本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
格列齐特(gliclazide)在临床应用中具有很好的降低血糖和改善凝血功能的双重作用，作为第二代磺酰脲类口服降糖药物，抗药性较小，临床疗效显著。在我国人民生活水平日益提高的今天，作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，因此对降糖类药物的研究也是具有较重要的实际意义。
格列齐特(gliclazide)目前应用较为广泛，特别对于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人效果显著，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，直接影响药品的受众面。
因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的研究热点之一，而六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐作为其关键中间体，主要有两种制备方法：一，采用环戊二酰胺作为原料，经过一系列的还原、亚硝化、还原等步骤制备得到，该工艺虽然目前已经工业化，但是期间用到亚硝酸盐，有一定的危险性，对设备和工人的要求都较高，而且总收率不尽如人意；二，采用环戊二甲酸酐作为原料与水合肼反应，再通过还原制备得到产物，该方法虽然较为简洁，但是容易生成二酰肼的副产物，同时也有偶联混合物的产生，导致后续分离困难，而且收率较为有限，目前尚无法应用于生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
本发明采用如下技术方案：
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法，以式(i)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得：
具体包括如下反应步骤：
a.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中，按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂dmf，搅拌均匀后分批加入n-boc-肼，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌35-35分钟，过滤收集析出的固体，为1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)粗品，经hplc检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述n-boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14；
b.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)的制备
在反应器中按照1:2-6的质量比加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)和甲苯，搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液，滴加时间控制在3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节ph至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)，经hplc检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述红铝的甲苯溶液与1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)的质量比为1:1-2；
c.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)的制备
在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)、1,4-二氧六环和4n的稀盐酸，然后室温下搅拌反应6-8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌25-35分钟，冷却至0℃静置5-7小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)精品。
本发明的优点如下：
1.本发明采用环戊二甲酸酐为原料，通过与单保护的肼反应后，在进行还原和水解制备到产物，大大提高了反应的选择性，同时收率和产品质量也有较明显的提高，有效的控制了产品的成本。
2.本发明采用了一条全新的合成路线，可以避免形成二酰肼和偶联副产物，有效的提高了原料的利用率和总收率。
3.本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，在降低成本的同时提高了产品的竞争力。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
a.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和dmf(1400g)。搅拌均匀后分批加入n-boc-肼(158.4g，1.2mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)粗品228.7g，收率约90.0％，经hplc检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
b.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)的制备
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(1500g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(508g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节ph至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)191.3g，收率约84.6％，经hplc检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr(d-dmso，500mhz)δ：1.35-1.63(17h，m)，2.62-2.80(4h，m)。fab-ms(m/z)：:255(m+h)。
c.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)的制备
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1800g)和4n的稀盐酸(1350g)，然后室温下搅拌反应8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体147.3g，收率约90.6％。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：1.37-1.65(8h，m)，2.60-2.84(4h，m)。fab-ms(m/z)：:127(m-hcl+h)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是a步骤的1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和dmf(700g)。搅拌均匀后分批加入n-boc-肼(132g，1.0mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)粗品203.6g，收率约80.2％，经hplc检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是a步骤的1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和dmf(1000g)。搅拌均匀后分批加入n-boc-肼(145.2g，1.1mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)粗品209.1g，收率约82.3％，经hplc检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是b步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(510g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(254g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节ph至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)162.6g，收率约71.9％，经hplc检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr(d-dmso，500mhz)δ：1.35-1.63(17h，m)，2.62-2.80(4h，m)。fab-ms(m/z)：:255(m+h)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是b步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(1000g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(380g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应15小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节ph至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)180.7g，收率约80.0％，经hplc检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr(d-dmso，500mhz)δ：1.35-1.63(17h，m)，2.62-2.80(4h，m)。fab-ms(m/z)：:255(m+h)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(910g)和4n的稀盐酸(680g)，然后室温下搅拌反应6小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体135.2g，收率约83.2％。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：1.37-1.65(8h，m)，2.60-2.84(4h，m)。fab-ms(m/z)：:127(m-hcl+h)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1000g)和4n的稀盐酸(850g)，然后室温下搅拌反应7小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体138.9g，收率约85.5％。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：1.37-1.65(8h，m)，2.60-2.84(4h，m)。fab-ms(m/z)：:127(m-hcl+h)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(n-boc)-胺(ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1500g)和4n的稀盐酸(1200g)，然后室温下搅拌反应7小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体142.1g，收率约87.4％。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：1.37-1.65(8h，m)，2.60-2.84(4h，m)。fab-ms(m/z)：:127(m-hcl+h)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。