的条件制备实例50b，用实例50a代替实例46d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(t，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.69(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.54(t，j＝7.7hz，1h)，7.46(d，j＝8.9hz，1h)，7.16(td，j＝7.7，1.8hz，3h)，6.93(td，j＝7.5，1.2hz，1h)，6.88-6.78(m，2h)，6.77(d，j＝8.1hz，1h)，5.43(ddd，j＝13.2，9.8，4.8hz，2h)，3.71(s，3h)，2.92(dd，j＝8.2，6.6hz，2h)，2.45(dt，j＝12.5，8.1hz，1h)，2.25-2.05(m，2h)，1.93(dt，j＝12.7，6.5hz，1h)，1.41(s，3h)；ms(esi)m/z458(m+h)+。实例513-[(2r，4r)-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例55e中描述的条件制备标题化合物，用2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸代替实例55d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03(t，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.77(d，j＝8.8hz，1h)，7.73-7.63(m，3h)，7.62-7.49(m，3h)，7.13(td，j＝7.7，1.6hz，1h)，6.91(dt，j＝7.9，1.5hz，1h)，6.87-6.78(m，2h)，5.42(td，j＝11.2，3.1hz，2h)，2.18-2.09(m，1h)，2.07(dt，j＝13.0，10.1hz，1h)，1.54(d，j＝1.5hz，6h)；ms(esi-)m/z458(m-h)-。实例523-{(2r，4r)-4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸使用实例55e中描述的条件制备实例52，用2-(2，4-二氯苯基)-2-甲基丙酸代替实例55d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm13.10(brs，1h)，8.02(t，j＝1.7hz，1h)，7.92(td，j＝1.4，7.7hz，1h)，7.65(d，j＝7.8hz，1h)，7.59(d，j＝8.9hz，1h)，7.55-7.51(m，3h)，7.42(dd，j＝2.3，8.5hz，1h)，7.16(dd，j＝7.7，13.3hz，2h)，6.92(dt，j＝1.2，7.5hz，1h)，6.84(dd，j＝1.0，8.1hz，1h)，5.45-5.38(m，2h)，2.13-1.99(m，2h)，1.56(s，3h)，1.52(s，3h)；ms(esi+)m/z484(m+h)+。实例533-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例53a6-氯-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸甲酯在室温，向6-氯-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸(1g，5.10mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液里添加浓硫酸(2滴)。将所得溶液在70℃搅拌18小时。用饱和nahco3中和反应混合物并用二氯甲烷稀释。分离各层并用二氯甲烷反萃取水层。使合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.35(s，1h)，7.19-7.13(m，2h)，4.05-4.00(1h，m)，3.76(s，3h)，3.09-3.01(m，1h)，2.91-2.82(m，1h)，2.51-2.30(m，2h)。实例53b6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸甲酯在氮气氛下，向实例53a(1g，4.76mmol)在无水四氢呋喃(26ml)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(2.08ml，33.3mmol)。将得到的反应混合物冷却至-78℃。向得到的反应混合物中分批添加叔丁醇钾(1.07g，9.52mmol)。反应混合物在添加时变成深红色悬浮液。将得到的反应混合物加温至室温并在室温搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水性氯化铵进行淬灭。分离各层并用二氯甲烷反萃取水层。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物使用snap25g硅胶柱通过快速色谱纯化(用异己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.28-7.27(m，1h)，7.19-7.11(m，2h)，3.68(s，3h)，3.05-2.84(m，2h)，2.77-2.69(m，1h)，2.01-1.92(m，1h)，1.53(s，3h)。实例53c6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸向实例53b(917mg，4.09mmol)在甲醇(4ml)中的搅拌溶液里添加2m氢氧化钠(4ml)的水溶液。反应混合物在添加时变成了白色悬浮液。将得到的反应混合物在45℃搅拌3.5小时。在减压下浓缩有机物并添加乙酸乙酯。分离各层并用水洗涤有机层。将合并的水层用3m盐酸水溶液酸化至ph1，并用乙酸乙酯萃取(2x)。使合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.31(d，j＝1.5hz，1h)，7.20-7.12(m，2h)，3.08-2.99(m，1h)，2.93-2.84(m，1h)，2.77-2.70(m，1h)，2.03-1.94(m，1h)，1.56(s，3h)。实例53d(s)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例53c(819mg，3.90mmol)溶解于异丙醇(40ml)中并通过超临界流体色谱使用5ml回路的堆叠器(stacker)纯化。使用ymc直链淀粉-c柱进行42次注射(在co2中，5％异丙醇，以100ml/分钟的流速，在120巴和40℃)。获得标题化合物，为第一洗脱的对映异构体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.31(d，j＝1.6hz，1h)，7.20-7.12(m，2h)，3.08-2.98(m，1h)，2.93-2.84(m，1h)，2.77-2.69(m，1h)，2.02-1.94(m，1h)，1.55(s，3h)；100％ee。实例53e(r)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸如实例53d中所述，从超临界流体色谱获得作为第二洗脱的对映异构体的实例53e。通过获得x射线衍射研究确认手性。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.31(d，j＝1.9hz，1h)，7.20-7.13(m，2h)，3.08-2.98(m，1h)，2.93-2.84(m，1h)，2.77-2.69(m，1h)，2.02-1.94(m，1h)，1.55(s，3h)；92.5％ee。实例53f3-[(2r，4r)-4-{[(1r)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例55e中描述的条件制备标题化合物，用实例53e代替实例55d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(t，j＝1.8hz，1h)，7.96-7.86(m，2h)，7.66(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.52(t，j＝7.7hz，1h)，7.43(d，j＝1.6hz，1h)，7.29-7.17(m，2h)，7.16(tt，j＝6.7，2.5hz，1h)，6.90-6.80(m，3h)，5.47-5.34(m，2h)，3.00-2.79(m，2h)，2.68(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.22-2.05(m，2h)，1.92(ddd，j＝12.6，8.4，7.1hz，1h)，1.50(s，3h)；ms(esi+)m/z462(m+h)+。实例543-[(2r，4r)-4-{[(1s)-6-氯-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸使用实例55e中描述的条件制备标题化合物，用实例53d代替实例54d。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.04(d，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.82(d，j＝8.8hz，1h)，7.68(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.53(t，j＝7.7hz，1h)，7.41(d，j＝1.9hz，1h)，7.27-7.12(m，3h)，7.08(dt，j＝7.8，1.3hz，1h)，6.96-6.83(m，2h)，5.48-5.36(m，2h)，2.89(td，j＝8.9，6.4hz，2h)，2.63(ddd，j＝12.7，8.3，5.9hz，1h)，2.20-2.09(m，2h)，1.96(ddd，j＝12.8，8.2，6.5hz，1h)，1.48(s，3h)；ms(esi+)m/z462(m+h)+。实例553-[(2r，4r)-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例55a5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-酮在5℃用三氟甲磺酸(37ml)稀释3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(12.4g，0.053mmol)的溶液，然后将其在室温搅拌17小时。然后将混合物在减压下浓缩并且将粗制油状物溶解在二乙醚中，并用1m碳酸钾水溶液、然后用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，并在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.76(dd，j＝0.3，8.4hz，1h)，7.60(s，1h)，7.41-7.37(m，1h)，3.17-3.13(m，2h)，2.70-2.67(m，2h)。实例55b5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7a中描述的条件制备实例55b，用实例55a代替5-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-酮。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.44(d，j＝8.8hz，1h)，7.12(m，2h)，4.11(t，j＝8.2hz，1h)，3.16-3.08(m，1h)，3.04-2.95(m，1h)，2.68-2.59(m，1h)，2.49-2.39(m，1h)。实例55c1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-腈使用实例7b中描述的条件制备实例55c，用实例55b代替实例7a。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.39(d，j＝8.0hz，1h)，7.14-7.11(m，2h)，3.15-2.97(m，2h)，2.71(ddd，j＝6.3，8.3，13.0hz，1h)，2.22(ddd，j＝6.2，8.0，13.0hz，1h)，1.66(s，3h)。实例55d1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸向实例55c(2.50g，10.4mmol)在甲醇(10ml)中的溶液里添加4m氢氧化钠水溶液(10ml)，并将所得混合物在80℃加热46小时。然后在减压下去除甲醇并将该混合物酸化至ph1-2，用乙酸乙酯(2x)萃取，干燥(mgso4)，过滤，并在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.33(d，j＝8.2hz，1h)，7.06-7.03(m，2h)，3.08(ddd，j＝8.1，8.1，16.3hz，1h)，2.93(ddd，j＝4.5，8.7，16.2hz，1h)，2.76(ddd，j＝4.6，8.5，13.0hz，1h)，2.00(ddd，j＝7.6，8.7，13.0hz，1h)，1.56(s，3h)。实例55e3-[(2r，4r)-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸向实例26f(49mg，0.173mmol)和实例55d(45mg，0.17mmol)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌溶液里添加n，n-二异丙基乙胺(0.089ml，0.50mmol)，然后添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(97mg，0.26mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。在waterssunfiretmc18柱(150x19mmid10μm)上通过反相hplc纯化(用在0.1％水性甲酸中约5％-100％乙腈的梯度洗脱，流速为20ml/分钟，总运行时间为28分钟)所得粗制残余物。将酯保护的产物溶解于四氢呋喃(0.5ml)和水(0.5ml)中并添加lioh.h2o(12mg，0.30mmol)。将所得悬浮液在45℃搅拌18小时。在减压下去除有机溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释，并用3m盐酸水溶液洗涤。使用二氯甲烷反萃取水层。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。在waterssunfiretmc18柱(150x19mmid10μm)上通过反相hplc纯化(用在10mm水性碳酸氢铵中约5％-80％乙腈的梯度洗脱，流速为20ml/分钟(梯度开始于5％-20％乙腈，经1分钟；保持在20％持续2.5分钟；20％-80％乙腈，经12.5分钟；保持在80％持续7.5分钟；80％-5％乙腈，经1.5分钟；保持在5％持续3分钟))残余物，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.06-8.04(m，1h)，7.94-7.91(m，1h)，7.86(dd，j＝2.2，8.8hz，1h)，7.68-7.65(m，1h)，7.56-7.50(m，1h)，7.45(d，j＝8.3hz，1h)，7.22(d，j＝4.9hz，1h)，7.19-7.15(m，2h)，7.07(d，j＝7.7hz，1h)，6.93-6.85(m，2h)，5.45-5.38(m，2h)，3.03-2.90(m，2h)，2.71-2.62(m，1h)，2.20-2.12(m，2h)，2.02-1.95(m，1h)，1.49(d，j＝7.9hz，3h)；ms(esi)m/z510(m-h)-。实例563-{(2r，4r)-4-[(6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例56a2-((2-碘-5-甲氧基苯氧基)甲基)丙烯酸甲酯向2-碘-5-甲氧基苯酚(1.00g，4.00mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(0.802g，4.48mmol)在乙腈(4.00ml)中的溶液里添加碳酸铯(1.955g，6.00mmol)并在室温搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩，以得到粗制油状物，将其通过快速色谱纯化(用0∶100至15∶85甲基叔丁基醚∶庚烷在40g硅胶柱上洗脱)，得到标题化合物(1.15g，82％)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm3.80(s，3h)，3.83(s，3h)，4.78(d，j＝1.8hz，2h)，6.28(dd，j＝2.3，1.2hz，1h)，6.36(dd，j＝8.7，2.7hz，1h)，6.47(dd，j＝4.6，2.2hz，2h)，7.64(d，j＝8.6hz，1h)；ms(esi+)m/z348.7(m+h)+。实例56b6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-甲酸甲酯向三丁基胺(1.265ml，5.31mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加甲酸(0.103ml，2.65mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌10分钟。将实例56a(0.840g，2.413mmol)添加到反应混合物中，并将反应混合物用氮气脱气。将乙酸钯(ii)(0.054g，0.241mmol)添加到反应混合物中，并继续脱气2-3分钟，然后将反应小瓶盖上盖子，并在60℃搅拌17小时。lc/ms表明该反应完成。将反应混合物过滤，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到粗制油状物，将其通过快速色谱纯化(用0∶100至20∶80甲基叔丁基醚∶庚烷在40g硅胶柱上洗脱)，得到439mg的标题化合物。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm1.62(s，3h)，3.75(s，3h)，3.80(s，3h)，4.29(d，j＝9.0hz，1h)，5.11(d，j＝9.0hz，1h)，6.42(d，j＝2.3hz，1h)，6.48(dd，j＝8.3，2.3hz，1h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)；ms(esi+)m/z222.9(m+h)+。实例56c6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-甲酸向实例56b(0.159g，0.715mmol)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液里添加三甲基硅醇钾(0.110g，0.859mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌1小时。将该反应冷却至室温，并在甲基叔丁基醚和水之间分配。将水层用浓hcl溶液酸化至ph＝2，并将产物萃取到ch2cl2中，并且分离有机萃取物并经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物用己烷研磨以得到白色固体物料，将其通过过滤去除并在50℃在真空烘箱中干燥至恒重，以得到标题化合物(118mg，79％)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm1.45(s，3h)，3.67(s，3h)，4.21(d，j＝9.0hz，1h)，4.90(d，j＝9.0hz，1h)，6.37(d，j＝2.2hz，1h)，6.41(dd，j＝8.3，2.3hz，1h)，7.12(d，j＝8.3hz，1h)，12.73(s，1h)；ms(esi+)m/z209.0(m+h)+。实例56d3-{(2r，4r)-4-[(6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯向实例56c(0.0627g，0.301mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液里添加hatu(0.172g，0.452mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。将实例26f(0.096g，0.301mmol)添加到反应混合物中，然后添加二异丙基乙胺(0.210ml，1.205mmol)，产生浅黄色。将反应混合物在室温搅拌1j、时并将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过快速色谱纯化所得残余物(在25g硅胶柱上用0∶100至60∶40甲基叔丁基醚∶庚烷洗脱)，以得到标题化合物(99mg，69％)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm1.61(s，2h)，1.71(s，1h)，1.84(dtd，j＝13.2，11.3，6.9hz，1h)，2.54(dddd，j＝13.3，12.1，6.1，2.0hz，1h)，3.79(s，3h)，3.95(d，j＝5.8hz，3h)，4.34(dd，j＝23.0，9.1hz，1h)，4.83(d，j＝9.2hz，1h)，4.99(d，j＝9.0hz，1h)，5.27(ddd，j＝11.4，4.9，1.9hz，1h)，5.435.55(m，1h)，5.77(dd，j＝14.7，8.8hz，1h)，6.396.54(m，2h)，6.896.98(m，2h)，6.987.04(m，1h)，7.037.14(m，1h)，7.21(ddddd，j＝10.0，8.0，7.1，1.7，0.8hz，1h)，7.48(dt，j＝15.5，7.7hz，1h)，7.597.67(m，1h)，8.03(ddt，j＝13.5，7.9，1.5hz，1h)，8.12(dt，j＝14.4，1.8hz，1h)；ms(esi+)m/z474.0(m+h)+。实例56e3-{(2r，4r)-4-[(6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸向实例56d(0.0969g，0.205mmol)在四氢呋喃(2.046ml)中的溶液中添加三甲基硅醇钾(0.029g，0.225mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌1小时。将该反应冷却至室温，并将反应混合物在甲基叔丁基醚和水之间分配。分离水层，用浓hcl溶液酸化至ph＝2，并将该产物萃取到二氯甲烷中。将有机萃取物分离，经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，以得到标题化合物(83mg，89％收率)。1hnmr(501mhz，cdcl3)δppm1.69(dd，j＝26.1，1.5hz，3h)，1.85(dtd，j＝13.5，11.3，3.9hz，1h)，2.532.68(m，1h)，3.79(d，j＝1.4hz，3h)，4.35(dd，j＝18.5，9.2hz，1h)，4.765.07(m，1h)，5.265.37(m，1h)，5.56(p，j＝7.9hz，1h)，5.83(dd，j＝11.6，8.8hz，1h)，6.416.54(m，2h)，6.896.99(m，2h)，6.997.04(m，1h)，7.047.16(m，1h)，7.22(q，j＝8.3hz，1h)，7.52(ddd，j＝12.6，8.6，7.0hz，1h)，7.647.74(m，1h)，8.10(ddt，j＝10.9，7.6，1.5hz，1h)，8.24(dt，j＝12.7，1.8hz，1h).ms(esi+)；m/z459.9(m+h)+实例573-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯实例57a6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-腈在超过约10分钟内，向6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-酮(1.08g，5.00mmol)和1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(1.37g，7.02mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的搅拌悬浮液(用冰浴冷却至0℃)中滴加乙醇钠在乙醇(5.6ml，21wt％，15.00mmol)中的温热溶液。移除冰浴并将反应在环境温度搅拌16小时。用冰浴将该反应冷却至0℃。添加水(50ml)并用(1mhcl)将该反应酸化至ph约3。用二氯甲烷(3×50ml)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷，rf＝0.47)纯化该残余物以提供标题化合物(849.1mg，75％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.44(d，j＝8.3hz，1h)，7.41(s，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.52(t，j＝7.9hz，1h)，3.09-2.98(m，1h)，2.98-2.86(m，1h)，2.64-2.52(m，1h)，2.37-2.23(m，1h)；ms(esi-)m/z226.1(m+h)+。实例57b1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-腈向实例57a(831.0mg，3.66mmol)在无水n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液里添加氢化钠(230.5mg，60wt％，5.76mmol)。将混合物在环境温度搅拌30分钟。添加甲基碘(0.70ml，11.19mmol)并将该反应在环境温度搅拌17小时。将该反应倒入乙酸乙酯(150ml)中，并用1mhcl(50ml)、饱和nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥、过滤、并浓缩。通过硅胶色谱(庚烷/二氯甲烷1∶1，rf＝0.54)纯化该残余物，得到标题化合物(747.0mg，85％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.50(s，1h)，7.45(d，j＝8.3hz，1h)，7.34-7.28(m，1h)，3.01(t，j＝7.2hz，2h)，2.62(dt，j＝13.3，6.8hz，1h)，2.23(dt，j＝13.0，7.5hz，1h)，1.66(s，3h)。实例57c1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-甲酸将实例57b(725.2mg，3.01mmol)和氢氧化钾(777.7mg，87wt％，12.06mmol)在二乙二醇(5ml)和水(5ml)中的悬浮液在140℃℃搅拌17小时。将该反应倒入水(50ml)中并用二氯甲烷(50ml)洗涤。用1mhcl将水层酸化至ph约3。用二氯甲烷(2x50ml)萃取该产物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物(715.8mg，91％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.51(s，1h)，7.34(d，j＝8.2hz，1h)，7.22(d，j＝2.2hz，1h)，7.20-7.15(m，1h)，3.01-2.85(m，2h)，2.61(ddd，j＝13.3，8.1，5.4hz，1h)，2.00-1.89(m，1h)，1.46(s，3h)；ms(esi-)m/z259(m+h)+。实例57d1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-碳酰氯将实例57c的产物(684.5mg，2.63mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。添加草酰氯(350μl，4.00mmol)，然后添加n，n-二甲基甲酰胺(25μl，0.323mmol)。将该反应在环境温度搅拌2小时。将该反应浓缩，并无需额外纯化即可使用(715.8mg，91％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.51(s，1h)，7.34(d，j＝8.2hz，1h)，7.22(d，j＝2.2hz，1h)，7.20-7.15(m，1h)，3.01-2.85(m，2h)，2.61(ddd，j＝13.3，8.1，5.4hz，1h)，2.00-1.89(m，1h)，1.46(s，3h)；ms(esi-)m/z259(m+h)+。实例57e3-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例57d的产物(32.1mg，0.115mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例8c(34.4mg，0.098mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(22.1mg，39％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.06(dt，j＝7.3，1.7hz，1h)，7.95(ddd，j＝6.6，3.4，1.6hz，1h)，7.82(dd，j＝26.6，8.8hz，1h)，7.76-7.67(m，1h)，7.57(td，j＝7.7，4.8hz，1h)，7.39-7.28(m，2h)，7.20-7.09(m，1h)，6.87(dd，j＝81.4，8.5hz，1h)，6.54-6.38(m，2h)，5.45-5.28(m，2h)，3.87(d，j＝2.0hz，3h)，3.70(d，j＝2.0hz，3h)，3.04-2.81(m，2h)，2.75-2.61(m，1h)，2.24-1.89(m，3h)，1.49(d，j＝4.9hz，3h)；1.50(s，3h)；ms(esi-)m/z554(m-h)-。实例583-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例57d(23.0mg，0.036mmol)和三甲基硅醇钾(16.4mg，90％纯度，0.115mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(13.5mg，71％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.03(s，1h)，8.05(dt，j＝6.7，1.8hz，1h)，7.96-7.89(m，1h)，7.83(dd，j＝27.0，8.8hz，1h)，7.69(ddt，j＝9.1，7.7，1.4hz，1h)，7.54(td，j＝7.7，4.9hz，1h)，7.39-7.28(m，2h)，7.20-7.10(m，1h)，6.97(dd，j＝8.3，1.0hz，1h)，5.43-5.29(m，2h)，3.70(d，j＝1.7hz，3h)，3.17(s，2h)，3.04-2.82(m，2h)，2.73-2.62(m，1h)，2.23-1.89(m，3h)，1.49(d，j＝5.9hz，3h)；ms(esi-)m/z540(m-h)-。实例594-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯实例59a6-氯-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸甲酯在室温向6-氯色满-2-甲酸(500mg，2.35mmol)在甲醇(7ml)中的搅拌溶液里添加浓硫酸(2滴)。将所得溶液在70℃搅拌18小时。用饱和nahco3中和反应混合物并用二氯甲烷稀释。分离各层并用二氯甲烷反萃取水层。使合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm6.89-6.79(m，2h)，6.74(dd，j＝2.9，8.8hz，1h)，4.71(dd，j＝3.6，7.4hz，1h)，3.79(s，3h)，2.86-2.69(m，2h)，2.31-2.12(m，2h)。实例59b6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸甲酯在氮气氛下，向实例59a(505mg，2.22mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(1ml，16.06mmol)。将得到的反应混合物冷却至-78℃。向得到的反应混合物中分批添加叔丁醇钾(500mg，4.46mmol)。将得到的反应混合物加温至室温并在室温搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水性氯化铵进行淬灭。分离各层并用二氯甲烷反萃取水层。使合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm6.90-6.78(m，2h)，6.74-6.70(m，1h)，3.71(s，3h)，2.72-2.66(m，2h)，2.44-2.34(m，1h)，1.92-1.83(m，1h)，1.61(s，3h)。实例59c6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸向实例59b(205mg，0.85mmol)在甲醇(3ml)中的搅拌溶液里添加2m氢氧化钠(3ml)的水溶液。将得到的反应混合物在40℃搅拌2小时。在减压下浓缩有机物并添加二氯甲烷。分离各层并用水洗涤有机层。将合并的水层用3m盐酸水溶液酸化至ph1，并用二氯甲烷萃取。使有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.31(d，j＝1.5hz，1h)，7.20-7.12(m，2h)，3.08-2.99(m，1h)，2.93-2.84(m，1h)，2.77-2.70(m，1h)，2.03-1.94(m，1h)，1.56(s，3h)。实例59d(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸将实例59c(3.17g，14.0mmol)溶解于甲醇(40ml)中并通过超临界流体色谱纯化。使用ymc直链淀粉-c柱进行183次注射(在co2中，5％甲醇，以100ml/分钟的流速，在120巴和40℃℃)。获得标题化合物，为第二洗脱对映异构体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.08(dd，j＝2.6，8.7hz，1h)，7.04-7.02(m，1h)，6.84(d，j＝8.7hz，1h)，2.77-2.72(m，2h)，2.41-2.34(m，1h)，1.98-1.89(m，1h)，1.64(s，3h)。实例59e(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸如实例59d中所述，将标题化合物作为来自超临界流体色谱的第一洗脱对映异构体分离。x射线衍射研究确认立体化学。实例59f4-[(2r，4r)-4-氨基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯使用实例8a-8c中描述的程序合成实例59f，用4h-色烯-4-酮替代实例7d，并用4-甲氧基羰基苯基硼酸替代3-甲氧基羰基苯基硼酸。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.08(d，j＝7.9hz，2h)，7.50(dd，j＝23.2，7.8hz，3h)，7.20(t，j＝7.8hz，1h)，7.07-6.84(m，2h)，5.22(d，j＝11.4hz，1h)，4.36(dd，j＝10.8，5.8hz，1h)，3.93(s，3h)，2.46(dd，j＝13.2，5.8hz，1h)，2.00-1.85(m，1h)；ms(esi+)：m/z＝267(m-nh2)。实例59g4-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯向在n，n-二甲基甲酰胺(2ml)中的实例59e(50mg，0.221mmol)中添加hatu(126mg，0.331mmol)。将该混合物在环境下搅拌5分钟，添加实例59f(62.5mg，0.221mmol)，然后添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.154ml，0.882mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜；lc/ms表明该反应完成。通过色谱在12g硅胶盒上纯化(用乙酸乙酯/庚烷以5％-50％梯度洗脱)，得到标题化合物(52mg，47％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.03(d，j＝8.0hz，2h)，7.46(d，j＝8.1hz，2h)，7.25(d，j＝4.6hz，2h)，7.09-6.86(m，4h)，6.70(d，j＝8.3hz，1h)，6.62(d，j＝9.1hz，1h)，5.50(td，j＝10.1，6.3hz，1h)，5.26(dd，j＝11.1，2.2hz，1h)，3.90(s，3h)，2.69(q，j＝7.5，6.9hz，2h)，2.47-2.23(m，2h)，1.92(ddd，j＝13.8，8.3，6.0hz，1h)，1.79(dt，j＝13.3，11.0hz，1h)，1.58(s，3h)；ms(esi-)m/z＝490(m-h)-。实例604-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将在甲醇(2ml)和6nlioh(0.5ml)中的实例59g(50mg，0.1mmol)在35℃搅拌4小时。将溶剂在压力下去除并添加水(1ml)。通过添加2nhcl将混合物的ph调节至约1。通过过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，并在烘箱中干燥，以得到标题化合物(37mg，77％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10(d，j＝8.1hz，2h)，7.50(d，j＝8.1hz，2h)，7.24(d，j＝7.1hz，2h)，7.05-6.99(m，3h)，6.98-6.93(m，1h)，6.70(d，j＝8.4hz，1h)，6.64(d，j＝9.1hz，1h)，5.52(td，j＝10.0，6.3hz，1h)，5.28(dd，j＝11.0，2.0hz，1h)，2.69(q，j＝7.3，6.7hz，2h)，2.42(ddd，j＝13.4，6.1，2.1hz，1h)，2.33(dt，j＝13.4，6.0hz，1h)，1.93(ddd，j＝13.8，8.1，6.0hz，1h)，1.80(dt，j＝13.4，11.0hz，1h)，1.63(s，3h)；ms(esi-)：m/z＝476(m-h)-。实例614-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯向在n，n-二甲基甲酰胺(2ml)中的实例59d(50mg，0.221mmol)中添加hatu(126mg，0.331mmol)。将该混合物在环境下搅拌5分钟，添加实例59f(62.5mg，0.221mmol)，然后添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.154ml，0.882mmol)。将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过色谱在12g硅胶盒上纯化(用乙酸乙酯/庚烷以5％-50％梯度洗脱)，得到标题化合物(48mg，44.2％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10-8.04(m，2h)，7.56-7.48(m，2h)，7.18-7.08(m，2h)，7.09-6.99(m，2h)，6.89(dd，j＝8.3，1.2hz，1h)，6.75-6.68(m，2h)，6.50(d，j＝8.9hz，1h)，6.40(dt，j＝7.6，1.3hz，1h)，5.40(td，j＝10.2，6.3hz，1h)，5.27(dd，j＝11.3，2.0hz，1h)，3.93(s，3h)，2.90-2.71(m，2h)，2.63-2.45(m，2h)，1.98-1.87(m，2h)，1.54(s，3h).；ms(esi-)m/z＝490(m-h)-。实例624-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将在甲醇(2ml)和6nlioh(0.5ml)中的实例61(45mg，0.092mmol)在35℃搅拌4小时。将溶剂在压力下去除并添加水(1ml)，通过添加2nhcl将混合物的ph调节至约1。通过过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，并在烘箱中干燥，以得到标题化合物(33.5mg，76％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.19-8.10(m，2h)，7.55(d，j＝8.1hz，2h)，7.19-7.10(m，2h)，7.06(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.90(d，j＝7.8hz，1h)，6.71(dd，j＝10.1，7.9hz，2h)，6.52(d，j＝9.0hz，1h)，6.40(d，j＝7.7hz，1h)，5.42(td，j＝10.1，6.1hz，1h)，5.29(dd，j＝11.6，2.0hz，1h)，2.89-2.72(m，2h)，2.65-2.47(m，2h)，1.93(dtd，j＝13.6，10.7，10.0，6.5hz，2h)，1.55(s，3h)；ms(esi-)m/z＝476(m-h)-。实例633-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例26f的产物(64.5mg，0.202mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例59d(48.3mg，0.213mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52.8mg，0.275mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(51.8mg，52％)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.10(d，j＝9.2hz，1h)，8.07(t，j＝1.8hz，1h)，7.95(dt，j＝7.8，1.4hz，1h)，7.73(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.58(t，j＝7.7hz，1h)，7.23(d，j＝2.6hz，1h)，7.15-7.06(m，2h)，6.86-6.79(m，2h)，6.63(td，j＝7.5，1.2hz，1h)，6.42(dt，j＝7.9，1.4hz，1h)，5.43(dd，j＝11.6，2.1hz，1h)，5.37(td，j＝10.2，6.2hz，1h)，3.88(s，3h)，2.80-2.72(m，2h)，2.38(dt，j＝13.7，5.3hz，1h)，2.29-2.13(m，2h)，1.81(ddd，j＝13.4，9.2，7.0hz，1h)，1.48(s，3h)；ms(esi+)m/z492(m+h)-。实例643-[(2r，4r)-4-{[(2s)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例63(44.2mg，0.090mmol)和三甲基硅醇钾(31.2mg，90％纯度，0.219mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(39.8mg，93％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s，1h)，8.10(d，j＝9.2hz，1h)，8.06(t，j＝1.8hz，1h)，7.93(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.70(dt，j＝7.9，1.4hz，1h)，7.55(t，j＝7.7hz，1h)，7.23(d，j＝2.6hz，1h)，7.15-7.05(m，2h)，6.82(dd，j＝11.8，8.6hz，2h)，6.63(td，j＝7.5，1.2hz，1h)，6.42(d，j＝7.6hz，1h)，5.46-5.32(m，2h)，2.75(dd，j＝8.8，5.1hz，2h)，2.38(dt，j＝13.4，5.1hz，1h)，2.31-2.11(m，2h)，1.82(dt，j＝13.5，8.3hz，1h)，1.48(s，3h)；ms(esi+)m/z478(m+h)+。实例653-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例65，用实例59e代替1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸，并且用实例8c代替实例1c。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.23(d，j＝9.0hz，1h)，8.04-7.98(m，1h)，7.91(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.66(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.53(t，j＝7.7hz，1h)，7.15-7.05(m，2h)，6.95(d，j＝8.6hz，1h)，6.87(d，j＝8.7hz，1h)，6.56(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.44(d，j＝2.6hz，1h)，5.30(dd，j＝26.0，14.1hz，2h)，3.72(s，3h)，2.78-2.57(m，2h)，2.31-2.20(m，1h)，2.17-2.04(m，1h)，2.01-1.91(m，1h)，1.88-1.75(m，1h)，1.53(s，3h).ms(apci+)m/z522.3(m+h)+。实例663-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备该实例，用实例59e代替1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸，并且用实例26f代替实例1c。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.34(d，j＝9.0hz，1h)，8.02(t，j＝1.8hz，1h)，7.92(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.67(dt，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.54(t，j＝7.7hz，1h)，7.26-7.15(m，1h)，7.15-7.02(m，3h)，7.02-6.91(m，1h)，6.89-6.84(m，2h)，5.41-5.30(m，2h)，2.79-2.57(m，2h)，2.27(dt，j＝13.4，5.6hz，1h)，2.21-2.08(m，1h)，2.03-1.92(m，1h)，1.88-1.76(m，1h)，1.55(s，3h).ms(apci+)m/z492.3(m+h)+。实例674-[(2r，4r)-4-{[(2r)-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备该实例，用实例59e代替1-(3，4-二氯苯基)环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.23(d，j＝9.0hz，1h)，7.97(d，j＝8.8hz，2h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.15-7.05(m，2h)，6.96(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.87(d，j＝8.7hz，1h)，6.56(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.45(d，j＝2.5hz，1h)，5.38-5.23(m，2h)，3.72(s，3h)，2.79-2.58(m，2h)，2.32-2.20(m，1h)，2.13-2.02(m，1h)，2.01-1.92(m，1h)，1.87-1.75(m，1h)，1.53(s，3h).ms(apci+)m/z522.3(m+h)+。实例684-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例68a4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例55d(60.0mg，0.230mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(1ml)和吡啶(1ml)中。添加实例1c(70.4mg，0.201mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84.3mg，0.440mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(56.3mg，51％)。1：1非对映异构体1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.04-7.98(m，2h)，7.78(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，7.60(dd，j＝8.3，3.2hz，2h)，7.44(d，j＝8.3hz，1h)，7.24-7.18(m，1h)，7.17-7.11(m，1h)，6.95(dd，j＝8.5，1.0hz，0.5h)，6.81-6.74(m，0.5h)，6.52(dd，j＝8.6，2.6hz，0.5h)，6.45(m，j＝4.9，2.2hz，1.5h)，5.44-5.30(m，2h)，3.87(s，3h)，3.70(d，j＝1.9hz，3h)，2.93(tdd，j＝15.9，12.3，6.7hz，2h)，2.65(dddd，j＝13.3，10.3，8.3，5.7hz，1h)，2.22-1.89(m，3h)，1.49(s，1.5h)，1.47(s，1.5h)；ms(esi-)m/z554(m-h)-。实例68b4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例68a(52.6mg，0.095mmol)和三甲基硅醇钾(31.5mg，90％纯度，0.221mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(40.6mg，79％)。1∶1非对映异构体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，7.99(dd，j＝8.4，1.7hz，2h)，7.78(d，j＝8.8hz，1h)，7.57(dd，j＝8.4，2.4hz，2h)，7.44(d，j＝8.3hz，1h)，7.24-7.18(m，1h)，7.15(dd，j＝8.0，2.5hz，1h)，6.95(dd，j＝8.6，1.0hz，0.5h)，6.77(d，j＝9.2hz，0.5h)，6.55-6.41(m，2h)，5.36(ddt，j＝17.9，11.6，4.4hz，2h)，3.70(d，j＝1.6hz，3h)，3.06-2.82(m，2h)，2.72-2.57(m，1h)，2.26-1.87(m，3h)，1.48(d，j＝6.9hz，3h)；ms(esi-)m/z540(m-h)-。实例694-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例69a4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例30a(22.6mg，0.110mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(34.8mg，0.099mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(51.7mg，0.270mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(34.3mg，69％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.95(m，2h)，7.62-7.55(m，2h)，7.52(d，j＝8.9hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝8.6hz，1h)，6.77(d，j＝2.3hz，1h)，6.71(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.52(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.45(d，j＝2.5hz，1h)，5.43-5.26(m，2h)，3.87(s，3h)，3.70(s，3h)，3.70(s，3h)，2.98-2.73(m，2h)，2.62(ddd，j＝12.6，8.5，5.5hz，1h)，2.07(s，2h)，1.87(ddd，j＝12.6，8.3，6.5hz，1h)，1.43(s，3h).ms(esi-)m/z500(m-h)-。实例69b4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1s)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例69a(31.3mg，0.062mmol)和三甲基硅醇钾(26.7mg，90％纯度，0.187mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(22.3mg，73％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，7.98(d，j＝7.9hz，2h)，7.54(dd，j＝14.2，8.5hz，3h)，7.23(d，j＝8.3hz，1h)，6.96(d，j＝8.6hz，1h)，6.77(d，j＝2.5hz，1h)，6.71(dd，j＝8.3，2.6hz，1h)，6.52(dd，j＝8.6，2.7hz，1h)，6.44(d，j＝2.5hz，1h)，5.42-5.24(m，2h)，3.70(d，j＝2.5hz，6h)，2.86(tdd，j＝15.6，12.2，6.6hz，2h)，2.63(ddd，j＝13.6，8.5，5.4hz，1h)，2.07(td，j＝9.3，8.9，4.2hz，2h)，1.87(ddd，j＝12.6，8.3，6.5hz，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi-)m/z486(m-h)-。实例704-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例70a4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲酸(cas151157-53-8，40.2mg，0.154mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(35.5mg，0.101mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.5mg，0.188mmol)并将反应混合物在60℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(34.3mg，69％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.97(dd，j＝12.5，8.6hz，3h)，7.60-7.54(m，2h)，7.52-7.39(m，2h)，7.31(d，j＝8.3hz，2h)，6.47(dd，j＝8.5，0.9hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，6.28(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，5.36(dd，j＝11.6，1.8hz，1h)，5.27(ddd，j＝11.5，9.0，6.2hz，1h)，3.85(s，3h)，3.65(s，3h)，2.80(dddd，j＝11.5，8.5，5.7，2.8hz，1h)，2.69(dddd，j＝11.5，8.6，5.8，2.8hz，1h)，2.46-2.37(m，1h)，2.37-2.26(m，1h)，2.13-2.02(m，1h)，1.95(dt，j＝13.0，11.6hz，1h)，1.89-1.67(m，2h)；ms(esi-)m/z554(m-h)-。实例70b4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例70a(25.1mg，0.045mmol)和三甲基硅醇钾(21.8mg，90％纯度，0.153mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(19.3mg，77％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，7.97(dd，j＝8.8，2.6hz，3h)，7.60-7.52(m，2h)，7.51-7.44(m，2h)，7.33(d，j＝8.2hz，2h)，6.49(d，j＝8.6hz，1h)，6.42(d，j＝2.5hz，1h)，6.30(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，5.36(dd，j＝11.7，1.9hz，1h)，5.28(ddd，j＝11.3，8.8，6.1hz，1h)，3.67(s，3h)，2.82(dddd，j＝11.4，8.5，5.7，2.7hz，1h)，2.71(dddd，j＝11.6，8.6，5.7，2.7hz，1h)，2.44(dt，j＝10.6，7.8hz，1h)，2.33(ddd，j＝11.7，9.9，7.6hz，1h)，2.10(ddd，j＝13.8，6.6，2.3hz，1h)，1.98(q，j＝12.0hz，1h)，1.91-1.69(m，2h)；ms(esi-)m/z542(m-h)-。实例714-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例71a2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酸根据实例1d至1e中描述的程序制备标题化合物，用2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙腈代替2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ12.17(s，1h)，7.20(d，j＝2.0hz，1h)，7.04(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)，6.69(d，j＝8.3hz，1h)，4.49(t，j＝8.7hz，2h)，3.15(t，j＝8.7hz，2h)，1.43(s，6h)。实例71b4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例71a(25.6mg，0.124mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(37.0mg，0.106mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44.8mg，0.234mmol)并将反应混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(22.5mg，42％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.96(m，2h)，7.62-7.55(m，2h)，7.45(d，j＝8.9hz，1h)，7.22(d，j＝2.1hz，1h)，7.05(dd，j＝8.3，2.1hz，1h)，6.80(d，j＝8.5hz，1h)，6.68(d，j＝8.3hz，1h)，6.47-6.39(m，2h)，5.43-5.27(m，2h)，4.48(t，j＝8.6hz，2h)，3.86(s，3h)，3.69(s，3h)，3.14(t，j＝8.7hz，2h)，2.16-1.92(m，2h)，1.46(s，3h)，1.45(s，3h)；ms(esi-)m/z500(m-h)-。实例71c4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例71b(19.5mg，0.039mmol)和三甲基硅醇钾(19.2mg，90％纯度，0.135mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(16.4mg，87％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，8.01-7.94(m，2h)，7.59-7.52(m，2h)，7.45(d，j＝8.8hz，1h)，7.22(d，j＝1.9hz，1h)，7.05(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，6.81(dd，j＝8.4，1.0hz，1h)，6.69(d，j＝8.3hz，1h)，6.47-6.39(m，2h)，5.45-5.27(m，2h)，4.48(t，j＝8.6hz，2h)，3.69(s，3h)，3.14(t，j＝8.6hz，2h)，2.13-1.96(m，2h)，1.46(s，3h)，1.45(s，3h)；ms(esi-)m/z486(m-h)-。实例724-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例72a4-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将3，3-二氟-1-苯基环丁烷甲酸(29.7mg，0.140mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(38.1mg，0.109mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.3mg，0.148mmol)并将反应混合物在60℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(28.5mg，52％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.23(d，j＝8.8hz，1h)，8.02-7.95(m，2h)，7.62-7.53(m，2h)，7.47-7.33(m，4h)，7.33-7.23(m，1h)，6.53(d，j＝8.6hz，1h)，6.43(d，j＝2.4hz，1h)，6.34(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.37(dd，j＝11.8，1.8hz，1h)，5.26(ddd，j＝11.3，8.7，6.1hz，1h)，3.86(s，3h)，3.68(s，3h)，3.44-3.28(m，2h)，3.16-2.92(m，2h)，2.14-2.02(m，1h)，1.91(q，j＝12.0hz，1h)；ms(esi-)m/z506(m-h)-。实例72b4-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例72a(25.5mg，0.050mmol)和三甲基硅醇钾(17.6mg，90％纯度，0.123mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(20.9mg，84％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，8.23(d，j＝8.8hz，1h)，8.01-7.94(m，2h)，7.58-7.51(m，2h)，7.46-7.33(m，4h)，7.33-7.24(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.43(d，j＝2.5hz，1h)，6.34(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.36(dd，j＝11.6，1.8hz，1h)，5.25(ddd，j＝11.1，8.5，6.0hz，1h)，3.68(s，3h)，3.40-3.32(m，2h)，3.04(dqd，j＝26.9，14.2，3.0hz，2h)，2.14-2.03(m，1h)，1.92(dt，j＝13.1，11.5hz，1h)；ms(esi-)m/z492(m-h)-。实例734-{(2r，4r)-4-[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例73，用2-(3-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.40(d，j＝8.9hz，1h)，8.03-7.93(m，2h)，7.61-7.54(m，2h)，7.32(t，j＝8.2hz，1h)，7.10-7.03(m，1h)，6.94(t，j＝2.2hz，1h)，6.90-6.83(m，2h)，6.50-6.40(m，2h)，5.36(td，j＝10.4，9.5，6.6hz，2h)，3.70(s，3h)，2.19-2.08(m，2h)，1.56(s，3h)，1.49(s，3h).ms(apci+)m/z496.3(m+h)+。实例744-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例74，用1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.93(m，2h)，7.58-7.51(m，2h)，7.31-7.23(m，2h)，6.96-6.90(m，1h)，6.89-6.82(m，2h)，6.78(d，j＝8.8hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.37-5.22(m，2h)，3.71(s，3h)，3.69(s，3h)，2.18-1.98(m，2h)，1.50-1.41(m，1h)，1.37-1.27(m，1h)，1.05-0.90(m，2h).ms(apci+)m/z474.4(m+h)+。实例754-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环丙烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例75，用1-苯基-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.00-7.93(m，2h)，7.58-7.51(m，2h)，7.39-7.29(m，4h)，7.29-7.21(m，1h)，6.96-6.87(m，2h)，6.52(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.37-5.23(m，2h)，3.69(s，3h)，2.20-1.97(m，2h)，1.53-1.43(m，1h)，1.40-1.30(m，1h)，1.11-0.95(m，2h).ms(apci+)m/z444.4(m+h)+。实例764-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例76，用1-(4-氯苯基)环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.93(m，3h)，7.61-7.54(m，2h)，7.39(s，4h)，6.59(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，6.38(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，5.34(dd，j＝11.4，2.0hz，1h)，5.31-5.20(m，1h)，3.69(s，3h)，2.83-2.64(m，2h)，2.46-2.28(m，2h)，2.14-1.92(m，2h)，1.91-1.69(m，2h).ms(apci+)m/z492.4(m+h)+。实例774-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例77，用2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.31(d，j＝8.9hz，1h)，8.03-7.95(m，2h)，7.61-7.54(m，2h)，7.29(d，j＝8.8hz，1h)，6.91-6.82(m，2h)，6.76(dd，j＝8.8，3.0hz，1h)，6.46(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.43(d，j＝2.6hz，1h)，5.41-5.29(m，2h)，3.70(s，3h)，2.25(s，3h)，2.18-2.09(m，2h)，1.53(s，3h)，1.46(s，3h).ms(apci+)m/z510.4(m+h)+。实例784-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例78，用2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.47(d，j＝8.9hz，1h)，8.02-7.95(m，2h)，7.60-7.49(m，3h)，7.35(d，j＝7.9hz，1h)，7.24-7.13(m，2h)，6.84-6.77(m，1h)，6.45-6.38(m，2h)，5.42-5.30(m，2h)，3.69(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.59(s，3h)，1.52(s，3h).ms(apci+)m/z530.3(m+h)+。实例794-[(2r，4r)-4-(2-乙基-2-苯基丁酰氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例79，用2-乙基-2-苯基丁酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.47(d，j＝8.9hz，1h)，8.02-7.95(m，2h)，7.60-7.49(m，3h)，7.35(d，j＝7.9hz，1h)，7.24-7.13(m，2h)，6.84-6.77(m，1h)，6.45-6.38(m，2h)，5.42-5.30(m，2h)，3.69(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.59(s，3h)，1.52(s，3h).ms(apci+)m/z530.3(m+h)+。实例804-{(2r，4r)-4-[(3，3-二氟-1-苯基环戊烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例80，用3，3-二氟-1-苯基-环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.91(m，3h)，7.56(d，j＝8.0hz，2h)，7.37(d，j＝4.2hz，4h)，7.33-7.24(m，1h)，6.49-6.41(m，1h)，6.39(t，j＝2.3hz，1h)，6.34-6.25(m，1h)，5.37-5.21(m，2h)，3.67(s，3h)，3.49-3.15(m，1h)，2.96-2.73(m，1h)，2.62-2.37(m，1h)，2.29-1.88(m，5h).ms(apci+)m/z508.4(m+h)+。实例814-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氟苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例81，用1-(3，4-二氟苯基)环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-7.95(m，3h)，7.57(d，j＝8.2hz，2h)，7.44-7.33(m，2h)，7.24-7.14(m，1h)，6.67-6.55(m，1h)，6.45-6.34(m，2h)，5.40-5.31(m，1h)，5.31-5.21(m，1h)，3.69(s，3h)，2.82-2.64(m，2h)，2.46-2.29(m，2h)，2.15-2.04(m，1h)，2.03-1.92(m，1h)，1.91-1.70(m，2h).ms(apci+)m/z494.4(m+h)+。实例824-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例82，用1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.72-7.59(m，2h)，7.59-7.54(m，2h)，7.54-7.43(m，2h)，7.08(d，j＝8.8hz，1h)，6.89-6.82(m，1h)，6.47(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.6hz，1h)，5.39-5.27(m，2h)，3.69(s，3h)，2.80(d，j＝10.3hz，1h)，2.73-2.43(m，3h)，2.24-2.02(m，3h)，1.77(q，j＝10.0hz，1h).ms(apci+)m/z526.4(m+h)+。实例834-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-({1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-羰基}氨基)-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例83，用1-[(3-三氟甲氧基)苯基]环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.9hz，1h)，8.02-7.95(m，2h)，7.60-7.53(m，2h)，7.49(t，j＝8.0hz，1h)，7.44-7.37(m，1h)，7.35-7.29(m，1h)，7.28-7.20(m，1h)，6.54(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，6.32(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，5.38-5.31(m，1h)，5.31-5.21(m，1h)，3.68(s，3h)，2.87-2.66(m，2h)，2.50-2.29(m，2h)，2.15-1.70(m，4h).ms(apci+)m/z542.4(m+h)+。实例844-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例84，用1-(4-氟苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.58-7.51(m，2h)，7.45-7.34(m，2h)，7.18-7.09(m，2h)，7.05(d，j＝8.9hz，1h)，6.93(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.37-5.24(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.53-1.43(m，1h)，1.41-1.31(m，1h)，1.09-0.95(m，2h).ms(apci+)m/z462.4(m+h)+。实例854-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例85，用1-(3-氟苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.59-7.52(m，2h)，7.41-7.31(m，1h)，7.26-7.18(m，1h)，7.18-7.11(m，1h)，7.11-7.00(m，1h)，6.94(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.6hz，1h)，5.38-5.26(m，2h)，3.70(s，3h)，2.18-1.99(m，2h)，1.53-1.43(m，1h)，1.41-1.31(m，1h)，1.19-0.99(m，2h).ms(apci+)m/z462.4(m+h)+。实例864-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例86，用1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.93(m，2h)，7.58-7.51(m，2h)，7.10-7.02(m，1h)，7.02-6.95(m，1h)，6.91(d，j＝1.5hz，1h)，6.83(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.31(ddd，j＝12.5，9.7，4.4hz，2h)，3.76(s，3h)，3.69(s，3h)，2.17-2.01(m，5h)，1.54-1.44(m，1h)，1.36-1.25(m，1h)，1.13-1.03(m，1h)，1.02-0.92(m，1h).ms(apci+)m/z488.4(m+h)+。实例874-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氰基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例87，用1-(3-氰基苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.80-7.75(m，1h)，7.71(dd，j＝7.8，1.8hz，2h)，7.59-7.46(m，3h)，7.36(d，j＝8.8hz，1h)，6.95(d，j＝8.6hz，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.38-5.27(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.96(m，2h)，1.57-1.47(m，1h)，1.44-1.34(m，1h)，1.19-1.02(m，2h).ms(apci+)m/z469.4(m+h)+。实例884-[(2r，4r)-4-{[1-(3-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例88，用1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.59-7.49(m，3h)，7.48-7.41(m，1h)，7.40-7.24(m，3h)，6.98-6.91(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.37-5.25(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.53-1.43(m，1h)，1.39-1.29(m，1h)，1.19-1.05(m，1h)，1.08-0.97(m，1h).ms(apci+)m/z522.3(m+h)+。实例894-[(2r，4r)-4-{[1-(2-溴苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例89，用1-(2-溴苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.59-7.49(m，3h)，7.48-7.41(m，1h)，7.40-7.24(m，3h)，6.98-6.91(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.37-5.25(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.53-1.43(m，1h)，1.39-1.29(m，1h)，1.19-1.05(m，1h)，1.08-0.97(m，1h).ms(apci+)m/z522.3(m+h)+。实例904-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例90，用1-(3-氟苯基)环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.80(d，j＝8.9hz，1h)，7.60-7.53(m，2h)，7.43-7.32(m，1h)，7.25-7.12(m，2h)，7.11-7.01(m，1h)，6.52(d，j＝8.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，6.34(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，5.37-5.21(m，2h)，3.68(s，3h)，2.70-2.59(m，1h)，2.52-2.46(m，1h)，2.10-1.72(m，4h)，1.71-1.55(m，4h).ms(apci+)m/z490.4(m+h)+。实例914-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例91，用1-(2-氟苯基)环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.59-7.52(m，2h)，7.48-7.34(m，2h)，7.35-7.24(m，1h)，7.22-7.09(m，2h)，6.82(d，j＝8.6hz，1h)，6.45(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.37-5.24(m，2h)，3.68(s，3h)，2.64-2.54(m，1h)，2.32(dt，j＝13.0，6.4hz，1h)，2.11-1.94(m，3h)，1.85-1.54(m，5h).ms(apci+)m/z490.4(m+h)+。实例924-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氰基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例92，用1-(4-氰基苯基)环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.81-7.72(m，2h)，7.59-7.48(m，4h)，7.40(d，j＝8.8hz，1h)，6.95(d，j＝8.6hz，1h)，6.54(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.6hz，1h)，5.39-5.27(m，2h)，3.70(s，3h)，2.18-1.96(m，2h)，1.59-1.47(m，1h)，1.47-1.36(m，1h)，1.19-1.04(m，2h).ms(apci+)m/z469.4(m+h)+。实例934-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氟苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例93，用1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.75(d，j＝8.9hz，1h)，7.60-7.53(m，2h)，7.46-7.35(m，2h)，7.19-7.08(m，2h)，6.55(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，6.36(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，5.36-5.21(m，2h)，3.68(s，3h)，2.69-2.58(m，1h)，2.53-2.46(m，1h)，2.08-1.93(m，2h)，1.90-1.56(m，5h).ms(apci+)m/z490.4(m+h)+。实例944-[(2r，4r)-4-{[1-(2-溴苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例94，用1-(2-溴苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.60-7.53(m，3h)，7.47(dd，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.39(td，j＝7.5，1.3hz，1h)，7.19(td，j＝7.6，1.7hz，1h)，6.96(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.46(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.28(m，2h)，3.69(s，3h)，2.99-2.88(m，1h)，2.72-2.63(m，1h)，2.52-2.44(m，1h)，2.41-2.29(m，1h)，2.17-1.99(m，3h)，1.82-1.70(m，1h).ms(apci+)m/z536.3(m+h)+。实例954-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例95，用1-(3，4-二氯苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.07(d，j＝8.8hz，1h)，8.02-7.95(m，2h)，7.65-7.54(m，4h)，7.34(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)，6.63-6.55(m，1h)，6.42(d，j＝2.6hz，1h)，6.38(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.38-5.32(m，1h)，5.32-5.21(m，1h)，3.69(s，3h)，2.83-2.64(m，2h)，2.46-2.30(m，2h)，2.16-1.70(m，4h).ms(apci+)m/z526.3(m+h)+。实例964-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氯苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例96，用1-(2-氯苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.59-7.52(m，2h)，7.48(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.43-7.31(m，2h)，7.31-7.23(m，1h)，7.19(d，j＝8.9hz，1h)，6.93-6.86(m，1h)，6.46(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.27(m，2h)，3.69(s，3h)，2.95-2.84(m，1h)，2.72-2.61(m，1h)，2.54-2.44(m，1h)，2.40-2.28(m，1h)，2.15-1.96(m，3h)，1.85-1.71(m，1h).ms(apci+)m/z492.4(m+h)+。实例974-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环戊烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例97，用1-苯基环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.70(d，j＝8.9hz，1h)，7.60-7.52(m，2h)，7.42-7.35(m，2h)，7.35-7.28(m，2h)，7.28-7.19(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.39(d，j＝2.5hz，1h)，6.33(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.38-5.21(m，2h)，3.67(s，3h)，2.70-2.59(m，1h)，2.53-2.46(m，1h)，2.05-1.96(m，2h)，1.94-1.83(m，1h)，1.83-1.72(m，1h)，1.70-1.54(m，4h).ms(apci+)m/z472.4(m+h)+。实例984-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例98，用1-(4-氯苯基)-环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.77(d，j＝8.8hz，1h)，7.59-7.52(m，2h)，7.43-7.33(m，4h)，6.58-6.51(m，1h)，6.40(d，j＝2.5hz，1h)，6.36(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，5.36-5.21(m，2h)，3.68(s，3h)，2.67-2.57(m，1h)，2.53-2.45(m，1h)，2.10-1.93(m，2h)，1.91-1.72(m，2h)，1.71-1.55(m，4h).ms(apci+)m/z506.4(m+h)+。实例994-[(2r，4r)-4-{2-[(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-2-甲基丙酰氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例99a4-[(2r，4r)-4-{2-[(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-2-甲基丙酰氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基丙酸铵(40.1mg，0.166mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(36.9mg，0.105mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.1mg，0.167mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(10.3mg，19％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.27(d，j＝8.9hz，1h)，8.06-7.95(m，2h)，7.65-7.57(m，2h)，6.98-6.90(m，1h)，6.79(d，j＝8.5hz，1h)，6.58(d，j＝2.4hz，1h)，6.51(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.46(d，j＝2.6hz，1h)，6.40(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，5.96(s，2h)，5.46-5.28(m，2h)，3.87(s，3h)，3.71(s，3h)，2.26-2.12(m，2h)，1.47(s，3h)，1.38(s，3h)；ms(esi-)m/z518(m-h)-。实例99b4-[(2r，4r)-4-{2-[(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-2-甲基丙酰氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例99a(7.3mg，0.014mmol)和三甲基硅醇钾(7.0mg，90％纯度，0.049mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(4.4mg，62％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，8.29(d，j＝9.0hz，1h)，8.02-7.96(m，2h)，7.62-7.55(m，2h)，6.94(d，j＝8.5hz，1h)，6.80(d，j＝8.5hz，1h)，6.59(d，j＝2.4hz，1h)，6.50(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.45(d，j＝2.5hz，1h)，6.41(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，5.96(s，2h)，5.45-5.31(m，2h)，3.71(s，3h)，2.27-2.11(m，2h)，1.47(s，3h)，1.39(s，3h)；ms(esi-)m/z506(m-h)-。实例1004-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸实例100a4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯将实例28c(24.5mg，0.119mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(35.7mg，0.102mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.2mg，0.163mmol)并将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(25.7mg，50％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-7.96(m，2h)，7.60(d，j＝8.1hz，2h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，6.81-6.76(m，2h)，6.72(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，6.49-6.41(m，2h)，5.43-5.28(m，2h)，3.87(s，3h)，3.72(s，3h)，3.70(s，3h)，2.99-2.76(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.20-2.00(m，2h)，1.93-1.82(m，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi-)m/z500(m-h)-。实例100b4-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[(1r)-5-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸将实例100a(22.5mg，0.04mmol)和三甲基硅醇钾(18.0mg，90％纯度，0.126mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(18.4mg，84％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，8.02-7.94(m，2h)，7.61-7.54(m，2h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，6.81-6.75(m，2h)，6.72(dd，j＝8.4，2.5hz，1h)，6.49-6.41(m，2h)，5.41-5.27(m，2h)，3.72(s，3h)，3.70(s，3h)，2.97-2.77(m，2h)，2.63(ddd，j＝13.0，8.3，5.0hz，1h)，2.19-2.01(m，2h)，1.88(ddd，j＝12.6，8.3，7.0hz，1h)，1.44(s，3h)；ms(esi-)m/z486(m-h)-。实例1014-[(2r，4r)-4-{[1-(3-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例101，用1-(3-氯苯基)-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.94(m，2h)，7.59-7.48(m，2h)，7.41-7.26(m，5h)，6.98-6.91(m，1h)，6.57-6.49(m，1h)，6.41(d，j＝2.6hz，1h)，5.38-5.26(m，2h)，3.70(s，3h)，2.17-1.99(m，2h)，1.54-1.44(m，1h)，1.40-1.30(m，1h)，1.19-1.05(m，1h)，1.09-0.98(m，1h).ms(apci+)m/z478.3(m+h)+。实例1024-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[(1-苯基环丁烷-1-羰基)氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例102，用1-苯基-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.90(d，j＝8.9hz，1h)，7.61-7.54(m，2h)，7.47-7.30(m，4h)，7.29-7.19(m，1h)，6.60-6.53(m，1h)，6.43-6.30(m，2h)，5.38-5.20(m，2h)，3.68(s，3h)，2.85-2.64(m，2h)，2.49-2.29(m，2h)，2.13-1.93(m，2h)，1.93-1.69(m，2h).ms(apci+)m/z458.4(m+h)+。实例1034-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例103，用1-(2-甲氧基苯基)-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.92(m，2h)，7.57-7.50(m，2h)，7.35-7.18(m，2h)，7.01-6.95(m，2h)，6.92-6.84(m，1h)，6.55(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.38(d，j＝2.6hz，1h)，5.31(ddd，j＝15.1，10.0，5.3hz，2h)，3.81(s，3h)，3.69(s，3h)，2.12-1.97(m，2h)，1.62-1.50(m，1h)，1.36-1.24(m，1h)，1.09-0.97(m，1h)，0.86-0.76(m，1h).ms(apci+)m/z474.4(m+h)+。实例1044-[(2r，4r)-4-{[1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例104，用1-(4-溴苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.98(t，j＝8.6hz，3h)，7.61-7.48(m，4h)，7.38-7.29(m，2h)，6.58(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.44-6.34(m，2h)，5.38-5.31(m，1h)，5.31-5.20(m，1h)，3.69(s，3h)，2.83-2.64(m，2h)，2.46-2.27(m，2h)，2.14-1.95(m，2h)，1.93-1.69(m，2h).ms(apci+)m/z536.3(m+h)+。实例1054-{(2r，4r)-4-[(2，2-二氟-1-苯基环丙烷-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例105，用2，2-二氟-1-苯基-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6，非对映异构体的混合物)δ8.57(d，j＝8.8hz，1h)，8.43(d，j＝8.7hz，1h)，8.02-7.93(m，2h)，7.61-7.47(m，4h)，7.45-7.31(m，3h)，6.84-6.77(m，1h)，6.73(d，j＝8.0hz，1h)，6.51-6.41(m，2h)，5.39-5.34(m，1h)，5.36-5.31(m，1h)，5.27(dtd，j＝9.5，7.5，6.9，3.4hz，1h)，3.73-3.67(m，3h)，2.43-2.29(m，1h)，2.21-1.92(m，3h).ms(apci+)m/z480.3(m+h)+。实例1064-[(2r，4r)-4-{[1-(2-氟苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例106，用1-(2-氟苯基)-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.58-7.45(m，2h)，7.41-7.27(m，2h)，7.20-7.10(m，2h)，6.99-6.92(m，1h)，6.53(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.37-5.27(m，2h)，3.70(s，3h)，2.16-2.02(m，2h)，1.62-1.47(m，1h)，1.47-1.37(m，1h)，1.13-1.03(m，1h)，1.05-0.95(m，1h).ms(apci+)m/z462.4(m+h)+。实例1074-{(2r，4r)-4-[2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例107，用2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.43(d，j＝8.9hz，1h)，8.03-7.96(m，2h)，7.79-7.71(m，2h)，7.61-7.53(m，2h)，7.06-6.97(m，2h)，6.79(d，j＝8.3hz，1h)，6.48-6.39(m，2h)，5.39-5.28(m，2h)，3.69(s，3h)，2.16-1.96(m，2h)，1.62(s，3h)，1.55(s，3h).ms(apci+)m/z487.4(m+h)+。实例1084-[(2r，4r)-4-{[1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例108，用1-(4-氯苯基)-环丙烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.01-7.94(m，2h)，7.58-7.50(m，2h)，7.41-7.31(m，4h)，7.16(d，j＝8.9hz，1h)，6.98-6.90(m，1h)，6.54(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.40(d，j＝2.6hz，1h)，5.37-5.25(m，2h)，3.70(s，3h)，2.16-2.00(m，2h)，1.53-1.44(m，1h)，1.44-1.31(m，1h)，1.10-0.95(m，2h).ms(apci+)m/z478.3(m+h)+。实例1094-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例109，用2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.96(m，2h)，7.66(d，j＝8.8hz，1h)，7.60-7.54(m，2h)，7.51-7.45(m，2h)，7.37-7.29(m，2h)，6.79-6.72(m，1h)，6.41(d，j＝7.7hz，2h)，5.39-5.27(m，2h)，3.68(s，3h)，2.18-2.08(m，1h)，2.09-1.95(m，1h)，1.54-1.48(m，6h).ms(apci+)m/z530.3(m+h)+。实例1104-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例110，用2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.96(m，2h)，7.65-7.54(m，2h)，7.37(d，j＝0.8hz，4h)，6.82(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.47(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.28(m，2h)，3.69(s，3h)，2.18-1.94(m，2h)，1.49(s，6h).ms(apci+)m/z480.3(m+h)+。实例1114-{(2r，4r)-4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例11，用2-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.95(m，2h)，7.58(dd，j＝8.6，4.6hz，3h)，7.43-7.33(m，2h)，7.21-7.09(m，2h)，6.85-6.77(m，1h)，6.46(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.27(m，2h)，3.69(s，3h)，2.17-1.95(m，2h)，1.52-1.47(m，6h).ms(apci+)m/z464.4(m+h)+。实例1124-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例112a4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基丙酸(39.4mg，0.177mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(41.3mg，0.118mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.8mg，0.197mmol)并将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(28.8mg，47％)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.03-7.97(m，2h)，7.61-7.56(m，2h)，7.50(d，j＝8.8hz，1h)，6.83-6.76(m，4h)，6.45-6.41(m，2h)，5.42-5.28(m，2h)，4.24-4.15(m，4h)，3.87(s，3h)，3.69(s，3h)，2.13-1.95(m，2h)，1.44(s，6h)；ms(esi-)m/z516(m-h)-。实例112b4-{(2r，4r)-4-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例112a(26.4mg，0.051mmol)和三甲基硅醇钾(29.6mg，90％纯度，0.208mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(16.5mg，64％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，8.02-7.94(m，2h)，7.58-7.54(m，2h)，7.50(d，j＝8.8hz，1h)，6.84-6.75(m，4h)，6.42(d，j＝7.4hz，2h)，5.34(ddd，j＝22.6，10.6，4.7hz，2h)，4.25-4.14(m，4h)，3.69(s，3h)，2.14-1.94(m，2h)，1.44(s，6h)；ms(esi-)m/z502(m-h)-。实例1134-{(2r，4r)-4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例113，用2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.61-7.53(m，3h)，7.19-7.06(m，3h)，6.84-6.76(m，1h)，6.45(dd，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.26(m，2h)，3.81(s，3h)，3.69(s，3h)，2.14-1.95(m，2h)，1.50-1.45(m，6h).ms(apci+)m/z494.4(m+h)+。实例1144-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环戊烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例114，用1-(4-甲氧基苯基)-环戊烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.64(d，j＝8.9hz，1h)，7.60-7.52(m，2h)，7.34-7.25(m，2h)，6.92-6.83(m，2h)，6.59-6.52(m，1h)，6.39(d，j＝2.5hz，1h)，6.34(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.38-5.28(m，1h)，5.31-5.20(m，1h)，3.73(s，3h)，3.68(s，3h)，2.65-2.54(m，1h)，2.51-2.43(m，1h)，2.08-1.96(m，2h)，1.91-1.79(m，1h)，1.83-1.64(m，1h)，1.68-1.55(m，4h).ms(apci+)m/z502.4(m+h)+。实例1154-[(2r，4r)-7-甲氧基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例115，用1-(4-甲氧基苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.83(d，j＝8.9hz，1h)，7.61-7.53(m，2h)，7.35-7.26(m，2h)，6.94-6.85(m，2h)，6.61(d，j＝8.4，1.0hz，1h)，6.44-6.33(m，2h)，5.34(dd，j＝11.2，2.2hz，1h)，5.31-5.19(m，1h)，3.74(s，3h)，3.69(s，3h)，2.80-2.61(m，2h)，2.44-2.25(m，2h)，2.07-1.93(m，2h)，1.90-1.68(m，2h).ms(apci+)m/z488.4(m+h)+。实例1164-[(2r，4r)-4-{[1-(3，4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例116，用1-(3，4-二甲氧基苯基)-环丁烷甲酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.02-7.95(m，2h)，7.85(d，j＝8.9hz，1h)，7.61-7.53(m，2h)，6.98-6.85(m，3h)，6.65(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.44-6.34(m，2h)，5.38-5.20(m，2h)，3.72(s，3h)，3.69(s，3h)，3.18(s，3h)，2.79-2.61(m，2h)，2.37(dq，j＝26.2，9.4，8.8hz，2h)，2.13-1.93(m，2h)，1.90-1.70(m，2h).ms(apci+)m/z518.4(m+h)+。实例1174-{(2r，4r)-4-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例117，用2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.95(m，2h)，7.60-7.53(m，2h)，7.42(d，j＝8.9hz，1h)，7.35-7.25(m，1h)，6.99(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，6.80-6.71(m，2h)，6.52(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，6.41(d，j＝2.5hz，1h)，5.39-5.26(m，2h)，3.74(s，3h)，3.70(s，3h)，2.14-1.95(m，2h)，1.45(s，6h).ms(apci+)m/z494.4(m+h)+。实例1184-{(2r，4r)-4-[2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例118，用2-(4-氟苯氧基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.33(d，j＝8.9hz，1h)，8.04-7.96(m，2h)，7.63-7.56(m，2h)，7.17-7.05(m，2h)，7.00-6.87(m，3h)，6.50(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.44(d，j＝2.5hz，1h)，5.44-5.30(m，2h)，3.71(s，3h)，2.21-2.12(m，2h)，1.51(s，3h)，1.42(s，3h).ms(apci+)m/z480.4(m+h)+。实例1194-{(2r，4r)-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸根据实例2中描述的程序制备实例119，用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸代替1-(3，4-二氯苯基)-环丙烷甲酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.35(d，j＝8.9hz，1h)，8.03-7.97(m，2h)，7.62-7.55(m，2h)，7.37-7.26(m，2h)，6.99-6.89(m，2h)，6.89-6.77(m，1h)，6.47(dd，j＝8.6，2.6hz，1h)，6.44-6.38(m，1h)，5.40-5.31(m，2h)，3.70(s，3h)，2.19-2.06(m，2h)，1.54(s，3h)，1.46(s，3h).ms(apci+)m/z496.3(m+h)+。实例1204-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例120a4-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酸(34.6mg，0.166mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(39.7mg，0.113mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.8mg，0.197mmol)并将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(21.4mg，37％)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.04-7.97(m，2h)，7.62-7.55(m，2h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，6.89(d，j＝1.8hz，1h)，6.87-6.77(m，3h)，6.47-6.40(m，2h)，5.97-5.95(m，2h)，5.41-5.28(m，2h)，3.87(s，3h)，3.69(s，3h)，2.12-2.07(m，1h)，2.05-1.95(m，1h)，1.46(d，j＝2.2hz，6h)；ms(esi-)m/z502(m-h)-。实例120b4-{(2r，4r)-4-[2-(2h-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例120a(20.1mg，0.040mmol)和三甲基硅醇钾(33.3mg，90％纯度，0.234mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(18.3mg，94％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.95(s，1h)，8.01-7.94(m，2h)，7.58-7.54(m，2h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，6.90(d，j＝1.7hz，1h)，6.87-6.79(m，3h)，6.47-6.37(m，2h)，5.96(s，2h)，5.41-5.27(m，2h)，3.69(s，3h)，2.14-1.93(m，2h)，1.46(d，j＝2.1hz，6h)；ms(esi-)m/z488(m-h)-。实例1214-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸实例121a4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(37.1mg，0.191mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.5ml)中。添加实例1c(39.8mg，0.114mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.7mg，0.197mmol)并将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(19.7mg，35％)。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ8.03-7.97(m，2h)，7.61-7.56(m，2h)，7.48(d，j＝8.8hz，1h)，7.29-7.22(m，2h)，6.90-6.85(m，2h)，6.80(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，6.46-6.40(m，2h)，5.43-5.27(m，2h)，3.87(s，3h)，3.72(s，3h)，3.69(s，3h)，2.13-2.06(m，1h)，2.05-1.95(m，1h)，1.47(s，6h)；ms(esi-)m/z488(m-h)-。实例121b4-{(2r，4r)-7-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰氨基]-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例121a(17.6mg，0.036mmol)和三甲基硅醇钾(18.9mg，90％纯度，0.133mmol)溶解于四氢呋喃(1ml)中并且在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(11.4mg，67％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.94(s，1h)，8.02-7.94(m，2h)，7.59-7.53(m，2h)，7.48(d，j＝8.8hz，1h)，7.31-7.22(m，2h)，6.91-6.84(m，2h)，6.80(d，j＝8.4hz，1h)，6.48-6.39(m，2h)，5.40-5.27(m，2h)，3.72(s，3h)，3.69(s，3h)，2.14-1.94(m，2h)，1.47(s，6h)；ms(esi-)m/z474(m-h)-。实例1223-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸将实例8d(0.107g，0.220mmol)和三甲基硅醇钾(0.062g，0.485mmol)在四氢呋喃(3ml)中在室温搅拌过夜。将混合物用3mlch2cl2和1.5ml1n水性hcl处理，并且在室温将混合物剧烈搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，经na2so4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(42mg，40％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.94(s，1h)，7.96(dd，j＝8.2，3.9hz，2h)，7.61-7.43(m，3h)，7.19(t，j＝7.5hz，1h)，7.05-6.89(m，2h)，6.57-6.38(m，2h)，5.34(m，2h)，3.70(s，1.5h)，3.69(s，1.5h)，2.85(m，1h)，2.60(m，1h)，2.25(s，1.5h)，2.23(s，1.5h)，2.09(m，1h)，1.86(m，1h)，1.42(s，3h)；ms(esi+)m/z471.9(m+h)+。实例1233-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例7c(0.133g，0.7mmol)、实例8c(0.282g，0.805mmol)、和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(edci，0.268g，1.400mmol)于n，n-二甲基甲酰胺(1.7ml)和吡啶(1.7ml)中在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，且用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。将有机溶液经na2so4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型hplc在c8(2)5μmaxiatm柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(a)和在水中的0.1％三氟乙酸(b)的梯度，流速为50ml/分钟(0-0.5分钟10％a，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％a，7.0-10.0分钟95％a，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％a)，以提供标题化合物(107mg，32％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05-7.93(m，2h)，7.55(m，3h)，7.19(m，1h)，7.05-6.89(m，2.5h)，6.77(m，0.5h)，6.57-6.38(m，2h)，5.43-5.24(m，2h)，3.86(s，3h)，3.69(s，3h)，2.85(dq，j＝22.8，9.0，8.5hz，2h)，2.68-2.55(m，1h)，2.25(s，1.5h)，2.23(s，1.5h)，2.20-1.96(m，2h)，1.93-1.77(m，1h)，1.42(s，3h)；ms(esi+)m/z485.9(m+h)+。实例1244-{(2r，4r)-4-[(1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸甲酯将实例7c(0.057g，0.3mmol)、实例7g(0.121g，0.345mmol)、和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(edci，0.115g，0.600mmol)于n，n-二甲基甲酰胺(1ml)和吡啶(1ml)中在60℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩；并将残余粗制油状物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤三次、用盐水洗涤一次。将有机层经na2so4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用0至40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.098g，67％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10-7.96(m，2h)，7.52-7.39(m，2h)，7.19-6.84(m，4h)，6.58-6.38(m，2h)，5.46-5.34(m，2h)，5.22(dd，j＝11.0，2.0hz，1h)，3.93(s，1.5h)，3.92(s，1.5h)，3.76(s，1.5h)，3.75(s，1.5h)，2.95-2.74(m，2h)，2.64(ddd，j＝12.2，7.6，4.4hz，1h)，2.67-2.44(m，2h)，2.31(s，3h)，2.16-1.96(m，1h)，1.62(m，1h)，1.59(s，1.5h)，1.54(s，1.5h)；ms(esi+)m/z485.9(m+h)+。实例1253-[(2r，4r)-4-{[(1r)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸从实例8e中描述的手性sfc分离获得标题化合物的二乙胺盐，为第二洗脱异构体(18.6mg，16％收率)。由此提供的化合物的分析性手性sfc分析(whelk-o1s，s柱，用5％至50％ch3oh(0.1％二乙胺)：co2经10分钟洗脱，3ml/分钟，150巴)表明ee＝85％。带有甲基的碳原子的手性是任意指定的。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.91(m，2h)，7.58-7.41(m，3h)，7.19(d，j＝7.8hz，1h)，7.07-6.92(m，2h)，6.77(d，j＝8.7hz，1h)，6.44(m，2h)，5.32(m，2h)，3.69(s，3h)，2.86(m，1h)，2.67(m，4h)，2.61(m，1h)，2.27(s，3h)，2.10(m，1h)，1.86(m，1h)，1.43(s，3h)，1.06(t，j＝7.2hz，6h)；ms(esi+)m/z471.9(m+h)+。实例1264-[(2r，4r)-4-{[(1r)-1，5-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸从实例9中描述的手性sfc分离获得标题化合物，为第二洗脱异构体。由此提供的化合物的分析性手性sfc分析(chiralcelod-h柱，用5％至50％ch3oh：co2经10分钟洗脱，3ml/分钟，150巴)表明ee＞99％。带有甲基的碳的手性是任意指定的。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.94(d，j＝7.9hz，2h)，7.50(m，3h)，7.19(d，j＝7.7hz，1h)，7.06-6.92(m，2h)，6.78(d，j＝8.3hz，1h)，6.57-6.38(m，2h)，5.32(m，2h)，3.69(s，3h)，2.94-2.62(m，4h)，2.25(s，3h)，2.11(m，1h)，1.86(m，1h)，1.43(s，3h)；ms(esi+)m/z471.9(m+h)+。生物活性的确定细胞测定细胞表面表达-辣根过氧化物酶(cse-hrp)测定：在人肺源性上皮细胞系(cfbe41o-)(veitg等人，(2012)molbiolcell.[分子与细胞生物学]23(21)：4188-4202)中开发了用测试化合物校正后测量f508delcftr细胞表面表达的细胞测定。这通过在第四个外表面循环(exofacialloop)中与辣根过氧化物酶(hrp)一起表达f508delcftr突变，并且然后使用来自与测试矫正剂化合物孵育过夜的这些细胞cfbe41o-f508delcftr-hrp的发光读数来测量hrp活性来实现。简言之，对于该初步测定，将cfbe41o-f508delcftr-hrp细胞以4,000个细胞/孔与0.5μg/ml多西环素一起接种于384孔板(greinerbio-one；cat781080)中以诱导f508delcftr-hrp表达，并且进一步在37℃，5％co2下孵育72小时。然后以所需浓度添加测试化合物，并且在33℃进一步孵育18-24小时。测试的最高浓度是20μm，其中使用3倍稀释的8点浓度响应曲线。运行三个重复平板以确定一个ec50。所有板均含有阴性对照(二甲亚砜，dmso)和阳性对照(3μm3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸)，连同阳性对照的板上浓度响应。孵育后，将平板用dulbecco磷酸盐缓冲盐水(dpbs)洗涤5次，随后添加hrp底物鲁米诺(luminol，50μl)，并且使用多标记微孔板检测仪(珀金埃尔默股份有限公司(perkinelmer)；产品号2104-0010)上的发光读数测量hr活性。使用assayexplorerv3.3分析来自实验的原始计数。将大于0.5的z′用作板质量控制合格的标准。z′被定义为：1-[3*sd阳性对照+3*sd阴性对照/绝对值(平均值阳性对照-平均值阴性对照)]其中“sd”是标准差。使用以下公式将在测试化合物的8个测试浓度中的每一个处测量的％活性相对于板上阳性对照进行标准化：％活性＝[(测试化合物响应-dmso响应)/(阳性对照响应-dmso响应)]*100在任何测试浓度下测试化合物所达到的最大％活性在表1中呈现，同时呈现使用具有可变希尔斜率方程的下述通用s形曲线(描述为assayexplorerv3.3软件中model42)计算出的ec50：y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d具有浓度、响应、顶部、底部、ec50和希尔斜率的通用s形曲线。该模型描述了具有可调基线的s形曲线，a。该方程可以用来拟合曲线，其中响应相对于自变量“x”递增或递减。“x”是被测药物的浓度。“y”是响应。“a”是最大响应，并且“d”是最小响应“c”是曲线的拐点(ec50)。也就是说，当x＝c时，“y”在下和上渐近线中间。“b”是斜率因子或希尔系数。当响应随着剂量的增加而增加时，b的符号是正的，当响应随着剂量的增加而减少(抑制)时，b的符号是负的。表1呈现了在cse-hrp测定中测试的化合物的最大百分比活性和ec50值。表1.cse-hrp数据人支气管上皮细胞跨上皮钳位电路传导分析：将使用原代人支气管上皮细胞(hbe)的基于细胞的测定用作测试新颖f508delcftr矫正剂对具有f508del/f508delcftr突变的原代hbe细胞的活性的第二测定。该测定使用tecc-24(24孔的跨上皮钳位电路)仪器，其通过测量极化上皮细胞产生的等效短路电流(ieq)来测量突变通道的功能性。该仪器通过测量开路电路格式中的跨上皮电位差(vt)和跨上皮电阻(rt)来工作，并且通过使用欧姆定律(ieq＝vt/rt)来计算ieq。测定以24孔形式进行，并且在相同的时间点测量所有24孔，从而为该测定提供更高的通量。将来自f508del/f508delcftr患者的原代人支气管上皮(hbe)细胞从1×106个细胞扩增到250×106个细胞(neubergert，burtonb，clarkh和vangoorf；cysticfibrosis[囊性纤维化]，methodsinmolebiol[分子生物学方法]741；amaralmd和kunzelmannk编，2011)。出于此目的，将从具有纯合突变的cf患者中分离的细胞接种到用3t3条件培养基包被的24孔corning(cat#3378)滤板上并且使用g补充分化培养基在气液界面生长35天。在实验前72小时使用磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的3mm二硫苏糖醇(dtt)去除顶端表面黏液。使用pbs在实验前24小时再次清洗顶端表面。将细胞与所需剂量响应的矫正剂化合物一起在37℃，5％co2下孵育18-24小时。矫正剂化合物仅被添加到上皮细胞的基底外侧。在测量tecc矫正剂活性的当天，将细胞切换到无碳酸氢盐和无血清的f-12库恩氏培养基(coon’smedium)中，并使其在无co2的培养箱中平衡30分钟。在测量时，将过滤器的顶侧和基底外侧用f-12库恩氏改良培养基(具有20mm4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)，ph7.4(使用1m三(羟基甲基)氨基甲烷(tris))浴洗，并在36.5℃进行测量。使用24通道跨上皮电流钳(tecc-24)测量跨上皮电压(vt)和跨上皮电阻(rt)。依次添加苯扎米尔(benzamil，顶端6μm添加；用于抑制上皮enac通道)、毛喉素(顶端和基底外侧10μm添加；用于激活cftr通道)、对照增效剂(n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺；顶端和基底外侧1μm添加；用于增强cftr通道)和布美他尼(基底外侧20μm添加；用于抑制na：2cl：k共转运蛋白，抑制由cftr通道驱动的cl-分泌的间接量度)，测量对其的电流响应。所有板均含有阴性对照(二甲亚砜，dmso)和阳性对照(3μm的3-[(2r，4r)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2h-色烯-2-基]苯甲酸)，该阴性对照与对照增效剂(n-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5h-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺)结合设置无效响应并且该阳性对照与该对照增效剂结合设置100％响应以测量突变的cftr通道的矫正。相对于阳性对照值报告最大百分比活性。使用以下公式将在测试化合物的6个测试浓度中的每一个处测量的％活性相对于板上阳性对照进行标准化：％活性＝[(测试化合物响应-dmso响应)/(阳性对照响应+dmso响应)]*100使用四参数变量斜率的下列log(激动剂)对比响应来计算ec50(prismv5软件中的4pl)：f(x)＝d+(a-d)/(1+(x/c)^b)其中：“x”是被测药物的浓度。“f(x)”是响应。“a”是最大响应，并且“d”是最小响应“c”是曲线的拐点(ec50)。也就是说，当x＝c时，“f(x)”在下和上渐近线中间。“b”是斜率因子或希尔系数。当响应随着剂量的增加而增加时，b的符号是正的，当响应随着剂量的增加而减少(抑制)时，b的符号是负的。表2呈现了测试的化合物的最大百分比活性和ec50值。表2.hbe-tecc数据实例ec50(μm)最大％活性(％)80.02485.6110.021104.3130.004117.515a0.57392.015b0.030109.6应理解，前面的详细描述和随附的实例仅仅是说明性的，并且不被视为对本发明的范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求书及其等同物限定。对于所描述的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。当前第1页12