本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法。
背景技术：
西地尼布(cediranib)是阿斯利康公司正在开发的一种可能用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2010年3月阿斯利康宣布西地尼布在和贝伐单抗分别、联合化疗用于转移性结直肠癌的直接比较临床研究中未能达到主要终点。目前，西地尼布针对其它如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。
专利第wo2000/47212号、第wo2006117552号和第cn102603718号报道了西地尼布的合成方法。该方法采用苄基保护的氯代喹唑啉母核(iv)与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(iii)反应生成中间体(v)，该中间体(v)再通过脱苄基和醚化等7-位的官能团转化制得西地尼布(i),其反应为：
专利第wo2000/47212号和第wo2008053221号报道了西地尼布合成的另一种方法。与上述方法不同的是，先进行7-位侧链的官能团转化，制得西地尼布前体酮(ii)，该化合物(ii)再通过氯化后与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(iii)反应生成西地尼布(i)，其反应为：
虽然第二种方法省去了羟基保护及脱保护的步骤，但喹唑啉母核与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(iii)的缩合均需要通过氯化来实现。由于氯化反应涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，有时还要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的西地尼布的制备方法。
技术实现要素：
一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法；本发明通过醚化反应与还原反应生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉,最终通过氧化环合反应生成西地尼布，避免了通过现有的氯化反应合成而导致使用对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，保护了环境，工艺过程简洁，快捷方便，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法，所述抗癌肿药物西地尼布化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为c25h27fn4o3，其结构式为：
制成所述抗癌肿药物西地尼布的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将4-羟基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉①加入到反应容器内，于浓酸存在下加热至一定温度，在惰性气体保护下慢慢加入2-氟-4-硝基苯酚②，不断搅拌反应一段时间，分子间脱水发生醚化反应，后将反应温度降至室温，进行减压蒸馏，生成4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③；
（2）将步骤（1）生成的4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④；
（3）将步骤（2）生成的4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④于有机溶剂中加入乙炔、催化剂、助催化剂及氧化剂，充分混合搅拌，升温至120℃，搅拌反应1小时，降至室温，tlc检测完成，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，发生氧化环合反应，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑤，即抗癌肿药物西地尼布。
所述步骤（1）中的浓酸为98%的浓硫酸溶液，反应温度为140℃，所述惰性气体为氮气，所述反应时间为6～7小时。
所述步骤（2）中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡，所述还原剂为盐酸或醋酸，所述反应时间为9.5小时。
所述步骤（3）中的有机溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，优先选择均三甲苯或叔戊醇。
所述步骤（3）中的催化剂为二[二氯（5-甲基环戊二烯基铑]。
所述步骤（3）中的助催化剂为氯化锂、三氟甲磺酸根、四氟硼酸因银或六氟锑酸银。
所述步骤（3）中的氧化剂为一水合醋酸铜。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明通过醚化反应与还原反应生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉,最终通过氧化环合反应生成西地尼布，避免了通过现有的氯化反应合成而导致使用对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，保护了环境，工艺过程简洁，快捷方便，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，质量可控，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
抗癌肿药物西地尼布的制备方法的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将4-羟基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉①（16g，2.3mol）加入到反应容器内，于98%的浓硫酸溶液（60ml）存在下加热至140℃，在氮气保护下慢慢加入2-氟-4-硝基苯酚②（10g，1.87mol），不断搅拌反应6.8小时，分子间脱水发生醚化反应，后将反应温度降至室温，进行减压蒸馏，生成4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③（20.8g，2.62mol）；
（2）将步骤（1）生成的4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③（20.8g，2.62mol）加入盛有有机溶剂乙醚（80ml）的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂锡与还原剂盐酸（40ml），充分混合搅拌，反应9.5小时后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④（17.06g，3.45mol）；
（3）将步骤（2）生成的4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④（17.06g，3.45mol）于有机溶剂三甲苯（100ml）中加入乙炔（13.6g，3.12mol）、催化剂二[二氯（5-甲基环戊二烯基铑]（2.4g，0.8mol）、助催化剂氯化锂（0.79g，0.62mol）及氧化剂一水合醋酸铜（1.74g，1.1mol），充分混合搅拌，升温至120℃，搅拌反应1小时，降至室温，tlc检测完成，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，发生氧化环合反应，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑤（25.16g，4.0mol）。
其化学反应式为：
实施例2
抗癌肿药物西地尼布的制备方法的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将4-羟基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉①（30g，5.9mol）加入到反应容器内，于98%的浓硫酸溶液（120ml）存在下加热至140℃，在氮气保护下慢慢加入2-氟-4-硝基苯酚②（17g，3.69mol），不断搅拌反应7小时，分子间脱水发生醚化反应，后将反应温度降至室温，进行减压蒸馏，生成4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③（38.51g，6.57mol）；
（2）将步骤（1）生成的4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③（38.51g，6.57mol）加入盛有有机溶剂乙醚（150ml）的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂锡与还原剂盐酸（80ml），充分混合搅拌，反应9.5小时后，tlc检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④（31.58g，6.2mol）；
（3）将步骤（2）生成的4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④（31.58g，6.2mol）于有机溶剂三甲苯（180ml）中加入乙炔（24.6g，5.2mol）、催化剂二[二氯（5-甲基环戊二烯基铑]（3.6g，1.5mol）、助催化剂氯化锂（1.3g，0.98mol）及氧化剂一水合醋酸铜（2.48g，1.65mol），充分混合搅拌，升温至120℃，搅拌反应1小时，降至室温，tlc检测完成，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，发生氧化环合反应，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑤（50.2g，9.8mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。