本发明涉及烯烃复分解反应中催化剂制备的技术领域，更具体地涉及到一种n-杂环卡宾钌络合物及其制备方法和用途。
背景技术：
烯烃复分解反应是指由金属烯烃络合物(又称金属卡宾)催化的不饱和碳碳双键或者三键之间的碳架重排反应，该反应主要分为以下4大类：(1)开环复分解聚合反应(ring-openingmetathesispolymerization，romp)；(2)关环复分解反应(ring-closingmetathesis，rcm)；(3)交叉复分解反应(crossmetathesis，cm)；(4)开环交叉复分解反应(ring-openingcrossmetathesis，rocm)。
作为烯烃复分解反应关键因素的催化剂，其发展主要分为两个阶段：第一阶段为20世纪50年代至20世纪60年代中期，这段时间的烯烃复分解催化剂的结构式不明确的，主要由过度金属盐与主族烷基试剂或固体支撑底物混合而成，这类催化剂的优点是成本低、易合成、便于工业应用，缺点是寿命短、易产生副反应、对空气、水汽和体系中的杂质特别敏感，一般需要强路易斯酸等化合物作为助催化剂；第二阶段为20世纪60年代中期至今，这段时间的烯烃复分解催化剂的结构是明确的，这段时期催化剂的研究主要集中在过渡金属ti、ta、w、mo、ru、os等的络合物上，主要的催化体系为w、mo、ru，其中以ru最为突出。这是因为钨卡宾催化剂虽然催化活性很高，但稳定性较差，对空气、水敏感，且与底物官能团的兼容性很差；钼卡宾催化剂的催化活性很高，对空气、水和底物中的羰基、羟基等官能团敏感；而钌的亲氧性低，对大量极化的官能团表现出很好的稳定性，且钌卡宾催化剂对空气、水、底物中的官能团具有较好的兼容性，故钌卡宾催化剂的应用较钨、钼更为广泛。
但是，目前的钌催化剂催化烯烃复分解反应存在以下问题：
(1)目标产物产率低，在制备目标产物时不能够充分利用原料，造成资源上的浪费；
(2)钌催化剂的用量大，容易导致目标产物中金属含量超标，一方面增加后续目标产物的处理工作，影响目标产物的生产效率；另一方面催化剂用量大、产物处理周期较长增加了生产成本。
例如，wo2010011566a1公开了使用zhan1b钌催化剂催化制备抗丙肝药物格拉瑞韦(grazoprevirhydrate)的中间体，收率25％；wo2007014926a1公开了使用h-g第一代催化剂催化制备抗丙肝药物西美瑞韦(simeprevirsodium)的中间体，收率60％；us8299021b2公开了使用h-g第二代催化剂催化制备抗丙肝药物丹诺瑞韦钠(danoprevirsodium)的中间体，收率52％；文献org.lett.,1999,1,953-956报道了使用grubbs第二代催化剂在二氯甲烷中45摄氏度下反应制备3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯，催化剂用量高达5％摩尔，容易造成产物中金属钌含量过高；cn1571791a公开了一种新颖催化剂钌络合物，其用于催化烯烃复分解反应时的用量高达1％摩尔；cn102643175公开了一种固载钌络合物催化剂，用于催化烯烃分子内易位环化反应时的用量高达2％摩尔。
技术实现要素：
鉴于现有技术中存在的问题，本发明的第一目的在于提出一种的n-杂环卡宾钌络合物，其能够有效解决目前的钌催化剂催化烯烃复分解反应中目标产率低、钌催化剂用量大导致目标产物中金属含量超标的问题。
为了达到本发明的上述目的，本发明提出一种n-杂环卡宾钌络合物的制备方法，其具有工艺简单、能够高效获得结构稳定的n-杂环卡宾钌络合物。
本发明的另一目的在于提供n-杂环卡宾钌络合物在烯烃复分解反应中作催化剂的用途，具体地，其在分子内关环的烯烃易位复分解反应、聚合反应中的烯烃易位复分解反应中作催化剂的用途；更为具体地，其在制备3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯、hcv抑制剂danoprevir的关键中间体中作催化剂的用途。
为了达到本发明的上述目的，本发明提供了n-杂环卡宾钌络合物作为催化剂制备3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯、hcv抑制剂danoprevir的关键中间体的方法。
一种如式(ⅰ)所示的n-杂环卡宾钌络合物：
其中，x为氧或硫；l选自
进一步地，x为氧。
进一步地，r1、r2选自氯。
进一步地，r3选自异丙基。
进一步地，r4、r5、r6、r7选自氢。
进一步地，所述n-杂环卡宾钌络合物为如下化合物：
本发明还提供了一种上述n-杂环卡宾钌络合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取式3所示钌络合物与n-杂环卡宾咪唑盐酸盐(l·hcl)，在溶剂中，于40～100℃反应，即得式4所示化合物；
(2)取式4所示化合物与式2所示化合物反应，在溶剂中，于40～100℃反应，即得式(ⅰ)所示n-杂环卡宾钌络合物。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为非质子性溶剂；优选为正己烷、正庚烷、甲苯；更优选为正己烷；所述反应温度为60℃；
步骤(2)中，所述溶剂为非质子性溶剂；优选为正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷；更优选为正己烷；所述反应温度为40℃。
本发明还提供了一种3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备方法，它包括以下步骤：
取式6所示化合物与上述n-杂环卡宾钌络合物，加入溶剂，于60～110℃反应60～120分钟，即得式7所示化合物。
进一步地，所述溶剂为非质子性溶剂；优选为四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷；更优选为正庚烷；
所述反应温度为100℃；所述反应时间为120分钟。
进一步地，式6化合物与式(ⅰ)所示n-杂环卡宾钌络合物的摩尔比为1:0.0001～0.0005；优选为1:0.0002。
本发明还提供了一种hcv抑制剂danoprevir的关键中间体的制备方法，它包括以下步骤：
取式8所示化合物与权利要求1-5任一项所述的n-杂环卡宾钌络合物，加入溶剂，于40～110℃反应8～12小时，即得式9所示化合物。
进一步地，所述溶剂为非质子性溶剂；优选为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷；更优选为甲苯；
所述反应温度为70℃；所述反应时间为10小时。
本发明还提供了上述n-杂环卡宾钌络合物在烯烃复分解反应中作催化剂的用途。
进一步地，所述的烯烃复分解反应为分子内关环的烯烃易位复分解反应、聚合反应中的烯烃易位复分解反应。
进一步地，上述n-杂环卡宾钌络合物在催化双环戊二烯开环聚合生成聚环戊二烯(polydicyclopentadiene)的过程中，也表现出比较好的活性。
针对上述内容需要说明的是，在本发明中，“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(ca～cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，(c1～c4)烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
所述c1～c8烷基是指c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8的烷基，即具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等。c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环基、c6-c15芳基、c6-c15杂芳基也具有与其基团相应的含义。例如，所述c3-c8环烷基是指c3、c4、c5、c6、c7、c8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
缩写和简称：
本发明达到的有益效果：本发明提供了一类高效的n-杂环卡宾钌络合物催化剂，其具有结构稳定性高、易于合成的优点；其可广泛应用于分子内关环的烯烃复分解反应、聚合反应等，具有广泛的市场应用价值；此外，其在制备目标产物时具有收率高、用量低的特点，在提高目标产物生产量的同时，亦可保证产物中金属含量处于标准水平之内，简化产物后续的处理工作，从而减少相关产物生产的投入成本。
除此之外，本发明提供的制备该催化剂的制备方法其具有操作简单、收率高、投入成本低的优点。
另外，本发明提供的n-杂环卡宾钌络合物在烯烃复分解反应中的应用，为制备化工新材料和药物合成等领域提供了一种新的制备方法，其具有操作简单、收率高、投入成本低的优点。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
l的制备路线：
化合物l通过上述路线制备。grubbs第一代催化剂(化合物a)从苏州欣诺科购买。反应所用溶剂均从成都市科龙化工试剂厂购买。正己烷，二氯甲烷均在氮气氛围下经过cah2回流10h除水除氧。核磁仪器为brukeravance300型核磁共振仪(cdcl3为溶剂，tms为内标)；质谱仪器为brukermicrotof-q高分辨质谱仪。
实施例1
5a所示n-杂环卡宾钌络合物的制备：无水无氧条件下，向50毫升schlenk瓶中依次加入1000mg(1.22mmol)化合物a，1320mg(2.46mmol)化合物3a及205mg(1.83mmol)叔丁醇钾,加入40ml甲苯。搅拌下在70℃反应5小时。旋干溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝20:1做流动相，柱层析，得到红棕色固体粉末中间体4a，637mg，收率50.2％；
无水无氧条件下，将上一步得到的637mg配合物4a(0.61mmol)中间体溶解在30ml二氯甲烷中，加入72mg(0.73mmol)氯化亚铜搅拌5分钟，再将99mg(0.61mmol)2-异丙氧基苯乙烯加入至反应中，升温至40℃，反应1小时，停止反应，将反应液直接柱层析(流动相是否为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到棕色固体粉末5a，355mg，收率71.0％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ16.71(s,1h),7.55(t,j＝7.7hz,2h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.32(d,j＝7.7hz,4h),7.13(s,2h),6.94(d,j＝7.3hz,1h),6.80(dd,j＝11.1,8.0hz,2h),4.97–4.81(m,1h),2.88–2.71(m,4h),1.61(dddd,j＝32.7,21.0,13.4,6.6hz,18h),1.35(d,j＝6.0hz,6h),0.77(dt,j＝14.3,7.3hz,25h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.23,152.55,146.21,144.22,137.05,128.80,128.23,125.90,125.43,122.06,121.71,112.84,75.00,40.76,28.11,25.36,21.51,11.89,10.31.；hr-ms(esi)m/z:calcdforc45h64cl2n2oru{[m-cl]+}820.3439,found785.3877。
实施例2
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取1g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入2ml正庚烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取0.78mg催化剂5a，用1ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至100℃，反应90分钟，反应完全，旋干正庚烷，得到白色固体粉末，0.85克，收率：98.5％。
实施例3
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取10g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入25ml正庚烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取7.80mg催化剂5a，用5ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至100℃，反应100分钟，反应完全，旋干正庚烷，得到白色固体粉末，8.52克，收率：98.5％。
实施例4
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取50g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入135ml正庚烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取39.0mg催化剂5a，用15ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至100℃，反应120分钟，反应完全，旋干正庚烷，得到白色固体粉末，42.8克，收率：98.7％。
实施例5
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8，加入5ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取0.3mg催化剂5a加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末36.1mg，收率75.3％。
实施例6
danoprevir中间体的制备：称取500mg化合物8，加入50ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取3.0mg催化剂5a加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末362.0mg，收率75.5％。
实施例7
danoprevir中间体的制备：称取500mg化合物8，加入50ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取3.0mg催化剂5a加入到反应器中，升温至90℃，反应8小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末350.0mg，收率73.0％。
实施例8
danoprevir中间体的制备：称取500mg化合物8，加入50ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取3.0mg催化剂5a加入到反应器中，升温至110℃，反应7小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末335.6mg，收率70.0％。
实施例9
danoprevir中间体的制备：称取500mg化合物8，加入50ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取3.0mg催化剂5a加入到反应器中，升温至50℃，反应12小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末341.4mg，收率71.2％。
实施例10
danoprevir中间体的制备：称取5.0g化合物8，加入500ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取30.0mg催化剂5a加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末3.65g，收率76.1％。
实施例11
聚环戊二烯的制备：称取1.000g二聚环戊二烯加入至反应瓶中，35℃下加入19ml甲苯搅拌溶解，氮气保护下，加入0.20mg(单体:催化剂＝32000:1)催化剂5a，升温至50℃搅拌30分钟，加入甲醇析出聚合物，过滤，将聚合物粉碎，置于真空干燥箱中110℃干燥24小时，转化率97.1％。
实施例12
聚环戊二烯的制备：称取10.000g二聚环戊二烯加入至反应瓶中，35℃下加入190ml甲苯搅拌溶解，氮气保护下，加入1.94mg(单体:催化剂＝32000:1)催化剂5a，升温至50℃搅拌30分钟，加入甲醇析出聚合物，过滤，将聚合物粉碎，置于真空干燥箱中110℃干燥24小时，转化率97.5％。
对比例1
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取1g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入2ml正庚烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取5.9mggrubbs第二代催化剂，用1ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至100℃，反应90分钟，反应完全，旋干正庚烷，得到白色固体粉末，0.52克，收率：60.0％。
对比例2
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取1g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入40ml二氯甲烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取147.6mggrubbs第二代催化剂，用6ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至回流，反应30分钟，反应完全，旋干二氯甲烷，得到白色固体粉末，0.85克，收率：97％。
对比例3
3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯的制备：称取1g二烯丙基丙二酸二甲酯，加入45ml正庚烷，通入氮气常温搅拌20分钟；称取14.7mggrubbs第二代催化剂，用5ml正庚烷溶解并加入至反应器中，升温至回流，反应150分钟，反应完全，旋干正庚烷，得到白色固体粉末，0.77克，收率：89％。
对比例4
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8，加入5ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取1.15mg催化剂hoveyda-grubbs第二代催化剂加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末24.0mg，收率50.1％。
对比例5
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8，加入5ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取2.31mghoveyda-grubbs第二代催化剂加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末18.3mg，收率38.1％。
对比例6
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8，加入15ml二氯甲烷溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取2.68mg催化剂zhan-1b催化剂加入到反应器中，升温至回流，反应10小时，反应完全，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末27.8mg，收率58％。
对比例7
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8，加入5ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取0.27mgzhan-1b催化剂加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末14.4mg，收率30％。
对比例8
由于化合物8中酰胺h具有酸性，会影响关环复分解催化剂的活性，并且容易导致杂质产生，因此合成过程中使用苯甲酰保护化合物8中的氨基，得到化合物8a，再通过关环复分解得到中间体9，从而进一步优化化合物9的制备过程。
danoprevir中间体的制备：称取50mg化合物8a，加入5ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取0.23mg催化剂zhan-1b催化剂加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末30.4mg，收率63％。
对比例9
danoprevir中间体的制备：称取500mg化合物8a，加入50ml甲苯溶解。通入氮气常温搅拌20分钟，称取2.3mg催化剂zhan-1b催化剂加入到反应器中，升温至70℃，反应10小时，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1为流动相)得到白色固体粉末313mg，收率65％。
催化剂5a在制备3-环戊烯-1,1-二甲酸甲酯、danoprevir中间体中具有较好的催化效果，且二者的相关反应均为分子内关环的烯烃易位复分解反应；此外催化剂5a在制备聚环戊二烯的过程中具备较好的催化效果，此反应为聚合反应中的烯烃易位复分解反应。由此概括得出催化剂5a即n-杂环卡宾钌络合物可应用于烯烃复分解反应。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，本发明的专利保护范围以权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。